Il dolore neuropatico centrale

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1 Il dolore neuropatico centrale Dolore nella Sclerosi Multipla Gianluigi Mancardi Dipartimento di Neuroscienze, Oftalmologia e Genetica, Università di Genova Peschiera del Garda, 28 Febbraio 2009

2 I linfociti attivati infiltrano il SNC e producono TNF-alfa, IFN-gamma, linfotossina alfa, IL-2, causando danni, specie assonali.

3 M. : colorazione Woelke-Heidenhain

4 Black et al, J Neuropath Exp Neurol, 2007

5 Le lesioni corticali Wegner et al 2006

6 La complessità della SM: dalle lesioni focali alla sofferenza diffusa Lassmann et al 2007

7 Dolore e SM: prevalenza Il sintomo dolore è presente in circa il 30-75% delle persone con SM

8 Dolore e SM: prevalenza Autore n % Clifford et al (1984) Svendsen et al (2003) Beiske et al (2004) Solaro et al (2004) Osterberg et al (2005) Ehde et al (2006) Hadjimichael et al (2007) Grasso et al (2008) %

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10 Dolore e SM:correlazioni Dolore nel 42.8% dei casi di SM Il dolore correla con l età, l EDSS e la durata della malattia, non con il sesso. Piu frequente nel decorso SP o PP rispetto ai casi a RR Solaro et al 2004

11 Dolore e SM:correlazioni Beiske et al (2004; n=142): nessuna relazione con sesso, età, disabilità, decorso clinico e durata malattia Osterberg et al (2005; n=364): non relazione con età, durata malattia e disabilità Ehde et al (2006; n=180): relazione con EDSS, condizioni generali di salute piu compromesse, problemi psicologici Hadjimichael et al (2007;n=10176): piu frequente nel sesso femminile, relazione con disabilità, decorso clinico a RR e depressione

12 Dolore e SM:qualità di vita Archibald et al (1994;n= 85) riporta problematiche psicologiche e sociali Svendsen et al (2005; n=498) riporta bassi punteggi al SF- 36 che misura la qualità della vita. Non relazione con EDSS. Il dolore di per sè e non la disabilità contribuisce a una bassa qualità della vita Khan e Pallant(2007;n=94) evidenziano problemi psicologici e bassa qualità di vita Hadjimichael et al (2007;n=10176) riporta una evidente relazione fra dolore qualità di vita, rapporti sociali e attività lavorativa

13 Health related quality of life, SF-36 Svendsen et al, Pain, 2007

14 Dolore e SM:intensità del dolore Hadjimichael et al (2007;n=10176) riporta: Dolore moderato (frequentemente interferisce con le attività, piu volte a settimana) nel 17.2% dei casi esaminati Dolore grave (ogni giorno interferisce con le attività) nel 10.6% dei casi esaminati Dolore totalmente disabilitante (impedisce giornalmente di compiere le usuali attività) nel 2.6% dei casi esaminati

15 Dolore e SM Dolore nel 42.8% dei casi di SM Dolore disestesico 18.1% Nevralgia trigeminale: 2% Segno di Lhermitte 9% Dolore dorso lombare (back pain) 16.4% Spasmi tonici 11% Solaro et al 2004

16 Dolore e SM:tipo di dolore Osterberg et al (2005; n=364): 57% con dolore; 23.6% con dolore neuropatico e 20.9% con dolore nocicettivo Svendesen et al (2005; n=498): il 58% dei pazienti con dolore aveva un dolore neuropatico Khan e Pallant (2007;n=94): 64% avevano dolore. Il 60% di questi aveva dolore neuropatico disestesico

17 Dolore e SM: tipo di dolore Dolore neuropatico Dolore disestesico Nevralgia trigeminale Neurite ottica Segno di Lhermitte Dolore acuto radicolare Dolore nocicettivo Spasmi tonici dolorosi Dolore lombosacrale (low back pain) Dolore psicogeno e depressione

18 Dolore neuropatico nella SM Piu frequentemente localizzato agli arti inferiori e distalmente (dolore disestesico agli arti inferiori). Raramente puo essere sintomo di esordio (Marchettini et al 2006). In genere all esame neurologico si evidenziano turbe sensitive. Frequenti (ma non costanti) i classici segni del dolore neuropatico (iperalgesia e allodinia).

19 DOLORE DISESTESICO ARTI INFERIORI Sindrome dolorosa piu comune Dolore subcontinuo, descritto come fastidio, sensazione di pesantezza o bruciore. Associato spesso a deficit sensitivo

21 NEVRALGIA TRIGEMINALE Dolore parossistico al volto, presenza di punti trigger, assenza (frequentemente) di deficit sensitivi Età di insorgenza piu precoce rispetto alla forma idiopatica (< 50aa, De Simone et al 2005) Prevalenza: 2% circa dei casi con SM (Hooge et al 1995) Il 2-4% dei casi con nevralgia trigeminale hanno una SM (Jensen et al 1982)

22 A Gass et al: Neurology, 49(4), 1997: Trigeminal neuralgia in patients with multiple sclerosis: Lesion localization with magnetic resonance imaging.

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25 I potenziali evocati trigeminali precoci si ottengono 1) stimolando il n infraorbitario (il piu' facile) tramite 2 aghi isolati eccetto che in punta 2) Registrando dallo scalpo delle onde precoci (far field) Leandri et al. Early evoked potentials detected from the scalp of man following infraorbital nerve stimulation. Electroenceph. clin. Neurophysiol. 1985, 62:

26 M. Leandri, 2005 TEPs nella sclerosi multipla (con o senza nevralgia trigeminale)

28 Dolore in corso di neurite ottica Spesso precede il calo visivo Aumenta coi movimenti oculari Piu frequente nei casi con interessamento del segmento orbitale del ON (Fazzone et al 2003) Causato, forse, dallo stiramento delle meningi che ricoprono il ON

29 Optic Neuritis T1 post-contrast with fat saturation

30 Optic Neuritis Coronal T2 with fat/sat

32 Spinal Cord MRI in MS No cord swelling Unequivocal hyperintense T2 or Gd enhancing; focal lesions (not diffuse) 3 mm in size < 2 vertebral segments long Occupying only part of cord cross-section

33 Segno di Lhermitte Molto caratteristico della SM ma non totalmente specifico

35 Dolore acuto radicolare Raro, dovuto a una placca midollare, specie a livello lombare (Ramirez-Lassepas1992)

37 DOLORE NOCICETTIVO Risposta appropriata a stimoli dolorosi Espressione della fisiologica attivazione dei nocicettori

38 SPASMI TONICI DOLOROSI Sia in flessione che in estensione, in genere descritti come crampi, spesso scatenati dal movimento o da stimoli sensitivi; frequente insorgenza notturna; associati a spasticità. Circa l 11% dei casi con SM (Solaro et al 2004) Il dolore origina dai muscoli, anche se la lesione trigger è nel SNC

39 Dolore e SM: tipo di dolore Dolore neuropatico Nevralgia trigeminale Neurite ottica Segno di Lhermitte Dolore acuto radicolare Dolore nocicettivo Spasmi tonici dolorosi Dolore lombosacrale (low back pain) Dolore psicogeno e depressione

40 Dolore lombo-sacrale (low back pain) Dovuto a incorretta postura e alla patologica andatura

41 Dolore lombo-sacrale (low back pain) Altri tipi di dolore, frequenti, articolari o muscolari, dovuti ad abnormi posture o all uso inappropriato di ausili o presidi o all uso prolungato della carrozzina

42 Il dolore neuropatico nella pratica clinica Il dolore neuropatico e associato a numerose comorbidità, come i disturbi del sonno e dell umore

43 Depressione e Sclerosi Multipla LA DEPRESSIONE E UNA REAZIONE NEI CONFRONTI DI UNA MALATTIA CRONICA CON CARATTERISTICHE PARTICOLARI E IN GRADO DI CAUSARE IMPORTANTE DISABILITA O LA DEPRESSIONE E UNA CONSEGUENZA DIRETTA DI FENOMENI BIOLOGICI e NEUROPATOLOGICI PROPRI DELLA SCLEROSI MULTIPLA

44 Criteri Diagnostici per un Episodio Depressivo Maggiore (DSM-IV) Presenza di 5 dei seguenti sintomi per almeno 2 settimane 1) Umore depresso per la maggior parte del giorno/quasi ogni giorno 2) Perdita del piacere o dell interesse nelle usuali attività 3) Perdita o aumento di peso 4) Problemi di sonno (insonnia ipersonnia) 5) Rallentamento psicomotorio /agitazione psicomotoria 6) Fatica 7) Sentimenti di colpa o autosvalutazione 8) Difficoltà di concentrazione 9) Idee di suicidio Tra i 5 sintomi devono essere presenti l umore triste, depresso e/o perdita di interesse e piacere per le usuali attività

45 Depressione e dolore La depressione abbassa la soglia del dolore con una aumentata attenzione al sè Depressione come reazione al dolore cronico Dolore cronico e depressione sono manifestazioni correlate da comuni meccanismi

46 Dolore e terapia Non piu di un terzo dei pazienti con SM e dolore sono trattati (Beiske et al 2004, Solaro et al 2007). Risultati modesti delle terapie e presenza di effetti collaterali

48 Nevralgia trigeminale Carbamazepina Lamotrigina Dintoina Amitriptilina Baclofen Acido Valproico Topiramato Gabapentin

49 Nevralgia trigeminale:terapia chirurgica Decompressione microvascolare (?) Blocco periferico Termorizotomia tradizionale Termorizotomia con controllo dei PET Rizotomia chimica Rizotomia compressiva Radiochirurgia con Gamma kinfe

50 Termorizotomia guidata dai TEPs: esempio di neurofisiologia interventistica Superfici registranti stimolo Da: M. Leandri, 2005

51 Il dolore neuropatico Antiepilettici tradizionali e antidepressivi vengono spesso utilizzati nella terapia del dolore neuropatico, spesso con risultati modesti

52 CARBAMAZEPINA Determina un blocco dei canali del sodio frequency-dependent e voltage-dependent Effetti collaterali:a parte i noti (anemia aplasica,agranulocitosi, reazioni dermatologiche) nei pazienti con SM turbe della coordinazione, della andatura, rallentamento psicomotorio e disturbi della oculomozione Metabolismo epatico Dosaggio: mg al giorno

53 LAMOTRIGINA Blocco dei canali del sodio voltagedependent e diminuito rilascio dei neurotrasmettitori eccitatori Effetti collaterali: importanti reazioni dermatologiche, disturbi della coordinazione e della oculomozione (sopradosaggio) Metabolismo epatico Dosaggio: mg al giorno

54 GABAPENTIN Meccanismi di azione (molti sconosciuti) aumenta la sintesi del GABA si lega a subunità dei canali del Ca ++ voltage-sensitive inibisce i canali del Na + voltage-activated aumenta la concentrazione di serotonina nel sangue Effetti collaterali Sonolenza, vertigini, turbe coordinazione motoria Metabolismo: 100% escreto a livello renale Dosaggio: mg al giorno

55 Principali trattamenti farmacologici Farmaci antidepressivi Antidepressivi triciclici Inibitori selettivi del re-uptake di serotonina

56 Antidepressivi Meccanismo d azione plurimo Aumento della trasmissione noradrenergica e serotoninergica a livello centrale Blocco dei canali Na+ voltaggio-dipendenti Blocco dei recettori NMDA Aumento dell effetto degli oppiacei

57 Nota 4 AIFA Gabapentin e Pregabalin Dolore post ictus o da lesione midollare SM: diagnosi secondo i criteri internazionali Impiego in pazienti nei quali l impiego degli antidepressivi triciclici e della carbamazepina sia controindicato o risulti inefficace

58 Il dolore nocicettivo Il dolore nocicettivo è spesso ben controllato con farmaci analgesici quali FANS, Cox-2, oppioidi

59 Il potenziale terapeutico della cannabis Zajcek et al 2003, Lancet, 630 pazienti trattati con estratto orale di cannabis, tetraidrocannabinolo e placebo. Miglioramento del dolore: Si/No Estratto di cannabis: 57% Si - 43% No THC: 50% Si /-50% No Placebo: 37% Si - 63% No p=0.003

60 Il potenziale terapeutico della cannabis Rog et al 2005, Neurology. 66 casi. Studio randomizzato controllato vs placebo. Spray orale (THC e cannabidiolo) NRS 0-10 Differenza significativa ma alcuni effetti collaterali

61 Il potenziale terapeutico della cannabis Iskedjian et al: Meta-analysis of cannabis based treatments for neuropathic and multiple sclerosis related pain. Current Medical Research and Opinion, 23, 17, 2007 Review di 18 articoli: 6 considerati adeguati. Cannabinoidi superiori al placebo (p=0.03)

62 Conclusioni 1 Il dolore e frequente nella SM. Frequentemente trascurato. Il dolore sia neuropatico che nocicettivo sono spesso presenti contemporaneamente. La terapia non e in genere facile, richiede tempo e attenzione, necessario evitare effetti collaterali che possono peggiorare alcuni sintomi

63 Conclusioni 2 Necessario migliorare le nostre conoscenze sulle cause del dolore nella SM Necessario avere delle scale di valutazione adeguate Necessario avere evidenze certe, mediante studi randomizzati controllati, della efficacia dei farmaci