ALLEGATO I CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRESENTATI DALL EMEA

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1 ALLEGATO I CONCLUSIONI SCIENTIFICHE E MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRESENTATI DALL EMEA 1

2 CONCLUSIONI SCIENTIFICHE RIASSUNTO GENERALE DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI CYKLO-F L'acido tranexamico è commercializzato da più di trent anni in molti paesi dell'ue sotto la denominazione commerciale "Cyklokapron" per il trattamento delle emorragie o del rischio di emorragia nell'aumentata fibrinolisi o fibrinogenolisi (compreso il sovradosaggio da trombolitici) e per il trattamento delle menorragie. Le compresse di Cyklo-f da 500 mg sono identiche alle compresse di Cyklokapron da 500 mg. Le uniche differenze riguardano l'indicazione limitata alle menorragie e il contenuto della confezione. Il tema principale che ha portato alla richiesta di arbitrato era costituito dalla giustificazione scientifica per la raccomandazione posologica. Altre questioni sollevate nel corso della valutazione erano la validità dei dati farmacocinetici/farmacodinamici e dell'efficacia clinica a sostegno dell'efficacia del farmaco nell'indicazione proposta. Si è concluso che la documentazione sarebbe considerata insufficiente per un nuovo prodotto medicinale, dato che gli studi disponibili non sono conformi agli attuali requisiti. La totalità dei dati raccolti nel corso di oltre trent anni è tuttavia esauriente e fornisce prove adeguate dell'efficacia e della sicurezza dell'acido tranexamico nel trattamento delle menorragie. In relazione all'argomento principale dell'arbitrato, cioè la giustificazione scientifica della dose raccomandata, si è concluso che gli studi disponibili fanno ritenere che la dose raccomandata di 2 compresse 3 volte al giorno per 3-4 giorni (ed una dose massima giornaliera di 4 g) induce una riduzione clinicamente rilevante del sanguinamento mestruale di circa il 40%, senza indurre significative reazioni negative al farmaco. Un aumento della dose giornaliera a 6 g determina un incremento dose-dipendente dell'efficacia, ma in concomitanza con un aumento di lievi reazioni gastrointestinali negative. Pertanto la documentazione fornita, anche se non conforme agli standard attuali, conferma la dose raccomandata. In sintesi, si è giunti alla conclusione che, quando si valuta il rapporto rischi/benefici del Cyklo-f, le carenze della documentazione relativa al prodotto devono essere esaminate alla luce delle conoscenze attuali sull'acido tranexamico In base all'ampia esperienza clinica raccolta in più di tre decenni ed alla documentazione fornita, il rapporto rischi/benefici globale del Cyklo-f nel trattamento delle menorragie può essere considerato positivo. MOTIVI DELLA MODIFICA DEL RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO Considerato - che per proteggere la paziente dall'assunzione di un numero non necessario di compresse, se la menorragia è limitata a meno di quattro giorni, la durata della somministrazione deve essere modificata da "per 3-4 giorni" a "per il periodo necessario fino a un massimo di 4 giorni"; - che Cyklo-f è controindicato in pazienti con un insufficienza renale grave (cfr. punto 4.3.), la raccomandazione posologica per una creatininemia >500 µmol/l è stata cancellata e la frase relativa alla raccomandazione posologica "nei pazienti con alterazione della funzionalità renale" deve essere modificata in "nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata"; 2

3 - che l'acido tranexamico non deve riportare una stretta controindicazione nei rari casi di emorragia molto intensa causata da un aumento della fibrinolisi dovuto a coagulazione intravasale disseminata, questa controindicazione deve essere cancellata e sostituita da un'avvertenza speciale: "L'uso dell'acido tranexamico non è raccomandato in caso di aumentata fibrinolisi dovuta a coagulazione intravasale disseminata"; - che i dati disponibili relativi alla somministrazione endovenosa del prodotto sono stati considerati sufficienti per definire una raccomandazione posologica nell'insufficienza renale, si deve modificare di conseguenza la frase relativa nel paragrafo "Avvertenze speciali e opportune precauzioni d impiego"; - che le proprietà farmacodinamiche devono essere chiarite per mettere a fuoco il ruolo dell'acido tranexamico come trattamento sintomatico delle menorragie; - che mancano informazioni precliniche pertinenti, per cui bisogna includere i dati opportuni; - che la menzione del verificarsi di un effetto indesiderato ad un dosaggio più elevato rispetto alla posologia consigliata nel capitolo Effetti indesiderati non è appropriata; il CPMP ha raccomandato la modifica del riassunto delle caratteristiche del prodotto di cui all allegato III per il Cyklo-f. 3

4 ALLEGATO II ELENCO DEI NOMI DEI MEDICINALI, DELLE FORME FARMACEUTICHE, DEI DOSAGGI, DELLE VIE DI SOMMINISTRAZIONE, DEI RICHIEDENTI/TITOLARI DELLE AUTORIZZAZIONI ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO, DEI CONTENITORI E DEI CONTENUTI DELLE CONFEZIONI NEGLI STATI MEMBRI 4

5 ALLEGATO II Stato membro Richiedente/ titolare dell autorizzazione Denominazion Forma e commerciale Dosaggio farmaceutica Via di somministrazi one Contenitore Contenuto della confezione all immissione commercio in Svezia SM riferimento di Pharmacia & Upjohn Sweden AB, SE Stoccolma, Svezia Austria Belgio Pharmacia & Upjohn Pharma-Handels GesmbH Oberlaaer Strasse 251, Vienna, A-1100, Austria Pharmacia & Upjohn S.A. - N.V 5

6 Germania Danimarca Grecia Spagna Rijksweg Puurs Belgio Pharmacia & Upjohn GmbH Am Wolfsmantel Erlangen Germania Pharmacia & Upjohn AS Overgaden neden Vanded Copenaghen K Danimarca Pharmacia & Upjohn Hellas SA Marinou Antypa N. Iraklio Atene, Grecia Pharmacia & Upjohn Sverige AB,

7 Lussemburgo Stoccolma, Svezia Pharmacia & Upjohn S.A. - N.V Rijksweg Puurs Belgio Finlandia Pharmacia & Upjohn OY Rajatorpantie 41 C Vantaa Finlandia Francia Irlanda Pharmacia & Upjohn S.A. BP St Quentin en Yvelines Cedex Francia Pharmacia & Upjohn Ltd Airways Estate, Dublin 17, Industrial 7

8 Irlanda Italia Carlo Erba OTC Via Robert Koch Milano, Italia Paesi Bassi Pharmacia & Upjohn Laboratórios Lda Avenida do forte n Carnaxide Portogallo Pharmacia & Upjohn BV Postbus 17, Woerden NL-3440 AA, Paesi Bassi 8

9 ALLEGATO III RIASSUNTO MODIFICATO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO DELLO STATO MEMBRO DI RIFERIMENTO 7

10 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE CYKLO-f 500 mg compresse film-rivestite 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Una compressa contiene acido tranexamico 500 mg Per gli eccipienti, cfr. paragrafo FORMA FARMACEUTICA Compresse bianche, rivestite, a forma di capsula con incisa una tacca e degli archi sopra e sotto le lettere CY. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Menorragia 4.2 Posologia e modo di somministrazione La posologia consigliata è di 2 compresse 3 volte al giorno secondo necessità fino a 4 a un massimo di giorni. In presenza di un flusso mestruale molto abbondante, la dose può essere aumentata. Non superare una dose totale di 4 g/die. Il trattamento con Cyklo-f non deve essere iniziato fino a quando non è iniziato il flusso mestruale. 8

11 Dalla estrapolazione dei dati della clearance relativa alla somministrazione endovenosa, nei pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato, la dose orale dovrà essere ridotta come segue: Creatininemia (micromol/l) Dose di acido tranexamico mg/kg due volte al dì mg/kg/die 4.3 Controindicazioni Cyklo-f per la menorragia è controindicato nelle donne con: affezioni tromboemboliche attive; insufficienza renale grave (a causa del rischio di accumulo); ipersensibilità all acido tranexamico o a qualcuno dei componenti. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego Le pazienti con emorragie mestruali irregolari non devono usare Cyklo-f fino a quando non sarà stata accertata la causa dell emorragia. Se l emorragia mestruale non viene ridotta adeguatamente con Cyklo-f, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Cyklo-F non deve essere somministrato a pazienti in cui si sia verificato in precedenza un evento tromboembolico o con anamnesi familiare di malattia tromboembolica (pazienti affette da trombofilia), a meno che non sussista una valida indicazione medica e sotto stretto controllo medico. 9

12 Nelle pazienti con insufficienza renale i livelli ematici sono aumentati. Pertanto si raccomanda di ridurre la dose (vedi 4.2). L uso di acido tranexamico non è raccomandato nei casi di aumento della fibrinolisi dovuto a coagulazione intravasale disseminata. Nell ematuria ad origine dal tratto urinario superiore, la formazione di coaguli può, in qualche caso, portare a ostruzione degli ureteri. L esperienza clinica sull impiego di Cyklo-f in ragazze al di sotto dei 15 anni di età, affette da menorragia, non è disponibile 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d interazione In assenza di studi d interazione, il trattamento concomitante con anticoagulanti deve essere eseguito sotto lo stretto controllo di un medico esperto in questo campo. 4.6 Gravidanza e allattamento Cyklo-f è indicato solo per il trattamento del flusso mestruale eccessivo (menorragia); non deve essere usato in gravidanza. Gravidanza: l acido tranexamico attraversa la placenta. L esperienza clinica sull impiego in donne gravide è limitata. I dati relativi agli esperimenti sull animali non hanno fornito alcuna prova di una maggiore incidenza di danno fetale. Allattamento: L acido tranexamico viene escreto nel latte materno, ma è improbabile che abbia effetti sul bambino a dosi terapeutiche. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine Non è stato osservato alcun effetto sulla capacità di guidare ed usare macchinari. 10

13 4.8 Effetti indesiderati Disturbi gastrointestinali sono gli effetti indesiderati più comunemente riportati che sono dose dipendente ma di solito di natura lieve e transitoria. Come effetti indesiderati non comuni sono riportate le reazioni allergiche cutanee. Frequenza di effetti indesiderati alla dose di 4 g/die Comuni (>1/100) Meno comuni Gastrointestinali: nausea, vomito, Cute: reazioni allergiche cutanee Eventi avversi : Sono stati riportati rari casi di eventi avversi con l impiego dell acido tranexamico: eventi tromboembolici, alterata visione dei colori e altri disturbi visivi e vertigini. 4.9 Sovradosaggio Sintomi: nausea, diarrea, vertigini e cefalea. Possono verificarsi sintomi ortostatici, ipotensione e miopatia. Rischio di trombosi in individui predisposti. Trattamento del sovradosaggio: iniziare provocando il vomito, quindi lavanda gastrica, terapia con carbone vegetale e trattamento sintomatico. Mantenere una diuresi adeguata. Si deve considerare un trattamento anticoagulante. Tossicità: 37 g in una persona di 17 anni hanno provocato una lieve intossicazione dopo lavanda gastrica. 5. PROPRIETA' FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche 11

14 Categoria farmacoterapeutica: Antifibrinolitico, codice ATC: B02A A02 Cyklo-f contiene acido tranexamico, un antifibrinolitico inibitore dell attivazione del plasminogeno, a plasmina nel sistema fibrinolitico. Il trattamento della menorragia è sintomatico in quanto esso non ha effetto sulla patogenesi dell aumento del flusso mestruale. 5.2 Proprietà farmacocinetiche La biodisponibilità è di circa il 35% nell intervallo di dosi compreso tra 0,5 e 2 g e non è influenzata dalla contemporanea assunzione di cibo. Dopo la somministrazione orale di una singola dose compresa tra 0,5 e 2g, la C max e l escrezione urinaria aumentarono linearmente. Dopo una dose orale singola di 0,5 g, la C max è di circa 5 microg/ml e, dopo un dose di 2 g, la C max è di 15 microg/ml. La concentrazione terapeutica è mantenuta nel plasma fino a 6 ore dopo una dose orale singola di 2 g. Ai livelli plasmatici terapeutici, il legame alle proteine plasmatiche (plasminogeno) è di circa il 3%. La clearance plasmatica è di circa 7 l/ora. L emivita plasmatica prevalente è di circa 2 ore dopo una dose endovenosa singola. Dopo somministrazione orale ripetuta, l emivita è più lunga. L emivita terminale è di circa 3 ore. Approssimativamente il 95% della dose assorbita è escreta immodificata nelle urine. L alterazione della funzionalità renale costituisce un rischio di accumulo dell acido tranexamico. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici di sicurezza non indicano particolari rischi per l uomo oltre a quanto già segnalato nelle precedenti sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Questi dati provengono da studi convenzionali di sicurezza farmacologica, di tossicità dopo somministrazione ripetuta, di tossicità sulla riproduzione, di genotossicità e cancerogenesi. Anomalie a carico della retina sono state osservate negli studi di tossicità a lungo termine condotti nel cane e nel gatto: aumento della riflessione, atrofia segmentaria dei fotorecettori, atrofia periferica della retina, atrofia dei coni e bastoncelli. Queste modificazioni oculari erano dose correlate e presenti a dosi elevate. 12

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16 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Idrossipropilcellulosa Talco Magnesio stearato Silice colloidale anidra Polivinilpirrolidone Rivestimento della compressa: Polimeri metacrilati Biossido di titanio (E 171) Talco Magnesio stearato Macrogel 8000 Vanillina 6.2 Incompatibilità Nessuna conosciuta 6.3 Validità 3 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione 14

17 Non sono richieste precauzioni speciali. 6.5 Natura e contenuto della confezione Blister di (PVC/PVDC/Alluminio): 18 compresse. 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione <e per lo smaltimento> Nessuna. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO NUMERO D AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO. 15