USO CONCOMITANTE DI INIBITORI DI POMPA E TERAPIE ANTITROMBOTICHE

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2 Italian Council of Cardiology Practice Varese, giugno 2014 «CUORE E OLTRE NUOVE PROPOSTE DI DIAGNOSI E TERAPIA» Congresso Regionale e Nazionale Collegio Federativo di Cardiologia USO CONCOMITANTE DI INIBITORI DI POMPA E TERAPIE ANTITROMBOTICHE Dottor Pietro Mario Bossi

3 MALATTIE CARDIOVASCOLARI Prima causa di morte in Italia 46.8% di tutte le morti tra le donne (24.8% tumori) 37.5% di tutte le morti tra gli uomini (24.8% tumori)

4 LINEE GUIDA AMERICAN HEART ASSOCIATION TUTTI I PZ CON MALATTIA CARDIOVASCOLARE DEVONO ASSUMERE OGNI GIORNO BASSE DOSI DI ASA PER RIDURRE IL RISCHIO DI FUTURI EVENTI CARDIOVASCOLARI

5 TERAPIA CON ASA 1) è associata a sanguinamento gastrointestinale; 2) la sua sospensione a causa di effetti collaterali gastrointestinali espone a rischio di eventi cardiovascolari.

6 ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI Sono utilizzati per impedire la formazione di trombi arteriosi e la conseguente insorgenza di infarto miocardico ed ictus.

7 CLASSI FARMACI ANTIAGGREGANTI 1) ASA a basse dosi (inibitore sintesi trombossano) ; 2) tienopiridine (ticlopidina, clopidogrel, prasugrel): bloccanti irreversibili dell azione antiaggregante dell adenosinadifosfato (ADP); 3) ticagrelor (inibitore reversibile aggregazione indotta da ADP); Possono essere usati singolarmente o in associazione (ASA+inibitore ADP).

8 TERAPIA CON ASA L evento avverso maggiore è rappresentato da lesioni erosive o ulcerose della mucosa gastrointestinale (soprattutto a livello prossimale), che possono evolvere in sanguinamenti,talvolta gravi e fatali

9 TERAPIA CON ASA La monoterapia con ASA aumenta di 2 volte il rischio di emorragia gastrointestinale. Il rischio aumenta ulteriormente nei pazienti con duplice terapia antiaggregante. L entità della dose dei farmaci e la durata della terapia antiaggregante potenziano il rischio di emorragia digestiva.

10 INIBITORI DI POMPA PROTONICA (PPI) OMEPRAZOLO LANSOPRAZOLO PANTOPRAZOLO RABEPRAZOLO ESOMEPRAZOLO

11 INIBITORI POMPA PROTONICA (PPI) Sono utilizzati per trattare patologie in cui l acidità gastrica concorre alla genesi di sintomi e/o lesioni a carico del sistema digerente prossimale. Sono quindi impiegati per prevenire la gastroduodenopatia indotta da FANS, ASA ed antiaggreganti.

12 Le lesioni gastroduodenali indotte da ASA e FANS dipendono in modo significativo dai livelli di acidità gastrica. I PPI, inibendo la secrezione acida, proteggono la mucosa digestiva da tali azioni lesive e dalle complicanze emorragiche.

13 CO-TRATTAMENTO ASA/CLOPIDOGREL CON PPI CONFERISCE PROTEZIONE SIGNIFICATIVA CONTRO RISCHIO SANGUINAMENTO DIGESTIVO. L IMPIEGO DI PPI E RACCOMANDATO IN CASO DI IMPIEGO COMBINATO ASA+CLOPIDOGREL PER RIDURRE GLI EPISODI DI SANGUINAMENTO DIGESTIVO

14 EVIDENZA DELL EFFICACIA DEI PPI NEI PAZIENTI IN DUPLICE TERAPIA ANTIAGGREGANTE

15 GILARD, 2008: RIDUZIONE SIGNIFICATIVA DELL EFFETTO ANTIAGGREGANTE DI CLOPIDOGREL NEI PAZIENTI IN TERAPIA CON OMEPRAZOLO RISPETTO A QUELLI NON TRATTATI CON ALTRI PPI. DATI CONFERMATI DA VARI ALTRI STUDI SUCCESSIVI.

16 STUDI INTERAZIONI ASA-PPI 1) ASA-OMEPRAZOLO: non interferenze né con il profilo farmacocinetico né con l azione antiaggregante dell ASA. 2) ASA-LANSOPRAZOLO: non interferenze con effetto antiaggregante ASA 3) ASA-ESOMEPRAZOLO: non interferenze concentrazioni plasmatiche ed azione antiaggregante dell ASA.

17 STUDI INTERAZIONI ASA-PPI 4)ASA-PANTOPRAZOLO: potenziamento effetto antiaggreante ASA. 5) Charlot et al: pz in trattamento con ASA: aumento significativo rischio eventi avversi cardiovascolari nei pz in terapia con PPI rispetto a quelli non trattati. I PPI POSSONO INTERFERIRE CON AZIONE ANTITROMBOTICA ASA.

18 INTERAZIONI PPI- CLOPIDOGREL DUE IPOTESI: 1) La riduzione dell azione antiaggregante di clopidogrel dipende da meccanismo di inibizione competitiva del citocromo CYP2C19 ad opera dei PPI, che riducono la capacità del fegato di attivare il clopidogrel (profarmaco) con conseguente riduzione delle concentrazioni circolanti del suo metabolita attivo e perdita del suo effetto antiaggregante.

19 INTERAZIONI PPI- CLOPIDOGREL DUE IPOTESI: 2) POLIMORFISMO dei geni che codificano per gli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo dei PPI e di clopidogrel: i soggetti con mutazioni inattivanti hanno un rischio maggiore di sviluppare eventi avversi CV per la loro scarsa capacità di convertire clopidogrel nel suo metabolita attivo.

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22 INTERAZIONI PPI- CLOPIDOGREL STUDI FARMACOCINETICI: OMEPRAZOLO ed ESOMEPRAZOLO Riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo di clopidogrel. Il PANTOPRAZOLO non causa tale effetto.

23 Studio Angiolillo et al: STUDI FARMACOCINETICI: L interazione negativa tra OMEPRAZOLO e CLOPIDOGREL non può essere compensata dilazionando la somministrazione di uno dei due farmaci o aumentando la dose di clopidogrel.

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25 INTERAZIONI PPI- CLOPIDOGREL STUDI FARMACODINAMICI: Evidenziano riduzione della capacità antiaggregante di CLOPIDOGREL in presenza di terapia gastroprotettiva con OMEPRAZOLO, ma NON con PANTOPRAZOLO. ESOMEPRAZOLO, LANSOPRAZOLO, RABEPRAZOLO: risultati scarsi, non dirimenti

26 INTERAZIONI PPI- CLOPIDOGREL STUDI FARMACODINAMICI: La probabilità di avere una riduzione dell effetto di clopidogrel in presenza di omeprazolo è più elevata negli individui con citocromo CYP2C19 non mutato e pienamente funzionante.

27 INTERAZIONI PPI- CLOPIDOGREL STUDI OSSERVAZIONALI RETROSPETTIVI: I soggetti in terapia con CLOPIDOGREL + PPI mostrano maggior propensione a sviluppare eventi avversi cardiovascolari rispetto ai pazienti trattati con clopidogrel senza PPI (presenza di fattori confondenti).

28 INTERAZIONI PPI- CLOPIDOGREL STUDI PROSPETTICI RANDOMIZZATI E CONTROLLATI: Non evidenze significative di interazioni clinicamente rilevanti tra clopidogrel e PPI (studio TRITON-TIMI 38 e PLATO, studio COGENT).

29 INTERAZIONI PPI-NUOVI ANTIAGGREGANTI PRASUGREL: studio TRITON-TIMI 38: il trattamento con PPI + Prasugrel non si associa a modificazioni significative dell effetto antiaggregante né al rischio di eventi avversi cardiovascolari.

30 INTERAZIONI PPI-NUOVI ANTIAGGREGANTI TICAGRELOR: non è un profarmaco, non necessita di trasformazioni per esercitare la sua azione antiaggregante. I dati relativi ad interazioni con PPI sono ancora limitati, ma apparentemente indicativi di assenza di variazioni significative della sua azione antiaggregante.

31 Nei pz in duplice terapia antiaggregante trattati con PPI Osservato aumento significativo di eventi avversi emorragici a livello del tratto digerente distale. L enteropatia associata alla somministrazione di basse dosi di ASA non è un processo ph-dipendente e, quindi, NON può essere prevenuto dal trattamento con PPI.

32 UTILIZZO ANTAGONISTI RECETTORI H2 1) L uso di farmaci anti-h2 per la protezione gastroduodenale riduce l incidenza di lesioni ulcerative nei pz in terapia antiaggregante con ASA

33 UTILIZZO ANTAGONISTI RECETTORI H2 2) Scarsa efficacia degli anti-h2 nel prevenire l emorragia digestiva nei pazienti trattati con ASA + clopidogrel (inferiorità degli anti-h2 rispetto ai PPI).

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35 MALATTIE CARDIOVASCOLARI Prima causa di morte in Italia 46.8% di tutte le morti tra le donne (24.8% tumori) 37.5% di tutte le morti tra gli uomini (24.8% tumori)

36 Italian Council of Cardiology Practice Congresso Nazionale Collegio Federativo di Cardiologia Cuore e oltre... Nuove proposte di diagnosi e terapia Varese /06/2014 USO CONCOMITANTE DI INIBITORI DI POMPA E TERAPIE ANTITROMBOTICHE Dottor Pietro Mario Bossi

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38 UTILIZZO ANTAGONISTI RECETTORI H2 3) American College of Cardiology Foundation, American College of Gastroenterology, American Heart Association: raccomandato utilizzo dei PPI per la protezione gastroduodenale dei pazienti in terapia con clopidogrel.

39 In Italia la prescrizione di PPI a carico del SSN è limitata: alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore - in trattamento cronico con FANS; - in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi purchè sussista una delle seguenti condizioni di rischio:

40 In Italia la prescrizione di PPI a carico del SSN è limitata: - storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia eradicante; - concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici; - età avanzata.

41 CONCLUSIONI 1) La terapia con ASA a basse dosi aumenta di circa due volte il rischio di emorragia gastrointestinale; 2) l effetto è dose-dipendente;

42 CONCLUSIONI 3) clopidogrel ha un azione lesiva diretta sulla mucosa gastrointestinale e può aumentare il rischio di emorragia da lesioni erosive o ulcerative presistenti.

43 CONCLUSIONI 4) rispetto alla monoterapia con ASA, il rischio di emorragia gastrointestinale aumenta ulteriormente di 2-3 volte nei pazienti sottoposti a duplice terapia antiaggregante con ASA e clopidogrel.

44 CONCLUSIONI 5) La terapia con PPI è associata ad una riduzione significativa del rischio di effetti avversi gastrointestinali nei pazienti in terapia antiaggregante con clopidogrel.

45 CONCLUSIONI 6) La terapia con PPI è associata ad un aumento significativo del rischio di eventi avversi cardiovascolari nei pazienti in terapia antiaggregante con clopidogrel (?) Dati non confermati, però, da veri studi randomizzati.

46 CONCLUSIONI 7) Pantoprazolo non interferisce con il meccanismo attivante e l effetto antiaggregante di clopidogrel.

47 CONCLUSIONI 8) Non ci sono al momento presupposti per ritenere che Prasugrel e Ticagrelor comportino un minor rischio di sanguinamenti digestivi rispetto a clopidogrel.

48 CONCLUSIONI 9) La combinazione di PPI con Prasugrel o Ticagrelor non comporta un rischio di eventi avversi cardiovascolari minore rispetto alla combinazione dei PPI con Clopidogrel.

49 CONCLUSIONI 10) Non è giustificato l impiego di Prasugrel o Ticagrelor in sostituzione di Clopidogrel al fine di ridurre il rischio di eventi avversi cardiovascolari in pazienti che necessitino di trattamento con PPI.

50 CONCLUSIONI 11) Nei pz in terapia antiaggregante con clopidogrel, soprattutto in quelli con elevato rischio di sviluppare eventi avversi a carico del tratto digerente prossimale, il beneficio atteso dalla somministrazione dei PPI in termini di protezione gastroduodenale è superiore al rischio di eventi avversi cardiovascolari, risultanti da eventuali interazioni tra clopidogrel e PPI.

51 CONCLUSIONI 12) Nei pz in terapia antiaggregante con clopidogrel, soprattutto in quelli con elevato rischio di sviluppare eventi avversi a carico del tratto digerente prossimale, dovrebbe essere instaurata una terapia protettiva gastroduodenale a base di PPI, da mantenere per tutta la durata del trattamento con clopidogrel, preferendo quelli che non interferiscono con il metabolismo attivante di clopidogrel, come il PANTOPRAZOLO.

52 GRAZIE PER L'ATTENZIONE!