Canali del Calcio L-Type
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- Cipriano Damiani
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3 Canali del Calcio L-Type Complessi etero-oligomerici in cui la subunità α 1 forma il poro ionico e lega agonisti e antagonisti 9 subunità α 1 (S,A,B,C,D,E,G,H,I) Subunità α 1 C e D formano il canale L; subunità α 1 B il canale N, α 1 A il canale P/Q; α 1 E il canale R, α 1 G, H, I, i canali T I canali L posseggono una grossa subunità α 2 che si assembla sul versante extracellulare insieme a δ e β, al fine di garantire un corretto posizionamento sulla membrana e un corretto funzionamento del canale
4 Calcio Antagonisti Negli anni 60 Fleckenstain e Godfraid osservarono che il Verapamil possedeva attività cronotropa e dromotropa negativa. INTERAZIONE COL PROCESSO ECCITAZIONE-CONTRAZIONE Tre classi principali: DIIDROPIRIDINE FENILALCHILAMINE BENZOTIAZEPINE DIFENILPIPERAZINE DIARILAMINOPROPILAMINE Sulla subunità α 1 sono presenti 3 siti di legame col farmaco che si influenzano in maniera reciproca allostericamente I calcio antagonisti sono dotati di selettività tissutale: impiego nell ipertensione, ischemia e aritmie
5 Meccanismo d azione dei Calcio Antagonisti - I calcio antagonisti bloccano i canali per il Ca 2+ voltaggio-dipendenti della muscolatura liscia vasale a concentrazioni significativamente più basse di quelle richieste per interferire con il rilascio di Ca 2+ intracellulare o per bloccare i canali per il Ca 2+ recettore attivati - Tutti i calcio-antagonisti rilasciano la muscolatura liscia arteriosa, ma hanno uno scarso effetto su quella venosa e quindi non modificano in maniera significativa il pre-carico cardiaco - Tutti i calcio-antagonisti riducono la pressione sanguigna rilasciando la muscolatura liscia arteriorlare e riducendo la resistenza vascolare periferica
6 Calcio Antagonisti Il verapamil e la nifedipina si differenziano per il grado con cui agiscono selettivamente sulla conduzione A-V, sul muscolo cardiaco, sui vasi periferici e sul circolo coronarico. Il verapamil inibisce anche la liberazione di Ca 2+ intracellulare, la nifedipina inibisce la penetrazione soltanto attraverso i canali voltaggio-dipendenti
7 Calcio Antagonisti Le diidropiridine presentano una maggior selettività per i canali L sulla muscolatura liscia dei vasi piuttosto che per quella del cuore La selettività dipende dalle diverse isoforme della subunità alfa1 espresse, dallo stato-dipendeza dell interazione farmaco canale (esse interagiscono prevalentemente con lo stato attivato del canale, più frequente nei vasi), dalla diversa mobilizzazione del calcio A livello vascolare, i calcio-antagonisti agiscono selettivamente sui VDCC senza influenzare a dosi normali la mobilizzazione del calcio indotta da altri stimoli o attraverso altre vie di ingresso A dosi efficaci non interferiscono con l attività cardiaca, producendo un aumento riflesso della frequenza Nicardipina più attiva sui vasi cardiaci e la nimodipina sui vasi cerebrali. Più attivi su vasi di resistenza
8 DIIDROPIRIDINE NIFEDIPINA, NICARDIPINA, NIMODIPINA, ISRADIPINA, AMLODIPINA, FELODIPINA - Le diidropiridine non influenzano, quantomeno alle dosi impiegate clinicamente, la conduzione A-V - La riduzione della pressione arteriosa attiva riflessi simpatici con conseguente tachicardia e inotropismo positivo - La frequenza cardiaca e la gittata cardiaca sono modestamente aumentate
9 DIIDROPIRIDINE Amlodipina: assorbimento lento. Effetto: dilatazione arteriosasperiferica e coronarica Felodipina: maggiore specificità vascolare: aumento della frequenza cardiaca rifleso Isradipina: tipica vasodilatazione periferica: effetto inibitorio sul nodo S-A; nessun aumento della frequenza cardiaca; scarso effetto sul nodo A-V Nicardipina: selettiva per le coronarie: scarsi effetti collaterali; equivalente effetto antianginoso Nimodipina: elevata liposolubilità, inibisce il vasospasmo cerebrale dopo emorragia
10 Calcio Antagonisti Farmaci di prima generazione: (Verapamil, Diltiazem) Nifedipina, Felodipina, Nicardipina, Nitrendipina caratterizzati dalla necessità di somministrazioni multiple giornaliere - Provocano vasodilatazione periferica con susseguente stimolazione simpatica e del sistema renina-angiotensina - Effetti collaterali: edemi, cefalee, nausea, ipotensione, riduzione del flusso coronarico e precipitazione di angina - Valida associazione con Beta-bloccanti e diuretici
11 Calcio Antagonisti Seconda generazione: a lento rilascio Terza generazione: lunga durata d azione - lunga emivita e alta lipofilia - Amlodipina, Lecardipina, Lacidipina, Manidipina - Riducono la progressione della malattia aterosclerotica per attività antiossidante, inibizione della proliferazione dell intima, aumento di produzione di NO, modulazione deposizione matrice extracellulare
12 Calcio Antagonisti Fenilalchilamine e le Benzotiazepine agiscono sulle resistenze periferiche a concentrazioni che provocano blocco dei canali del calcio cardiaci, con riduzione del ritmo, velocità di conduzione A-V e inotropismo L attività sul cuore è vantaggiosa per raggiungere effetti antipertensivi annullando i riflessi simpatici. Pericolo di blocco della conduzione!!! Farmaci di prima scelta come antipertensivi e antianginosi
13 Calcio Antagonisti Verapamil: marcato effetto depressivo sul nodo S-A e sul nodo A-V; azione inotropa negativa Nifedipina: intensa attività vasodilatatrice con modesta azione cardiaca. Gli effetti vascolari si ottengono con dosi 10 volte inferiori a quelle attive sul cuore Diltiazem: possiede caratteristiche simili a quelle del verapamil e della nifedipina. Non ha azione inotropa negativa, ha azione elettiva sul circolo coronarico, meno su quello periferico
14 Verapamil Il Verapamil ed il Diltiazem, riducono la frequenza di scarica del nodo del seno e rallentano la conduzione A-V Il Verapamil in vivo è un vasodilatatore meno potente delle diidropiridine A concentrazioni che inducono vasodilatazione arteriolare, causa minori effetti sulle vene di resistenza Agisce sui miociti cardiaci: effetti diretti cronotropo, dromotropo ed inotropo negativi La tachicardia riflessa, conseguente alla riduzione della pressione arteriosa, viene abolita dall effetto inotropo negativo diretto del farmaco
15 Verapamil Dato per via orale # Riduce la resistenza vascolare periferica # Riduce la pressione sanguigna # Non modifica la frequenza cardiaca In pazienti senza scompenso cardiaco congestizio la performance ventricolare non viene peggiorata e può migliorare se essa è limitata dall ischemia Allevia l angina da sforzo Tossicità: Bradicardia, asistolia, peggioramento dell insufficienza cardiaca, aumento della concentrazione plasmatica della digossina A dosi terapeutiche ci sono minori probabilità di peggiorare l ischemia miocardica Gallopamil: 3-8 volte più potente del verapamil
16 Diltiazem - Vasodilatatore sistemico e coronarico; effetti inotropo, cronotropo e dromotropo negativi - Somministrazione endovenosa - Inizialmente marcata riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione sanguigna - Incremento riflesso della frequenza e della gittata cardiaca - La frequenza cardiaca si riduce a causa dell effetto cronotropo negativo diretto del farmaco - Somministrazione orale - Riduzione della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna media - Minore effetto inotropo negativo
17 Impieghi Angina variante Angina da sforzo, utile associazione diidropiridina e β- bloccante Ipertensione Infarto del miocardio Aritmie
18 Effetti cardiovascolari dei vari calcio-antagonisti (L= lieve; M= marcato; I= intermedio)
19 Parametri farmacocinetici di alcuni calcio-antagonisti
20 Classificazione, meccanismi d azione, effetti clinici ed ECGrafici dei principali farmaci antiaritmici
21 Principali correnti ioniche attive durante il potenziale d azione in un miocita di lavoro
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