Dolore persistente non oncologico

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1 Reggio Emilia 5 Giugno 2013 Dolore persistente non oncologico Emilio MAESTRI

2 Dolore cronico persistente: di che cosa parliamo Definizione. Il dolore viene definito cronico o persistente quando: è di lunga durata (almeno 3-6 mesi), si estende oltre i tempi dei fattori causali che lo hanno generato, compromette lo stato di benessere dell individuo. Il dolore cronico/persistente può anche non essere associato a condizioni patologiche ben definibili. I due termini (cronico/persistente) sono ritenuti equivalenti ma si tende a preferire la dizione persistente per il minore impatto emotivo sul paziente. AISP 1998 WHO

3 Dolore cronico persistente : gli scenari clinici più comuni Fibromialgia (sindrome fibromialgica), Osteoartrosi (osteoarthritis), Mal di schiena (low back pain) cronico, Dolore neuropatico

4 Non verranno analizzati altri quadri di dolore persistente/cronico come: la pancreatite cronica o la cefalea/emicrania, il dolore neuropatico nel bambino, la sindrome dell arto fantasma, il dolore post-ictus, Il dolore da poli-neuropatia HIV-relata, le neuropatie periferiche dolorose non comuni, ecc.

5 Dolore Oncologico e Non Oncologico: due scenari in gran parte diversi Dolore oncologico Dolore NON oncologico Evoluzione infausta possibile soluzione Problema Dipendenza irrilevante da valutare meno problematica più problematica Adattabilità agli effetti avversi

6 Cosa si intende per cure palliative «cure palliative»: l'insieme degli interventi terapeutici, diagnostici e assistenziali, rivolti sia alla persona malata sia al suo nucleo familiare, finalizzati alla cura attiva e totale dei pazienti la cui malattia di base, caratterizzata da un'inarrestabile evoluzione e da una prognosi infausta, non risponde più a trattamenti specifici; Legge 38- marzo 2010: Disposizioni per garantire l'accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore"

7 Cosa si intende per terapia del dolore «terapia del dolore»: l'insieme di interventi diagnostici e terapeutici volti a individuare e applicare alle forme morbose croniche idonee e appropriate terapie farmacologiche, chirurgiche, strumentali, psicologiche e riabilitative, tra loro variamente integrate, allo scopo di elaborare idonei percorsi diagnostico-terapeutici per la soppressione e il controllo del dolore; Legge 38 marzo 2010: Disposizioni per garantire l'accesso alle cure palliative e alla terapia del dolore"

8 Le Linee Guida

9 Le Linee Guida individuate su: osteoartrosi, mal di schiena, fibromialgia

10 C è poi un recente documento italiano Agosto

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12 Osteoartrosi 12

13 Osteoartrosi Prima scelta: concordanza su paracetamolo a dosi piene Seconda scelta (in casi selezionati): FANS (o capsaicina) topici per ginocchio e piccole articolazioni (mani piedi polsi) Seconda scelta (in tutti gli altri casi): FANS o COXIB sistemici Terza scelta (seconda per alcune LG): oppioidi 13

14 Mal di schiena 14

15 Mal di schiena Prima scelta concordanza tra le LG: Paracetamolo (a dosi piene) FANS e COXIB sono 1 scelta per 3 LG (ICSI APS ed ASA) Scelta successive: NICE è l unica a raccomandare un oppioide debole come 2 scelta al pari di FANS e COXIB ed un triciclico* (non SSRI o NSRI) come opzione successiva Tutte le LG concordano nel prevedere l ipotesi di un oppioide (maggiore per ICSI e NICE) come ultima scelta se le altre opzioni hanno fallito * No indicazione registrata 15

16 Sindrome fibromialgica 16

17 Sindrome fibromialgica Prima scelta: Concordanza Concordanza per per ii triciclici triciclici (in (in particolare particolare amitriptilina)* amitriptilina)* Paracetamolo Paracetamolo èè la la prima prima scelta scelta possibile possibile per per una una LG LG Seconda scelta: -- antidepressivi antidepressivi SSRI SSRI ee NSRI NSRI (livello (livello di di evidenze evidenze minore) minore) fluoxetina, fluoxetina, paroxetina paroxetina ee duloxetina duloxetina sono sono le le molecole molecole maggiormente maggiormente studiate studiate (raccomandazione (raccomandazione avversa avversa per per ilil citalopram) citalopram) -- miorilassanti miorilassanti (ciclobenzaprina, (ciclobenzaprina, analogo analogo dei dei triciclici) triciclici) Unico oppioide raccomandato raccomandato (ultima (ultima scelta): scelta): Tramadolo Tramadolo Raccomandazione avversa oppioidi oppioidi maggiori maggiori ee corticosteroidi. corticosteroidi. 17

18 osteoartrosi, mal di schiena, fibromialgia Conclusioni - 1 Le LG sulla diverse tipologie di dolore persistente non oncologico concordano sulla possibilità di impiegare il paracetamolo come prima scelta (eccezione: la fibromialgia), ma a dosi piene; FANS e COXIB vengono giudicati sostanzialmente sullo stesso livello di efficacia e sono raccomandati se il paracetamolo fallisce; Gli oppioidi sono l ultima scelta (fanno eccezione gli oppioidi minori nel mal di schiena); Prodotti topici per le piccole articolazioni, triciclici per la fibromialgia rappresentano eccezioni alla scala di 18 trattamento del dolore non oncologico

19 osteoartrosi, mal di schiena, fibromialgia Conclusioni - 2 Le LG concordano sostanzialmente CONTRO l impiego dei corticosteroidi sistemici Con l eccezione della fibromialgia le LG concordano sulla impossibilità di pronunciarsi contro o a favore dei miorilassanti per le forme di dolore cronico Gli antidepressivi triciclici occupano posti diversi nei diversi tipi di dolore persistente: -- prima scelta nelle fibromialgia* - opzione possibile nel mal di schiena cronico* - raccomandazione avversa per gli anziani e l osteoartrosi * Non Non hanno hanno l indicazione l indicazione registrata registrata 19

20 I FARMACI NEL DOLORE PERSISTENTE fibromialgia, osteoartrosi, mal di schiena 20

21 Terapie di fondo per l artrosi

22 Terapie per l artrosi a picco

23 I Farmaci Tradizionali

24 Conclusioni dalle LG: Paracetamolo Le LG sulla diverse tipologie di dolore persistente non oncologico concordano di base sulla possibilità di impiegare il paracetamolo a dosi piene come prima scelta È opinione diffusa tra i medici (ed i pazienti) che il paracetamolo sia un farmaco leggero, disponibile senza prescrizione medica, quindi poco efficace

25 Paracetamolo: da ricordare Meccanismo d azione Inibizione della COX III; l effetto sulla COX I e II è molto modesto (-> assenza di effetti antispastici o antiflogistici; assenza di danno gastrointestinale) Affinità farmacoproteica Basso legame con le proteine plasmatiche (-> ridotto potere di interferenza con altri farmaci trasportati dalle proteine plasmatiche). Impegno dei sistemi microsomiali epatici Basso impatto sulla attività enzimatica (-> limitato potere di interferenza col metabolismo epatico dei farmaci)

26 Paracetamolo: evidenze Revisione Cochrane 15 studi (5.986 pazienti affetti da osteoartrosi ). - 7 studi vs. placebo: esiti favorevoli sul dolore e sulla rigidità quando il paracetamolo è utilizzato a 3-4 g/die - 10 studi vs. FANS: paracetamolo inferiore a ibuprofene (2.400 mg/die), diclofenac (150 mg/die) e celecoxib (200 mg/die), ma con una frequenza di eventi avversi nettamente inferiore ai FANS testati. I FANS sono risultati più efficaci nei pazienti con dolore moderato-grave.

27 Paracetamolo: evidenze La durata degli studi è in genere relativamente breve (media 6 settimane). In tutti l efficacia del paracetamolo è legata all impiego di 3-4 g al di, anche se somministrato in associazione con gli oppioidi minori. Nella fibromialgia non esistono RCT sull impiego del paracetamolo non associato ad oppioidi (FM); non è possibile trarre conclusioni sul ruolo del paracetamolo in monoterapia in questa condizione.

28 FANS: farmacologia da ricordare Meccanismo d azione Inibizione delle COX I e II; (-> effetti antidolorifico, antipiretico, antispastico e antiflogistico, danno gastrico) L effetto antalgico si esprime a dosi non antiflogistiche. Affinità farmacoproteica Legame con le proteine plasmatiche molto diverso tra le singole molecole considerate (-> potere di interferenza molto variabile con il trasporto di altri farmaci affini alle proteine plasmatiche). Impegno dei sistemi microsomiali epatici Impatto variabile sulla attività enzimatica ( poco prevedibile interferenza col metabolismo epatico dei

29 FANS Dalle LG e dalle revisioni Cochrane nel dolore persistente non oncologico : Non sono dimostrabili differenze di efficacia tra le molecole studiate Esistono importanti differenze nel profilo di tossicità dei diversi farmaci, in particolare: la tossicità dei FANS è dose-dipendente le LG raccomandano di non associare più FANS

30 Tutti i FANS sono potenzialmente gastrolesivi (gastrite, ulcera peptica, emorragia digestiva); il rischio di danno gastro-intestinale aumenta con l'avanzare dell'età; la LG NICE raccomanda di associare un PPI nei pazienti > 45 aa in caso di terapia prolungata con FANS; Tra i FANS l ibuprofene sembra essere la molecola più tollerata a livello gastrico; il ketorolac sembra essere il FANS più gastrolesivo

31 FANS l impiego protratto di FANS aumenta il rischio di insufficienza renale ed ipertensione; tale relazione è stata osservata soprattutto nei pazienti diabetici : raccomandato il monitoraggio a lungo termine della funzione renale e della pressione arteriosa; il naproxene pare dotato di minore tossicità cardiaca rispetto agli altri FANS la somministrazione di nimesulide incrementa il rischio di danno epatico ed è stata limitata ad un massimo di 15 gg

32 Farmaci Topici per il Dolore Persistente Non Oncologico Le LG NICE, ICSI ed ASG raccomandano FANS o capsaicina per uso topico come 1a o 2a scelta nell osteoartrosi. Il loro impiego viene raccomandato solo nell osteoartrosi per piccole articolazioni e ginocchio e nel dolore neuropatico (solo capsaicina), Non sono raccomandati nella coxartrosi e nel mal di schiena

33 FANS Topici per il Dolore Persistente Non Oncologico Una revisione sistematica del 1998 (Moore BMJ) aveva mostrato risultati favorevoli per FANS in crema e gel in diverse indicazioni di dolore articolare acuto e cronico. Revisioni successive hanno incluso nell analisi le formulazioni più recenti (cerotti e spray) centrando l attenzione più sul dolore persistente con conclusioni favorevoli per l osteoartrosi di ginocchio e piccole articolazioni ma sfavorevoli per mal di schiena e fibromialgia. Va ricordato che gli studi revisionati avevano spesso bassa qualità metodologica

34 FANS Topici per il Dolore Persistente Non Oncologico Un rapporto Beneficio / rischio favorevole per il basso rischio più che per l elevato beneficio A favore dell impiego dei FANS topici le LG adducono la buona tollerabilità a lungo termine. Da ricordare la recente segnalazione di reazioni gravi di fotosensibilizzazione a seguito dell applicazione di creme o gel a base di ketoprofene.

35 Capsaicina Topica per il Dolore Persistente Non Oncologico Come agisce: La capsaicina si lega alle terminazioni nocicettive e causa la liberazione della Sostanza P Ne deriva un iniziale ipersensibilizzazione, percepita come prurito o bruciore. Segue una desensibilizzazione che, dopo applicazioni ripetute, può essere persistente.

36 Capsaicina Topica per il Dolore Persistente Non Oncologico L impiego della capsaicina in condizioni di DPNO è stato valutato in diversi studi oggetto di una revisione sistematica Cochrane Le conclusioni sono abbastanza favorevoli: la capsaicina può rivelarsi utile ma risulta necessario trattare 6-8 pazienti per ottenere un risultato clinicamente favorevole I prodotti non dovrebbero contenere sostanze rubefacienti. Va ricordata la disomogeneità degli studi: prudenza nel generalizzare le conclusioni.

37 COXIB: farmacologia da ricordare Meccanismo d azione Inibizione selettiva delle COX II; (-> effetti antidolorifico e antiflogistico, danno gastrointestinale più contenuto) Affinità farmacoproteica Legame con le proteine plasmatiche diverso a seconda della molecola considerata (-> potere di interferenza molto variabile con il traporto di altri farmaci affini alle proteine plasmatiche). Impegno dei sistemi microsomiali epatici Impatto variabile sulla attività enzimatica (-> imprevedibili interferenze col metabolismo epatico dei farmaci)

38 COXIB La selettività di inibizione della COX II consente ai farmaci della classe dei COXIB di ridurre rispetto ai FANS gli effetti sfavorevoli a livello gastro-intestinale ma non li annulla. Nell uso prolungato l efficacia dei COXIB è risultata superiore a quella del paracetamolo. L efficacia dei COXIB non è risultata superiore a quella dei FANS.

39 COXIB Il ruolo dei COXIB in terapia è stato pesantemente ridimensionato dalla dimostrazione di un aumento del rischio coronarico che ha portato al ritiro dal commercio di rofecoxib e valdecoxib. Questi riscontri hanno indotto l EMA a modificare le schede tecniche che attualmente riportano le seguenti limitazioni d uso: - i COXIB sono controindicati in caso di malattia coronarica o insufficienza cardiaca (classe III e IV NYHA); - i COXIB devono essere associati ad un antiaggregante quando indicato, non possedendo effetti sulla aggregazione piastrinica

40 COXIB Inoltre : l impiego di COXIB aumenta il rischio di insufficienza renale ed ipertensione nella stessa misura dei FANS, monitorare funzione renale e pressione arteriosa in corso di trattamento prolungato.

41 Coorte di persone sane all arruolamento con successiva prescrizione di FANS (o COXIB) seguite per 9 anni dal 1997 al Nella coorte persone non sono state trattate con FANS ed hanno rappresentato il gruppo di controllo. Su decessi nei 9 anni, si sono verificati durante trattamento con FANS.

42 Eventi cardiovascolari

43 Eventi cardiovascolari

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45 Sanguinamenti digestivi

46 Conclusioni: Farmaci tradizionali Il paracetamolo rappresenta una efficace prima scelta purchè si utilizzino dosi adeguate (3-4 g) ad intervalli stabiliti e non al bisogno; non sperimentato nella fibromialgia I FANS sono farmaci dotati di simile efficacia ma con rischio di effetti avversi e potenziali interazioni estremamente diversificato: l uso protratto richiede una gastroprotezione nei pazienti più a rischio Per il dolore delle piccole articolazioni e del ginocchio è proponibile un tentativo terapeutico con topici I COXIB non presentano superiore efficacia dei FANS ma solo profili di rischio diversificato, superiore a livello cardiaco, minore a livello gastrointestinale.

47 Antidepressivi e dolore persistente non oncologico

48 Antidepressivi triciclici e Fibromialgia Amitriptilina studiata in circa 1000 pz in 13 RCT Effetti: riduzione del dolore riduzione dei disturbi del sonno NON efficace nella riduzione di inabilità globale NNT (riduzione end-point>50%): 4 Le LG ICSI e AWMF raccomandano l amitriptilina come farmaco di 1 scelta per FM

49 Antidepressivi triciclici e Mal di Schiena Triciclici studiati in 220 pz in 8 RCT Effetti: Modesta riduzione della severità del dolore NON efficace nel miglioramento degli esiti funzionali NNT: non calcolabile per problemi metodologici La LG NICE LBP 2009 raccomanda i triciclici come farmaci di 3 scelta per il mal di schiena persistente (dopo paracetamolo, FANS o COXIB od oppioidi deboli)

50 Amitriptilina: che cosa ricordare Efficace nella FM anche a dosi inferiori a quelle antidepressive. Dose iniziale di 12,5-25 mg/die fino alla dose massima tollerata dal paziente per un accettabile bilancio costi/benefici (max 50 mg/die) La formulazione in gocce consente una buona titolazione (1 goccia = 2 mg) MANCA INDICAZIONE REGISTRATA per fibromialgia e mal di schiena

51 SSRI e Fibromialgia Fluoxetina studiata in 107 pz in 4 RCT Paroxetina studiata in 154 pz in 5 RCT Sertralina studiata in 36 pz in un solo RCT Effetti: riduzione del dolore (10/12 studi) riduzione dei disturbi del sonno (6/8 studi) miglioramento qualità della vita (3/4 studi) Miglioramento astenia (5/10 studi) Sintomi depressivi (7/10 studi) NON efficaci nella riduzione dell inabilità generale NNT: non determinabile Citalopram studiato in 42 pz in 2 RCT : INEFFICACE LG ICSI CP e AWMF: fluoxetina e paroxetina farmaci di 2 /1 scelta per FM

52 SNRI e Fibromialgia Duloxetina studiata in 635 pz in 3 RCT vs. placebo Effetti: riduzione del 50% del dolore (RR 1,57) NNT: 8 Le LG ICSI CP e AWMF considerano duloxetina farmaco di 2 scelta per FM La RS Cochrane 2009 ne riconosce efficacia ma non attribuisce un posto in terapia

53 SSRI, SNRI e Mal di Schiena Nel trattamento del mal di schiena cronico SSRI e SNRI non hanno fornito risultati favorevoli clinicamente rilevanti. Sconsigliati dalle LG

54 Fluoxetina, Paroxetina, Duloxetina: che cosa ricordare Efficaci a posologia antidepressiva Effetti collaterali comuni: ansia e irritabilità, disturbi del sonno, cefalea e vertigini, astenia, disfunzioni sessuali Controindicazioni: non associare a imao Per tutte: MANCA INDICAZIONE REGISTRATA per fibromialgia

55 Miorilassanti e Fibromialgia Ciclobenzaprina studiata in 227 pz in 5 RCT Effetti: Miglioramento globale delle capacità funzionali Modesto miglioramento della qualità del sonno NNT: 5 Consentita l associazione con TCA, aumentando la sorveglianza clinica (struttura triciclica) Dose iniziale di 10 mg/die, fino a 30 mg/die Durata INDICAZIONE REGISTRATA nel trattamento delle malattie muscolo-scheletriche caratterizzate da spasmo muscolare media 6 settimane, (2-24) Le LG ICSI CP e AWMF considerano ciclobenzaprina e MR farmaci di 2 scelta quale adiuvante per FM

56 Miorilassanti e Mal di Schiena Tizanidina studiata in 77 pz in uno studio osservazionale coadiuvante nell aumentare i benefici nella fibromialgia Long therapy

57 Conclusioni: Farmaci antidepressivi L amitriptilina è il farmaco maggiormente sperimentato nel trattamento della fibromialgia, risulta efficace a dosi inferiori a quelle antidepressive Nel trattamento della fibromialgia esistono evidenze anche per paroxetina, fluoxetina e duloxetina ma a dosi antidepressive piene Nel trattamento del mal di schiena persistente l impiego di un triciclico è inserito come terza scelta dalla LG NICE; per gli altri antidepressivi non vi sono evidenze

58 Oppioidi

59 Oppioidi e dolore Gli oppioidi sono i farmaci più efficaci nel controllo del dolore da cancro (painkillers) È possibile sostenere lo stesso per il dolore non oncologico?

60 Dolore Oncologico e Non Oncologico: due scenari in gran parte diversi Dolore Da cancro Dolore NON oncologico Evoluzione Infausta Possibile soluzione Problema Dipendenza Irrilevante Da valutare Meno problematica Più problematica Adattabilità agli effetti avversi

61 Oppioidi e recettori Agonista puro (completo) aumento di effetto con l aumentare della dose (il limite è rappresentato dagli effetti collaterali) Agonista parziale aumenta l effetto con l aumento della dose solo sino ad un certo punto oltre il quale non si ha un incremento dell effetto terapeutico (effetto tetto ) La curva dose effetto esprime la risposta del recettore

62 Oppioidi e Dolore: Classificazione Clinica Oppioidi minori (weak opioids) codeina, diidrocodeina, tramadolo Oppioidi maggiori (strong opioids) morfina, fentanil, idromorfone, ossicodone La classificazione si basa su criteri clinici che dipendono da: tipo di recettore con cui il farmaco interagisce affinità di legame col recettore effetto sul recettore (agonista-antagonista)

63 Studi sugli oppioidi: alcune caratteristiche che possono influire sul loro valore aggiunto Popolazione: soggetti inclusi: solo quelli che non hanno avuto eventi avversi? in diversi RCT i pazienti che in passato hanno mostrato intolleranza al farmaco o non hanno risposto sono esclusi a priori oppure, il farmaco viene somministrato per alcuni giorni a tutti i soggetti arruolati nello studio prima della randomizzazione (fase di run in ). Successivamente sono randomizzati solo i soggetti che non hanno avuto eventi avversi (alcuni di questi riceveranno il placebo dopo aver smesso il trattamento attivo)

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65 18 gg. 91 gg.

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69 Commenti Studio vs.placebo Fase run-in con titolazione all efficacia condiziona drammaticamente la risposta successiva (tollerabilità, efficacia) Durata 13 sett. Documenta efficacia dell ossicodone Notevole effetto placebo Lo studio non è utile a determinare il ruolo in terapia dell ossicodone

70 Linee Guida ed oppioidi nel Dolore Persistente NON Oncologico Gli oppioidi non sono in alcuna condizione farmaci di prima scelta Le Linee Guida in genere non specificano raccomandazioni sull oppioide da preferire La LG ICSI raccomanda di non utilizzare codeina e suggerisce l impiego diretto di oppioidi maggiori dopo opportuna titolazione Queste scelte dipendono dal particolare rapporto beneficio/ rischio nel setting non oncologico

71 Oppioidi Minori (deboli) Tramadolo e Codeina

72 Dal Manuale del Ministero

73 Tramadolo: un oppioide speciale Tramadolo: farmaco sintetico attivo sui recettori mu del sistema oppioide, agonista parziale, classificato come oppioide minore. Inibisce la ricaptazione di serotonina e noradrenalina; a questa proprietà sono attribuiti effetti (non sempre favorevoli) sul tono dell umore

74 Tramadolo nel dolore cronico non oncologico: pochi studi, la maggior parte vs placebo

75 Tramadolo nell osteoartrosi: revisione Cochrane Popolazione Osteoartrosi ginocchio o anca (1939 pazienti in 11 RCT) Intervento/ Controllo TRAMADOLO (media 200 mg) con o senza paracetamolo Outcome Dolore - Funzionalità Tempo Media 35 giorni (7-91) Risultato necessario trattare 6 pazienti con tramadolo invece che con placebo affinchè uno abbia un dimezzamento del dolore (NNT=6) Ev.avversi Raddoppia il rischio di eventi avversi minori (NNH 6) e di eventi avversi maggiori (NNH 8) Vs placebo (6 studi) Vs paracetamolo 1.5 mg/die diclofenac 89 mg/die diidrocodeina 120mg/die destropropossifene 300 mg/die pentazocina (n.spec)

76 Tramadolo :conclusioni e alert FDA

77 Associazioni Oppioide + Antalgico

78 Il Rationale dell associazione 1. Migliorare il controllo del dolore dove un analgesico non OP da solo non è risultato adeguato 2. Possibilità di utilizzare dosi inferiori dell OP e quindi ridurre il rischio di AE e di dipendenza 3. Migliorare la compliance

79 Codeina + Paracetamolo studi disponibili nel dolore cronico non oncologico 4 RCT (durata 2-6 settimane) hanno valutato l efficacia di COD+PAR ai dosaggi registrati nel dolore cronico da OA o nel mal di schiena cronico: -2 (312 pz) vs PAR o un FANS (tradizionale o COXIB) nel dolore cronico da OA. - 3 (671 pazienti) di cui 1 reperito solo come abstract vs altri oppioidi da soli o in associazione (TRM o TRM+PAR, OX+PAR) nel dolore cronico da OA e/o nel mal di schiena cronico.

80 Codeina + Paracetamolo efficacia nel dolore cronico non oncologico COD + PAR ( mg) NON si dimostra più efficace di PAR (3g/die) nel dolore da OA COD + PAR ( mg mg) : efficacia simile a OX + PAR ( mg) nel ridurre il punteggio medio relativo al dolore da OA COD + PAR ( mg mg) si dimostra significativamente più efficace di PAR (1-2 g) o dei FANS (dosaggi variabili, anche inferiori alla dose minima efficace) nel dolore da OA COD + PAR ( mg) mostra efficacia simile a TRM + PAR (131, mg) nel ridurre il punteggio medio relativo al dolore cronico da OA o mal di schiena.

81 Codeina + Paracetamolo Co-Efferalgan, Codamol, Tachidol 30 mg COD mg PAR Indicazioni: trattamento sintomatico del dolore acuto e cronico non superiori al solo paracetamolo (a dosi piene) o FANS nei 2 RCT individuati (312 pazienti); maggior frequenza di eventi avversi a carico del tratto gastro-intestinale rispetto al solo PAR efficacia simile ad altri oppiodi da soli o associati (tramadolo, tramadolo + PAR, ossicodone+par) nei 3 RCT individuati (671 pazienti)

82 Tramadolo + paracetamolo Kolibri, Patrol 37,5 mg TRM mg PAR Indicazioni: trattamento sintomatico del dolore acuto da lieve a moderato 4 RCT vs placebo Riduzione del dolore apprezzabile (di almeno il 30%) superiore del 12-28% rispetto al placebo Riduzione del dolore sostanziale (di almeno il 50%) superiore del 11-20% rispetto al placebo 1 RCT vs codeina + paracetamolo Efficacia simile

83 Ossicodone (OX) + paracetamolo (PAR) Depalgos mg OX mg PAR Indicazioni: trattamento del dolore moderato/grave associato ad OA, che non risponde ad un FANS o paracetamolo da soli 3 RCT (pz con osteoartrosi): l associazione si è dimostrata al massimo sovrapponibile al controllo (OX a rilascio controllato o codeina + paracetamolo).

84 Associazioni : conclusioni

85 Oppioidi maggiori Oppioidi orali - a rapido rilascio: morfina solfato - a lento rilascio : morfina, ossicodone, idromorfone Oppioidi transdermici - fentanil - buprenorfina Di prossima commercializzazione in Italia: - Morfina a rilascio ultralento - Associazioni orali di agonista + antagonista non assorbibile

86 Oppioidi maggiori nel dolore cronico non oncologico 1. Titolazione iniziale con dosi ogni 4 ore 2. Passaggio successivo a prodotti a lento rilascio con la dose giornaliera corrispondente o equivalente - morfina solfato / 12 ore - ossicodone cloridrato / 12 ore (potenza relativa vs.morfina 1,5/1) - idromorfone / 24 ore (potenza relativa vs.morfina 7,5/1)

87 Dolore persistente non oncologico: Revisione Cochrane di Nüesch (2010) Popolazione Osteoartrite ginocchio o anca (2268 pazienti in 10 studi) Intervento/ Controllo Oppioidi orali (non tramadolo) oppure fentanil transdermico / Vs placebo Outcomes Dolore, Funzionalità Tempo Media 4 settimane Risultato Miglioramento del dolore vs. placebo di 10 su 100 mm 35 % dei trattati con oppioidi responde al trattamento. 31% col placebo responde al trattamento : NNT 8 Miglioramento funzionale 10 \ 100 vs. placebo NNT 10 Ev.avversi 23% dei trattati con oppioidi ha avuto EA vs. 15 % dei trattati con placebo: NNH 12 Eventi tali da causare la sospensione: NNH 19

88 Dolore persistente non oncologico: Revisione Cochrane di Deshpande (2010) Popolazione Mal di schiena in cura per almeno 1 mese (944 paz in 4 RCT) Intervento/ Controllo 3 RCT (908 paz) tramadolo vs.placebo 1 RCT (36 paz) ossicodone morfina orali vs naproxen 1 g Outcome Dolore, Funzionalità Tempo 4-13 sett 32 sett Risultato Miglioramento del dolore (vs. placebo e vs. naproxen) Miglioramento non significativo su funzionalità Ev.avversi 12 % nausea e cefalea

89 Dolore persistente non oncologico: Revisione Cochrane di Noble (2010) Popolazione DPNO in cura da almeno 6 mesi (4893 paz in 26 studi) osteoartrite 6 mal di schiena 7, trigemino 1 neuropatico 2 non specificato 5 Vertebrale 1 Miofasciale 1 Intervento/ Controllo 12 studi in aperto oppioidi orali (prosecuzioni di RCT brevi) 5 studi in aperto oppioidi transdermici (TD) Outcome Dolore Funzionalità Tempo 6-12 mesi Risultato Interruzione per inefficacia 10% oppioidi orali 6% oppioidi TD Ev.avversi 22% stop con orali 12% stop con TD

90 Cepeda Nuesch Noble Deshpande P Osteoartrite Osteoartrite ginocchio/anca ginocchio/anca DPNO in cura Mal di schiena da almeno 6 m oltre 1 mese I/ C TRM con o senza PAR Vs placebo Vs FANS o OP OP orali (non TRM) oppure fentanil TD Vs placebo 12 studi in aperto OP orali 5 studi in aperto OP TD 3 RCT TRM vs.placebo 1 RCT OP vs naproxen Risu Riduzione di ltato 8\100 della scala per il dolore Miglioramento dolore vs. placebo di 10 mm/100 NNT 8 Funz. NNT 10 10% stop orali 6% stop TD per inefficacia Miglioramento dolore (vs.placebo) No eff su funzionalità Ev.a vver si Raddoppia il rischio di eventi avversi (NNH 8) 23% ha avuto EA con OP vs.15 % con plac. NNH 12 22% stop con orali 12% stop con TD 12 % nausea e cefalea

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92 Oppioidi transdermici: farmacocinetica Assorbimento lento Livelli terapeutici dopo ore Picco dopo ore. Concentrazione relativamente costante con fluttuazioni fino a circa 72 ore dopo la prima applicazione e notevoli variazioni interindividuali Con l uso continuativo i livelli sierici di fentanil e buprenorfina tendono ad aumentare

93 Oppioidi transdermici: farmacocinetica L assorbimento dipende dalla temperatura e dallo spessore della cute : aumenta in modo clinicamente rilevante con la febbre e durante la stagione estiva. In caso di febbre possibili fenomeni di intossicazione acuta - astinenza da oppioidi e le dosi del prodotto dovrebbero essere modificate. Avvisare i pazienti di NON avvicinare fonti di calore alla sede di applicazione del cerotto.

94 Buprenorfina e fentanil transdermici: studi pubblicati eseguiti in pazienti con Dolore Persistente Non Oncologico buprenorfina fentanil N.studi (pazienti) 9 (5273) 11 (2504) RCT (vs. standard) 6 (1) 2 (2) Durata media 5 sett 12 sett 4263 in un unico studio osservazionale retrospettivo

95 Buprenorfina transdermica : i dati disponibili

96 Buprenorfina transdermica : i dati disponibili

97 Buprenorfina transdermica : i dati disponibili

98 Buprenorfina transdermica : i dati disponibili

99 Buprenorfina transdermica : i dati disponibili

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103 Tuttavia. Nonostante la dichiarata preferenza per il fentanil, l interruzione per effetti avversi durante la terapia con cerotti è quasi il triplo di quella durante terapia orale (11% vs.4%)

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105 Oppioidi transdermici: consigli per l uso Il cerotto dovrebbe essere applicato: su cute non irritata su cute asciutta in un area cutanea piana (es. torace dorso coscia braccio) meglio se immediatamente dopo la rimozione della pellicola protettiva tenendolo premuto sulla cute per almeno 30 secondi Il sistema a serbatoio deve essere integro non deve essere tagliato o forato

106 Prossimamente. Oppioide+naltrexone: una promettente formulazione anti-abuso e anti intolleranza. Disponibile negli Stati Uniti e di prossima introduzione in Europa l associazione di MOLR o oxicodone + naltrexone formulate in modo da liberare l antagonista nell eventualità di tentativo di uso improprio frantumando la compressa a LR. Pochi studi a disposizione al momento: indicativi di una efficacia clinica sui parametri di valutazione del dolore, analoga a MOLR e a oxicodone da soli.

107 In conclusione

108 Oppioidi nel DPNO: Quando? Nel trattamento del DPNO gli oppioidi non sono farmaci di prima scelta: le LG li raccomandano nell osteoartrosi e nel mal di schiena dopo il fallimento di altri trattamenti. Raccomandazioni discordanti sull impiego nella fibromialgia per la minore qualità delle evidenze ed il maggior rischio di dipendenza. Raccomandato un piano terapeutico da concordare col paziente con gli obiettivi da conseguire e la descrizione dei rischi legati alla terapia prolungata ed alle limitazioni che essa può richiedere (p.es. nella guida di veicoli). Negli studi il punteggio VAS del dolore per l inizio della cura è > 4 (/10)

109 Oppioidi nel DPNO: Quali? Utilizzare preferibilmente OP maggiori con formulazioni orali a lento rilascio. La scelta della dose dovrebbe avvenire mediante titolazione con prodotto a pronto rilascio. Prevedere eventuali dosi supplementari di prodotti ad azione immediata in caso di dolore acuto improvviso. Dosi di partenza maggiormente utilizzate negli studi: 20 mg di MOLR/ 12 ore 20 mg di ossicodone / 12 ore 8 mg di idromorfone / 24 ore. I cerotti sono molto utilizzati pur con scarse evidenze a supporto : da utilizzare se la via orale non è praticabile. La titolazione è particolarmente importante

110 Oppioidi nel DPNO: Per quanto tempo? Nel trattamento del DPNO la durata tende ad essere protratta con rischio di dipendenza. Una scelta oculata dei pazienti da trattare limita al 24% tale rischio. La maggior parte dei dati deriva da studi di durata relativamente breve e quindi poco trasferibili in scenari clinici che ne prevedono un uso prolungato. Non esistono evidenze in grado di sostenere l impiego degli OP nel DPNO per periodi superiori ai 6 mesi.

111 Oppioidi nel dolore non oncologico: pro e contro

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114 Conclusioni: Suggerimenti Dedicare all informazione del paziente uno spazio adeguato all importanza della terapia ed ai possibili effetti collaterali Valutare se adottare una procedura di consenso informato, per - aumentare l adesione alla terapia - sensibilizzare i pazienti alle interazioni - avvertire sulle possibili ricadute legali dell uso di oppioidi anche a scopo terapeutico

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116 DOLORE NEUROPATICO PERSISTENTE Farmaci disponibili e prove di efficacia

117 Dolore neuropatico persistente (DNP) Definizione Dolore causato da una lesione/disfunzione primaria dei sistemi preposti alla percezione/trasmissione della sensazione dolorosa. Tali lesioni sono provocate da malattie che colpiscono il sistema nervoso centrale o periferico 117 AISP

118 Dolore neuropatico persistente: gli scenari clinici Scenari clinici più più comuni comuni Polineuropatia diabetica Nevralgia post-erpetica Nevralgia Nevralgia trigeminale trigeminale Scenari clinici non non comuni comuni Sindrome dell arto fantasma Dolore post-ictus Polineuropatia HIV-relata Neuropatie periferiche dolorose di varia eziologia (idiopatiche, autoimmuni, ereditarie, etc.)

119 Le Linee Guida individuate su: dolore neuropatico Pharmacological management of chronic neuropathic pain Consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society Neuropathic pain. The pharmacological management of neuropathic pain in adults in nonspecialist settings NICE clinical guideline Sponsor: Pfizer Canada 2010 Sponsor: governo britannico (NHS) Destinatari: MMG e specialisti Destinatari: MMG Gruppo multidisciplinare Gruppo multidisciplinare Revisione sistematica Revisione sistematica Metodologia: non chiara Metodologia: esplicita e riproducibile Limitazione: include solo RCT

120 Dolore Neuropatico Persistente cosa dicono le linee guida

121 Dolore Neuropatico Persistente Linea guida NICE farmaci associabili o intercambiabili nella polineuropatia diabetica tramadolo lidocaina topica in attesa del parere dello specialista

122 Dolore Neuropatico Persistente Linea guida canadese (CPS)

123 PREGABALIN CANADA: società scientifica e autorità regolatoria in conflitto Pregabalin Pregabalin di di prima prima scelta scelta (2007) (2007) Pregabalin: Pregabalin: non non raccomandato raccomandato l inserimento l inserimento nei nei prontuari prontuari (2009) (2009) due due RCT RCT non non pubblicati pubblicati che che hanno hanno incluso incluso pazienti pazienti con con polineuropatia polineuropatia diabetica diabetica non non mostrano mostrano differenze differenze statisticamente statisticamente significative significative aa favore favore del del pregabalin pregabalin rispetto rispetto al al placebo; placebo; non non esistono esistono RCT RCT che che dimostrino dimostrino la la superiorità superiorità del del pregabalin pregabalin rispetto rispetto al al gabapentin gabapentin ee ad ad altri altri farmaci farmaci utilizzabili utilizzabili nella nella polineuropatia polineuropatia diabetica diabetica.

124 Dolore neuropatico Conclusioni - 1 Le LG concordano nel raccomandare anticonvulsivanti e antidepressivi triciclici* come prima scelta Nella scelta degli anticonvulsivanti le raccomandazioni delle LG non sono concordanti - La LG NICE raccomanda il pregabalin per un miglior rapporto costo/beneficio nel regno unito - La LG Canadese raccomanda sia gabapentin sia pregabalin - L autorità regolatoria canadese, in conflitto con la società scientifica NON raccomanda l inserimento del pregabalin nei prontuari * Non Non hanno hanno l indicazione l indicazione registrata registrata 124

125 Dolore neuropatico Conclusioni - 2 In caso di inefficacia o intolleranza, tutti i farmaci di prima scelta sono sostituibili o associabili tra loro La LG NICE riserva la prima scelta alla duloxetina nella polineuropatia diabetica Gli oppioidi sono per entrambe le LG di terza scelta 125

126 Buon lavoro, Colleghi 126