LINEE DI RICERCA SOSTENUTE DAL 5xMILLE 2013

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1 LINEE DI RICERCA SOSTENUTE DAL 5xMILLE 2013 I Ricercatori del Centro di Genomica e Bioinformatica Traslazionale stanno lavorando a linee di ricerca legate a 1. Sclerosi Multipla 2. Tumore della Prostata 3. Infarto e trombosi 4. Diabete Mellito I 5. Malattie Rare 1. SCLEROSI MULTIPLA La sclerosi multipla è una malattia neurologica che colpisce circa persone in Italia. Rappresenta la principale causa di disabilità nei giovani adulti e i suoi costi diretti e indiretti sono estremamente elevati. Le cause della malattia vedono in gioco sia fattori ambientali, sia fattori genetici. Sino ad ora sono stati identificati circa 50 geni coinvolti, ma è verosimile che molti altri siano implicati. Sorprendentemente non sono stati individuati fattori genetici predittivi dell evoluzione della patologia. Questo potrebbe dipendere sia da una scarsa caratterizzazione delle modalità di decorso, sia dai metodi usati fino ad oggi negli studi genetici. Progetto I ricercatori del Centro di Genomica Traslazionale in collaborazione con il Centro Sclerosi Multipla del San Raffaele stanno sviluppando una ricerca volta a studiare i nuclei famigliari con più soggetti affetti da questa malattia, al fine di identificare le varianti genetiche coinvolte. Tipologia di linea di ricerca Data la ridotta frequenza di casi familiari (circa il 5%), la ricerca coordinata dal San Raffaele coinvolge altri centri clinici a livello nazionale. In questo modo è stato possibile raccogliere un numero di famiglie adeguato per lo studio (tra 2000 pazienti seguiti al San Raffaele sono state identificate circa 50 famiglie ), con due obiettivi: 1. Identificazione di nuovi fattori genetici connessi col rischio di ammalarsi di sclerosi multipla. I geni riconosciuti in tali studi potrebbero diventare il bersaglio di nuove terapie migliorando le capacità di cura dei pazienti attuali e dei pazienti futuri. Le informazioni derivanti da studi genomici potrebbero essere utilizzate anche per identificare persone con aumentato rischio di sviluppare la malattia prima che queste si ammalino, in modo da inserirle in programmi di prevenzione. 2. Individuazione di biomarcatori che contribuiscano alla personalizzazione dell intervento terapeutico. La sclerosi multipla ha avuto negli ultimi anni un imponente sviluppo di nuove terapie, alcune delle quali già disponibili, altre di prossima introduzione. L ampia variabilità interindividuale di decorso da un lato, e la disponibilità di una vasta gamma di terapie con diversi meccanismi d azione e diversi profili di rischio/beneficio dall altro, consentono di individualizzare il trattamento, minimizzando i rischi e massimizzando i benefici.

2 Ricaduta sulla clinica I risultati ottenuti consentiranno la messa in atto di programmi di prevenzione in individui predisposti alla malattia e la personalizzazione del trattamento, grazie all integrazione di markers genetici, clinici e di laboratorio. Tempo stimato: 3 anni; Persone: 8 già inserite nel progetto; Costo: 3 milioni di euro. 2) TUMORE DELLA PROSTATA Il cancro della prostata è il tumore più comunemente diagnosticato negli uomini e rappresenta una delle maggiori cause di mortalità. In Italia si riscontrano nuovi casi ogni anno. Attualmente la tecnologia di screening, utilizzata anche a scopo preventivo, è rappresentata dal dosaggio del PSA (Antigene Prostatico Specifico), al quale vengono sottoposti inutilmente un numero eccessivo di pazienti. Progetto I ricercatori del San Raffaele si propongono di studiare pazienti con storia familiare di tumore della prostata, allo scopo di identificare in maniera più accurata i pazienti a rischio e scoprire se, oltre al PSA, possono essere usati altri biomarcatori di natura genetica per meglio riconoscere i pazienti a rischio di tumore della prostata ed in particolar modo quei pazienti che progrediranno rapidamente verso forme gravi del tumore stesso. Al momento è iniziata una fase di screening padre-figlio, in cui vengono coinvolti i padri affetti da tumore e i figli sani, per permettere un analisi del rischio genetico. Tipologia di linea di ricerca Identificazione di pazienti a rischio mediante l individuazione di alterazioni genomiche che predispongono alla malattia e confronto con dati derivati dallo screening classico (PSA). Ricaduta sulla clinica Oltre ad avere un metodo alternativo d identificazione di pazienti a rischio, si otterrà un valore di riferimento di PSA anche in condizioni normali. Ciò permetterà di ricorrere meno frequentemente allo screening con benefici per il paziente e contenimento della spesa per il sistema sanitario. Tempo stimato: 3 anni Persone: 3 già inserite nel progetto Costo: 3 milioni di euro. 3) MALATTIE TROMBOTICHE: INFARTO E ICTUS La trombosi delle arterie che nutrono cuore e cervello provoca infarto del miocardio e ictus che in Europa e negli Stati Uniti costituiscono la principale causa di malattia e morte per uomini e donne anche al di sotto dei 65 anni. I progressi della ricerca hanno ridotto la frequenza di queste patologie, ma non sono pochi i pazienti in cui anche le moderne cure hanno scarsa efficacia. Solo conoscendo meglio il genoma e i meccanismi molecolari che legano i disturbi metabolici connessi allo stile di vita con la trombosi cardiovascolare, si potranno delineare metodi più efficaci di cura e la prevenzione più adatta a ciascun individuo. Progetto I ricercatori del Centro di Genomica e Bioinformatica Traslazionale del San Raffaele collaboreranno con i medici e i ricercatori della Divisione di Scienze Metaboliche e Cardiovascolari per sviluppare un progetto avente lo scopo di identificare i profili genetici associati con una ridotta

3 efficacia delle attuali terapie antitrombotiche (fondate sull uso di inibitori dell attivazione piastrinica e di anticoagulanti): si tratterà di capire le cause e dimostrare i meccanismi responsabili di tale ridotta efficacia e del conseguente aumentato rischio di nuovi episodi di trombosi acuta, dimettere a punto nuovi esami diagnostici funzionali capaci di prevedere con migliore accuratezza il rischio trombotico e di identificare combinazioni terapeutiche più efficaci. Tipologia di linee di ricerca Il progetto verrà realizzato secondo il modello di un centro specializzato. Le più avanzate biotecnologie sviluppate nel laboratorio di ricerca verranno applicate alla ricerca clinica finalizzata alla diagnosi, terapia e prevenzione su misura cioè destinate al paziente visto nella propria individualità delle malattie del cuore e del cervello causate da trombosi vascolare. Saranno sviluppate specifiche metodiche per l analisi delle caratteristiche dei geni e della funzione delle proteine da questi prodotte che hanno un ruolo nel metabolismo dei grassi (dislipidemie) e dei carboidrati (diabete), nell arteriosclerosi con infiammazione delle arterie e nella trombosi. Nei pazienti già affetti da patologie trombotiche cardio e cerebro-vascolari si svilupperanno studi di farmacogenomica, per spiegare la variabilità di risposta individuale alla terapia antitrombotica e, in caso di resistenza, mettere a punto e validare protocolli d intervento alternativi. Ricaduta sulla clinica I risultati del progetto porteranno alla possibilità di definire con accuratezza il rischio trombotico individuale, consentendo un approccio personalizzato alla terapia antitrombotica con riduzione delle recidive che sono la causa più frequente di morte precoce in pazienti con malattie trombotiche cardio- e cerebro-vascolari Tempo stimato: 3 anni. Personale coinvolto: 6 persone da inserire a inizio progetto. Costo: 3 milioni di euro 4) DIABETE MELLITO TIPO I Il diabete mellito di tipo I è una patologia autoimmune dovuta alla distruzione delle cellule del pancreas che producono insulina. La malattia insorge tipicamente nei bambini e nei ragazzi e ha conseguenze talvolta problematiche sulla qualità della vita dei pazienti. A livello nazionale l incidenza del diabete di tipo I è di 8,4 per abitanti ogni anno. In Lombardia sono circa i pazienti di età inferiore ai 18 anni affetti da Diabete di Tipo I. Secondo le attuali proiezioni, il numero di bambini sotto i 5 anni che verrà colpito da diabete di tipo I raddoppierà entro il Progetto I ricercatori del San Raffaele si propongono di studiare i meccanismi responsabili dell attivazione della risposta autoimmune in 200 pazienti con diabete di tipo I. Ciò con lo scopo di scoprire nuovi biomarcatori molecolari associati al rischio di sviluppare la malattia, identificare nuove terapie mirate in grado di prevenirla e migliorare i risultati del trapianto di isole pancreatiche per la cura. Tipologia di linea di ricerca Nell arco dei 3 anni di durata dello studio, i ricercatori recluteranno un gruppo di pazienti pediatrici ed adulti a rischio genetico che non dà segni di malattia, un gruppo di pazienti a rischio genetico che presenta i primi segni potenziali e un gruppo di pazienti all esordio di diabete di tipo I già diagnosticato. In questi soggetti si studieranno i meccanismi della risposta immune di tipo innato e adattivo.

4 Ricaduta sulla clinica I risultati ottenuti daranno la possibilità di avere screening accurati e programmi di prevenzione in individui predisposti alla malattia; l identificazione di trattamenti mirati per prevenire e curare il paziente con diabete di tipo I. Tempo stimato: 3 anni più il follow up dei pazienti Persone: 7 già inserite nel progetto, 3 persone da inserire Costo complessivo: 1.5 milioni di euro. 5) MALATTIE RARE Le malattie rare sono per la gran parte causate da mutazioni genetiche. In alcuni casi non è ancora noto il gene coinvolto. In altri casi, nonostante il gene sia noto, si osservano pazienti con sintomi simili, ma che non presentano le alterazioni genetiche previste. Fino a qualche anno fa questi casi necessitavano di studi molto lunghi e onerosi, ora, con le nuove tecnologie di sequenziamento rapido del genoma, è possibile identificare il gene responsabile in poche settimane, permettendo una diagnosi rapida. Il Centro di Genomica Traslazionale e Bioinformatica ha iniziato ad utilizzare approcci più rapidi ed efficienti per analizzare pazienti affetti da malattie rare che sono ancora in attesa di una diagnosi precisa. Questi nuovi metodi permettono, una volta esclusi i geni già noti per le patologie di interesse, di utilizzare il sequenziamento del genoma come strumento rapido e completo per comprendere le cause genetiche della malattia. Il sequenziamento di un genoma completo avviene in meno di dieci giorni, ma è l analisi e l interpretazione dei dati ad essere cruciale per rendere la sequenza utile alla diagnosi. L analisi viene effettuata nel nostro Centro di Bioinformatica e Genomica traslazionale grazie ad una squadra qualificata ed interdisciplinare. Qualora si identifichino delle nuove alterazioni genetiche associate alla malattia, le ricadute per i pazienti sono immediate in quanto permettono una diagnosi precisa. In alcuni casi specifici queste informazioni permettono anche una migliore valutazione della prognosi della malattia stessa. Infine, a lungo termine, l identificazione del gene coinvolto e della mutazione specifica del paziente permette di attivare nuove ricerche in ambito terapeutico. Il centro ha già iniziato ad analizzare alcuni casi di malattie rare afferenti all IRCCS Ospedale San Raffaele identificando nuovi geni potenzialmente coinvolti in malattie rare. Sindrome di Brugada La sindrome di Brugada è una malattia che porta ad aritmie cardiache. Può essere genetica e quindi familiare, ma anche presentarsi in forma sporadica. Purtroppo in alcuni casi porta ad un rischio elevato di morte improvvisa nei giovani e occasionalmente nei bambini. La prevalenza stimata della malattia è da 1 a 5 casi ogni abitanti nel mondo. Studiando i casi di sindrome di Brugada ad insorgenza familiare è stato identificato un gene implicato nella malattia. Purtroppo però ci sono ancora molti pazienti che presentano la malattia nonostante non abbiano mutazioni in questo gene. Ad oggi più del 70% dei pazienti non è caratterizzato dal punto di vista genetico. Progetto I ricercatori del San Raffaele si propongono di identificare nuovi geni coinvolti nella malattia. 250 pazienti verranno valutati da un punto di vista clinico e dopo consenso informato forniranno il materiale biologico richiesto per il sequenziamento. L uso delle tecniche di sequenziamento di ultima generazione permetterà di estendere rapidamente lo spettro dei possibili geni coinvolti nella malattia.

5 Tipologia della linea di ricerca Sequenziando il genoma dei pazienti affetti da sindrome di Brugada, ci proponiamo di migliorare la diagnostica e la gestione clinica dei pazienti affetti. Una volta identificati dei nuovi geni potenzialmente coinvolti nella malattia li analizzeremo per capire la loro funzione e valutarne il ruolo nel funzionamento del cuore e quindi nel causare la malattia. Ricaduta sulla clinica I risultati ottenuti consentiranno un aumento delle diagnosi precoci e dell identificazione di soggetti a rischio. Tali conoscenze permetteranno di poter seguire le famiglie in cui sia presente il rischio genetico di sviluppare la malattia. Tempo stimato: 3 anni Persone: 7 già inserite Costo complessivo: 1.2 milioni di euro.