AGGIORNAMENTI IN PNEUMOLOGIA

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Cinzia Gagliardi
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1 AGGIORNAMENTI IN PNEUMOLOGIA DALL'INALATORE AL POLMONE: IMPLICAZIONI CLINICHE DEL CICLOESONIDE E DEGLI ALTRI STEROIDI INALATORI Review scientifica del lavoro: Autori: Nave R, Mueller H From inhaler to lung: clinical implications of the formulations of ciclesonide and other inhaled corticosteroids Int J Gen Med. 2013;6: doi: /IJGM.S Epub 2013 Mar 7. In PubMed: Commento a cura del Board Scientifico L'asma è una patologia infiammatoria cronica delle vie aeree il cui trattamento principale è rappresentato dagli steroidi inalatori che agiscono riducendo la flogosi bronchiale. In commercio esistono diverse tipologie di inalatori, il più comunemente usato è certamente l'inalatore pressurizzato (pmdi) che utilizza come propellente l' idrofluoroalcani (HFA) e che necessita di coordinazione da parte del paziente nell'esecuzione della manovra; in alternativa esistono gli inalatori in polvere (DPIs) che sono attivati dalla inspirazione, pertanto non necessitano di coordinazione ma di un picco di flusso inspiratorio adeguato. E' quindi fondamentale conoscere le qualità farmacodinamiche e farmacocinetiche dei farmaci al fine di scegliere lo steroide inalatorio più adeguato per ogni tipologia di paziente. In questo contesto il cicloesonide rappresenta un farmaco innovativo per la terapia dell'asma caratterizzato da particelle molto piccole che garantiscono un'elevata deposizione polmonare rispetto ad altri steroidi inalatori. Uno dei requisiti della terapia inalatoria è l'accuratezza della dose erogata. Gli inalatori si dividono in sospensioni e soluzioni. Le prime sono costituite da particelle solide disciolte in un propellente liquido per cui è necessario agitare il device prima dell'utilizzo per ottenere una dose uniforme. Le soluzioni invece sono costituite da particelle disciolte in un propellente liquido per cui non necessitano di agitazione del device prima dell'utilizzo e

implications of the formulations of ciclesonide and other inhaled corticosteroids Int J Gen Med. 2013;6:99-107. doi: 10.2147/IJGM.S39134. Epub 2013 Mar 7. In PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.

2 garantiscono una uniformità della dose erogata, questo è il caso del cicloesonide. Questo è stato inoltre dimostrato essere stabile a diverse temperature. Il diametro delle particelle erogate è inoltre un altro requisito fondamentale per l'efficacia della terapia. L'utilizzo del propellente HFA permette l'erogazione di micro particelle di soluzione di 2 micron di diametro che raggiungono facilmente le piccole vie aeree le quali rappresentano la quota maggiore della capacità polmonare totale e sono la principale sede dell'infiammazione cronica dell'asma. Questo permette di ottenere una deposizione del farmaco del 50% a questo livello e pertanto un miglior controllo sui sintomi. La MMAD (diametro aerodinamico mediano di massa) rappresenta il diametro a cui il 50% delle particelle sono più grandi e il 50% delle particelle più piccole di tale valore, ossia il pattern di distribuzione delle stesse nel polmone. Confrontando quindi le varie formulazioni, il fluticasone propionato (DPI) ha la MMAD più elevata, seguito dal Budesonide (DPI), mentre il cicloesonide e il beclometasone dipropionato (HFA -MDI) hanno la MMAD più piccola.

L'utilizzo del propellente HFA permette l'erogazione di micro particelle di soluzione di 2 micron di diametro che raggiungono facilmente le piccole vie aeree le quali rappresentano la quota maggiore

3 La maggior parte delle particelle del cicloesonide ha un diametro compreso tra 1.1 e 2.1 micron che garantisce una elevata deposizione a livello dei bronchioli terminali e degli alveoli. Sono stati eseguiti due studi per confermare l'elevata deposizione polmonare del cicloesonide; è stato quindi legato il Tecnezio-99 legato al cicloesonide ed ottenuto le immagini in 2D e 3D che hanno mostrato una deposizione del 52% nel polmone, con maggior prevalenza nelle vie aeree periferiche piuttosto che le alte vie aeree. La deposizione a livello delle alte vie è responsabile di una serie di effetti collaterali. Il cicloesonide ha il vantaggio non solo di depositarsi in minima parte nell'orofaringe, ma anche di essere un pro-farmaco che viene attivato solo nelle vie aeree, pertanto la presenza di effetti collaterali è ulteriormente ridotta.

mostrato una deposizione del 52% nel polmone, con maggior prevalenza nelle vie aeree periferiche piuttosto che le alte vie aeree.

4 L'elevata distribuzione periferica del farmaco consente un miglioramento della funzione delle piccole vie aeree. Questo è stato confermato da uno studio in cui il cicloesonide è stato confrontato con il fluticasone propionato (MDI) e ha mostrato una riduzione delle resistenze delle piccole vie, degli eosinofili nell'espettorato indotto e un miglioramento del controllo dell'asma valutato mediante l'act. Nella valutazione degli effetti indotti dalla terapia inalatoria steoridea è necessario considerare non solo l'azione del farmaco a livello locale ma anche a livello sistemico; è presente infatti, in maniera variabile, un assorbimento sistemico del farmaco stesso. In uno studio di Nave et al è stata osservata la stessa concentrazione ematica di cicloesonide tra pazienti asmatici e soggetti sani che conferma una deposizione polmonare e attivazione simile tra soggetti malati e soggetti sani. E'stato inoltre osservato come la biodisponibilità sistemica e i livelli plasmatici del Cicloesonide sono inferiori all'1%, nettamente ridotti rispetto agli altri steroidi inalatori. Infine altri due elementi rilevanti relativi all'efficacia di una terapia inalatoria sono la forza dello spray e la velocità dell'erogazione. L'utilizzo dell'hfa determina una ridotta forza e velocità di erogazione dello spray che garantisce un minor impatto sulle alte vie aeree e una maggiore penetrazione nelle basse vie. La scelta del MDI prevede una profonda e lenta inspirazione coordinata con l'erogazione del farmaco seguita da una pausa di 5-10 sec. Una inadeguata tecnica di esecuzione della terapia è in grado di inficiare del tutto l'efficacia terapeutica. L'utilizzo del DPI, dall'altra parte, è flusso dipendente, per cui non necessita di un elevato grado di coordinazione ma di una profonda inspirazione a seguito di una profonda espirazione e di un corretto posizionamento dell'inalatore. In alcuni casi è possibile migliorare la coordinazione del paziente in terapia con MDI mediante l'utilizzo del distanziatore che rallenta le particelle dell'aerosol permettendo una ridotta deposizione nell'orofaringe e maggiore penetrazione nelle basse vie aeree. Tuttavia è stato osservato che il cicloesonide non viene influenzato dall'utilizzo del distanziatore. Nella scelta della terapia steroidea inalatoria più adeguata per il singolo paziente è necessario considerare tutti i fattori suddetti. Concludendo, la terapia dell'asma prevede l'utilizzo in primis dello steroide inalatorio che deve essere scelto sulla base di numerose caratteristiche che garantiscano massima efficacia e minimi effetti collaterali. Alla luce di questi requisiti, la tecnologia che prevede l'utilizzo dell'hfa rappresenta una valida opzione. In particolare, il cicloesonide è dotato di un'attivazione locale, di un' elevata penetrabilità nelle

nell'espettorato indotto e un miglioramento del controllo dell'asma valutato mediante l'act.

5 piccole vie aeree e ridotta deposizione sull'orofaringe che garantiscono elevata efficacia terapeutica e minima presenza di effetti collaterali locali e sistemici. Questo servizio è realizzato con il contributo non condizionato di Takeda Italia S.p.A

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