Terapia del dolore neuropatico: EBM e linee guida

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1 Terapia del dolore neuropatico: EBM e linee guida Stefano Tamburin Università di Verona, Dipartimento di Scienze Neurologiche e della Visione, Sezione di Neurologia Riabilitativa U.O. Neurologia, Clinica Pederzoli, Peschiera del Garda (VR)

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3 Terapia del Dolore Neuropatico: possibili siti d azione dei farmaci Inibizione canali Na + Inibizione canali Ca ++ Riduzione trasmissione glutamatergica Potenziamento trasmissione GABAergica Potenziamento sistemi inibitori discendenti

4 Modulatori della sensibilizzazione periferica SNP Modulatori della sensibilità periferica Na + CBZ OXC PHT TPM LTG Lidocaina Mexiletina TCAs Midollo Spinale J Pain Symp Manag 2003; 25 (Suppl5 ): S18-S30

5 Modulatori della sensibilizzazione centrale Sensibilizzazione centrale Midollo Spinale Ca ++ GBP/PGB, LVT, OXC, LTG NMDA GABA Ketamina Destrometorfano Memantina Oppioidi CBZ/OXC GBP/PGB LTG VPA Cannabinoidi J Pain Symp Manag 2003; 25 (Suppl5 ): S18-S30

6 Modulatori delle vie inibitorie discendenti Vie discendenti inibitorie Noradrenalina Serotonina Oppioidi endogeni Cervello TCAs SSRIs SNRIs Tramadolo Oppioidi Midollo Spinale J Pain Symp Manag 2003; 25 (Suppl5 ): S18-S30

7 Tecniche antalgiche e livelli d azione Talamo TECNICHE E FARMACI AD AZIONE SINAPTICA (oppioidi) NEURONE DI SECONDO ORDINE NEURONE DI TERZO ORDINE TECNICHE E FARMACI AD AZIONE SULLA CONDUZIONE Anestetici, Anticonvulsivanti, Elettrostimolazione (SCS) ENCEFALO TECNICHE E FARMACI AD AZIONE CENTRALE Analgesici azione centrale (oppioidi) Antidepressivi, Neurolettici Anticonvulsivanti Elettrostimolazione (D.B.S.) FARMACI E TECNICHE AD AZIONE LOCALE Anestetici topici Antiinfiammatori non steroidei Elettrostimolazione (T.E.N.S.) MIDOLLO NEURONE DI PRIMO ORDINE RECETTORE

8 Antidepressivi: meccanismo d azione Effetto sui sistemi discendenti (5HT, NA) Riduzione di ansia e depressione Proprietà anestetiche locali (TCA)

9 Antidepressivi più recenti SNaRI Inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina Venlafaxina Duloxetina NaSSA Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici Mirtazapina NaRI Inibitori del reuptake di noradrenalina Reboxetina

10 Antiepilettici: meccanismo d azione Canali Na + Canali Ca ++ Recettori GABA Metabolismo GABA Recettori glutammato (NMDA) Fenitoina Carbamazepina Lamotrigina Valproato Etosuccimide Gabapentin Pregabalin Barbiturici Benzodiazepine Gabapentin Pregabalin Vigabatrin Valproato Felbamato Topiramato Carbamazepina

11 Oppioidi: meccanismo d azione Azione su recettori mu, delta, kappa spinali con riduzione Ca++ pres ed aumento K posts (vie inibitorie discendenti) Azione sovraspinale sul dolore (tronco e sistema limbico) TRAMADOLO Oppioide Inibizione reuptake NA-5HT

12 Dinorfine RECETTORI OPPIOIDI Encefaline µ1 µ2 κ δ σ Analgesia Sopraspinale Euforia Bradicardia Depressione respiratoria Analgesia Spinale Sedazione Miosi Analgesia spinale Disforia Allucinazioni β-endorfine

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14 Manzanares et al. Curr Neuropharmacol 2006

15 15603 ASA + clopidogrel vs ASA cabergoline 419 vs levodopa ximelagatran 7329 vs warfarine duloxetine 237 vs placebo 1252 perindopril vs placebo 66 cannabis vs placebo Necessità di meta-analisi

16 Gabapentin - Pregabalina Wiffen et al., 2006 In particolare: Neuropatia diabetica Nevralgia posterpetica

17 Carbamazepina ed Oxcarbazepina Authors' conclusions Wiffen et al., 2006 There is evidence to show that CBZ is effective but trials are small

18 Antidepressivi Antidepressants (TCA, SNRI) are effective for the treatment of NP The best evidence for amitriptyline Only limited data for the effectiveness of SSRIs

19 Opioid agonists Intermediate-term studies -> significant efficacy of opioids Eisenberger et al., 2005 Adverse events of opioids common but not life-threatening Further RCTs to establish long-term efficacy, safety and effects on QoL

20 Tramadol for neuropathic pain Hollingshead et al., 2006

21 Positive trials of oxycodone in diabetic PN and PHN (Gimbel et al., 2003; Watson et al., 1998, 2003) Positive trial of methadone in mixed types of NP (Morley et al., 2003) Positive trial of morphine in PHN (Raja et al., 2002)

22 Short and intermediate-term studies: opioids can reduce dynamic mechanical allodynia and perhaps cold allodynia in peripheral NP These findings are clinically relevant Finnerup et al., 2006

23 No major adverse events in controlled clinical trials Superior to placebo to relieve NP As effective as other analgesics used for NP Tremont-Lukats et al., Anesth Analg 2005;101:

24 Raccomandazioni EBM Linee guida una recente revisione sistematica Finnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH, Pain 2005 le conclusioni di una task force EFNS Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, McQuay H, Nurmikko T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P un libro Cochrane su EBN Cruccu G, Attal N, Taylor R

25 NNT Number Needed to Treat Responders = VAS reduction at least 50% Max 30-40% Finnerup et al. 2005

26 NNH Number Needed to Harm Finnerup et al. 2005

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28 Canadian Pain Society guidelines 1st TCA Gabapentin or Pregabalin 3rd 2nd SNRI Topical Lidocaine* Tramadol or CR Opioid Analgesic Add additional agents sequentially if partial but inadequate pain relief Fourth Line Agents * 5% gel or cream - useful for focal neuropathy such as postherpetic neuralgia. Lidocaine patch not available in Canada. e.g. Cannabinoids, methadone, lamotrigine, topiramate, valproic acid. Do not add SNRI to TCA SNRI: serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor; TCA: tricyclic antidepressant; CR: controlled-release J. Pain Res. Manage. 12:13-21, 2007

29 Linee Guida EFNS sul trattamento farmacologico del dolore neuropatico Affidabilità dell Evidenza Radice del campione x Qualità (Jadad s 2-5) Guadagno Effettivo guadagno netto con il preparato attivo (% responders meno % dropouts) meno guadagno netto con il placebo (% responders meno % dropouts) Cruccu et al., 2006

30 Affidabilità dell evidenza nel dolore neuropatico Pregabalin/GBP opioids SNRI TCA lamotrigine lidocaine valproate AED-SCB topiramate capsaicin mexiletine NMDA-ant NS NS NS NS

31 Diagrammi di Affidabilità/Efficacia Low Reliability High efficacy BEST Effective Gain WORST High Reliability Low efficacy Reliability

32 Peripheral Neuropathic Pain Effective Gain Preg/GBP SNRI TCA Opioids Valproate AED-SCB Lamotrigine Capsaicin Mexiletine NMDA Topiramate Reliability

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34 Central Pain Effective Gain Pregabalin Amitriptyline Cannabis Valproate CBZ Lamotrigine Reliability 100

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37 Condizioni meno studiate, più resistenti Post-surgical pain 2 positive / 2 negative Phantom limb 2 positive / 4 negative HIV-neuropathy 1 positive / 8 negative Brachial plexus-avulsion 1 negative Post-stroke 2 positive / 2 negative Spinal Cord Injury 2 positive / 3 negative Number and outcome of RCTs: positive / negative

38 Condizioni meno studiate, più resistenti 30 Effective Gain Preg/GBP SNRI TCA Opioids Valproate AED-SCB Lamotrigine Capsaicin Mexiletine NMDA Topiramate Reliability

39 or better

40 Qualità di Vita, Umore, Sonno GBP/Pregabalin 8 duloxetine 1 cannabis 2 opioids lidocaine Positive Negative

41 Controindicazioni-Sicurezza CBZ Rash cutaneo ed anemia aplastica. Enzimi epatici ed emocromo devono essere controllati almeno 3 volte all anno. LTG Reazioni allergiche potenzialmente gravi fino al 10% dei pazienti. Per minimizzarli occorre titolazione lentissima (25 mg ogni 2 settimane), che comporta settimane per raggiungere i dosaggi analgesici ( mg/die). TCA Le tipiche controindicazioni sono glaucoma ed ipertrofia prostatica. La possibile associazione tra triciclici e morte cardiaca improvvisa è stata documentata solo con dosaggi elevati fino a 300 mg/die (Ray et al. 2004). Si raccomanda cautela nei pazienti anziani con fattori di rischio CV

42 Farmaci ad alta evidenza Pregabalina/GBP Periferico e Centrale TCA Periferico e Centrale Oppioidi Periferico Cannabinoidi Centrale SNRI Periferico AED-SCB Nevralgia trigemino Farmaci inefficaci o con insufficiente evidenza Fentanyl cerotto Nessun trial ufficiale Topiramato Inefficace nel Periferico SSRI Inefficaci nel Periferico Antagonisti NMDA Inefficaci nel Periferico Mexiletina Inefficace in tutto Capsaicina Insufficiente evidenza

43 Politerapia Epilessia: 30% Ipertensione: 40% Malattia di Parkinson: 80-90% Dolore:??? Farmacocinetica vs Farmacodinamica

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46 Possibili associazioni nel dolore neuropatico Antiepilettici (CBZ, GBP, PGB, LTG) Antidepressivi (TCA, SNRI) Oppioidi e tramadolo Anestetici e terapie locali Altre terapie da Romanò, 2006; modificato

47 Dolore Misto NOCICETTIVO NEUROPATICO MISTO Radiculopatie Sindromi compressive di nervi Dolore oncologico Neuropatie ischemiche Complex Regional Pain Syndrome

48 da Romanò, 2006; modificato Possibili associazioni nel dolore misto Antiepilettici (CBZ, GBP, PGB, LTG) Antidepressivi (TCA, SNRI) Oppioidi e tramadolo Anestetici Altre terapie e terapie locali FANS, COX-2 Cortisonici Miorilassanti

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