VERSIONE CORRENTE 19/06/2017 DELLA GUIDA PER IL PRESCRITTORE CHE SOSTITUISCE OGNI PRECEDENTE OPDIVO. (nivolumab)

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1 VERSIONE CORRENTE 19/06/2017 DELLA GUIDA PER IL PRESCRITTORE CHE SOSTITUISCE OGNI PRECEDENTE OPDIVO (nivolumab) Concentrato per soluzione per infusione Informazioni per la Minimizzazione del Rischio per Operatori Sanitari Guida alla Prescrizione OPDIVO in monoterapia o in associazione a ipilimumab è indicato per il trattamento di vari tipi di neoplasie. Per un elenco completo delle indicazioni terapeutiche attualmente approvate e delle tipologie di pazienti per le quali nivolumab deve essere somministrato con cautela, si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di nivolumab. t Questo medicinale è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il Sistema Nazionale di Segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: Le reazioni avverse possono essere segnalate anche a Bristol-Myers Squibb al numero di telefono o all indirizzo medicalinformation.italia@bms.com 1

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3 Consulti le seguenti sezioni per sapere di più sulla gestione delle reazioni avverse immunocorrelate: Questa Guida... Cos è Nivolumab?... Riassunto delle Principali Informazioni... Diagnosi Precoce e Gestione Appropriata degli Eventi Avversi... Reazioni Avverse Immuno-correlate e Modifiche al Trattamento... Reazioni avverse immuno-correlate... Altre reazioni avverse immuno-correlate... Pagina 4 Pagina 5 Pagina 6 Pagina 6 Pagina 8 Pagina 16 Pagina 16 Rischio potenziale di Complicanze derivanti da Trapianto Allogenico di Cellule Staminali Ematopoietiche nel Linfoma di Hodgkin classico... Materiale Educazionale per il Paziente... Checklist per la visita del paziente (prima visita o successive)... Pagina 17 Pagina 18 Pagina 19 3

4 Questa Guida È destinata agli operatori sanitari coinvolti nel trattamento di pazienti con nivolumab in monoterapia o in associazione ad altri medicinali. È essenziale per garantire l utilizzo sicuro ed efficace di nivolumab e l adeguata gestione di alcune reazioni avverse correlate. Deve essere letta prima di prescrivere e somministrare nivolumab. Illustra la Scheda di Allerta per il Paziente. È importante discutere la Scheda di Allerta con il paziente prima di ogni ciclo di trattamento e in occasione di ogni visita, al fine di rafforzarne la comprensione circa gli effetti collaterali e sottolineare l importanza di rivolgersi al medico qualora essi dovessero rendersi evidenti. Inoltre, i medici curanti dovranno raccomandare ai pazienti di portare sempre con sé la Scheda di Allerta e di esibirla a tutti gli operatori sanitari coinvolti nel trattamento. Per ottenere la Scheda di Allerta per il Paziente, rivolgersi al nostro servizio di Medical Information al numero , o via a medicalinformation.italia@bms.com, oppure all Informatore Medico-Scientifico BMS di zona. 4

5 Cos è Nivolumab? 1 Nivolumab è un anticorpo monoclonale immunoglobulina G4 (IgG4) umano (HuMAb) che si lega al recettore programmed death1 [morte cellulare programmata 1] (PD-1) e blocca la sua interazione con il PD-L1 ed il PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell attività delle cellule T, che è stato dimostrato essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie cellulari mediate dai linfociti T. L interazione di PD-1 con i ligandi PD-L1 e PD- L2, che sono espressi dalle cellule presentanti l antigene e possono essere espressi dalle cellule tumorali o da altre cellule nel microambiente tumorale, comporta l inibizione della proliferazione delle cellule T e della secrezione di citochine. Nivolumab potenzia le risposte delle cellule T, ivi comprese le risposte anti-tumorali, attraverso il blocco del legame del PD-1 ai ligandi PD-L1 e PD-L2. 1 L inibizione mediata dall associazione di nivolumab (anti-pd-1) e ipilimumab (anti-ctla-4) migliora le risposte tumorali nelle indicazioni all uso specificate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Prima di prescrivere nivolumab occorre verificare quanto segue: Esami di funzionalità epatica. Nivolumab deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina totale da > 1,5 a 3 volte il limite superiore della norma [LSN] e qualsiasi valore di aspartato aminotransferasi [AST]) o grave (bilirubina totale > 3 LSN e qualsiasi valore di AST). Segni e sintomi di disturbi elettrolitici, disidratazione, endocrinopatie, iperglicemia e modifiche nella funzione tiroidea. Se il paziente è allergico al principio attivo o a un qualunque eccipiente. Se il paziente sta assumendo altri medicinali che comportano interazioni farmacologiche note o sospette con nivolumab, in particolare corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori. Se il paziente guida veicoli o usa macchinari. Se la paziente è in stato di gravidanza o sta pianificando una gravidanza o se sta allattando al seno. Se il paziente appartiene a una qualunque delle tipologie di pazienti per le quali nivolumab deve essere somministrato con cautela, in assenza di dati o con dati limitati. 5

6 Riassunto delle Principali Informazioni Nivolumab in monoterapia o in associazione a ipilimumab aumenta il rischio di gravi reazioni avverse immuno-correlate, incluse polmonite, colite, epatite, nefrite e disfunzione renale, endocrinopatie, eruzioni cutanee e altre reazioni avverse immunocorrelate come pure potenziali complicanze derivanti da trapianto allogenico di Cellule Staminali Ematopoietiche (HSCT) nel Linfoma di Hodgkin classico. Queste reazioni avverse immuno-correlate possono insorgere dopo svariati mesi dalla somministrazione dell ultima dose di nivolumab. La diagnosi precoce e un adeguato trattamento delle reazioni avverse costituiscono un aspetto essenziale per minimizzare l insorgere di complicanze potenzialmente letali. In caso di sospette reazioni avverse, è necessario valutare tempestivamente il paziente per escludere eziologie infettive o di altra natura. In base alla gravità dei sintomi, il trattamento dovrà essere sospeso o interrotto e potrebbe rendersi necessaria la somministrazione di corticosteroidi sistemici ad alte dosi. A fronte del miglioramento dei sintomi, la somministrazione di nivolumab potrà essere ripresa dopo la sospensione graduale dei corticosteroidi 1. Il trattamento dovrà essere definitivamente sospeso al ripresentarsi di una qualunque reazione avversa immunocorrelata di grave entità e al verificarsi di qualsivoglia reazione avversa immuno-correlata potenzialmente letale. 1 I pazienti e coloro che li assistono devono essere informati su sintomi e caratteristiche delle reazioni avverse immuno-correlate e come pure sulla necessità di segnalarli immediatamente al medico curante. La Scheda di Allerta per il Paziente deve essere consegnata ai pazienti durante la visita e può fungere da strumento di supporto per illustrare i rischi del trattamento al paziente. Occorre raccomandare ai pazienti di portare sempre con sé la Scheda di Allerta e di esibirla a tutti gli operatori sanitari coinvolti nel loro percorso di cura in occasione di ogni visita medica. Diagnosi Precoce e Gestione Appropriata degli Eventi Avversi L identificazione precoce degli eventi avversi e il loro appropriato trattamento costituiscono un aspetto fondamentale per minimizzare l insorgenza di complicazioni potenzialmente letali 1. La gestione delle reazioni avverse immuno-correlate di entità grave potrebbe richiedere la somministrazione di corticosteroidi sistemici ad alte dosi con o senza terapia immunosoppressiva 1. Se si ricorre all immunosoppressione con corticosteroidi per il trattamento di una reazione avversa, è opportuno effettuare una graduale riduzione della terapia corticosteroidea della durata di almeno un mese dopo il miglioramento dei sintomi poiché una rapida riduzione della dose di corticosteroidi può comportare il peggioramento 6

7 o la ricomparsa della reazione avversa 1 Il trattamento con nivolumab o nivolumab in associazione a ipilimumab non deve essere ripreso se il paziente sta assumendo dosi immunosoppressive di corticosteroidi o altra terapia immunosoppressiva. 1 Sono state osservate risposte atipiche (cioè un iniziale aumento transitorio della dimensione del tumore oppure piccole nuove lesioni nei primi mesi seguiti dalla riduzione della dimensione del tumore). Si raccomanda di continuare il trattamento con nivolumab ai pazienti clinicamente stabili con iniziale evidenza di progressione di malattia fino a che la progressione di malattia venga confermata 1. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo (almeno fino a 5 mesi dopo la somministrazione dell ultima dose) poiché le reazioni avverse a nivolumab o a nivolumab in associazione con ipilimumab potrebbero verificarsi in qualunque momento nel corso della terapia o dopo la sua sospensione. 1 Si prega di consultare il Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di nivolumab (unitamente al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto di ipilimumab qualora si somministri come terapia di associazione) per le linee guida sul trattamento. Quando nivolumab è somministrato in associazione a ipilimumab, qualora si sospenda la somministrazione di uno dei medicinali, occorrerà sospendere anche l altro farmaco. Se il trattamento viene ripristinato dopo un periodo di sospensione, sia la monoterapia con nivolumab sia la terapia d associazione con nivolumab e ipilimumab potranno essere riprese solo in base agli esiti della valutazione condotta sul singolo paziente. 1 In aggiunta a quanto indicato nelle seguenti tabelle relativamente alla sospensione della terapia, il trattamento con nivolumab o nivolumab in associazione a ipilimumab deve essere definitivamente sospeso in caso di 1 : Reazione avversa immuno-correlata di Grado 4 o reazione avversa immuno-correlata di Grado 3 ricorrente Prima comparsa di reazione avversa immuno-correlata di Grado 3: polmonite, diarrea/colite (solo per il trattamento di associazione), aumento di transaminasi (AST/ALT) o bilirubina, insufficienza surrenalica o miocardite Reazioni avverse immuno-correlate di Grado 2 o 3 che persistono nonostante le modifiche al trattamento. Impossibilità di ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg di prednisone o equivalente (8 mg di metilprednisolone) al giorno. 7

8 Reazioni Avverse Immuno-correlate e Modifiche al Trattamento Reazione avversa immuno-correlata Gravità Polmonite (alterazioni radiografiche come opacità focali a vetro smerigliato o infiltrati a chiazze, dispnea, ipossia) Polmonite di Grado 2 Polmonite di Grado 3 o 4 Diarrea o colite di Grado 2 Colite (diarrea, dolore addominale, muco o sangue nelle feci) Diarrea o colite di Grado 3 (solo per monoterapia con nivolumab) Diarrea o colite di Grado 3 (solo terapia di combinazione) o di Grado 4 (monoterapia e terapia di combinazione) Epatite (aumento delle transaminasi o della bilirubina totale) Aumento di Grado 2 delle transaminasi o della bilirubina totale Aumento di Grado 3 o 4 delle transaminasi o della bilirubina totale Cute (rash, prurito, Sindrome di Stevens-Johnson SJS, necrolisi epidermica tossica -TEN) Rash di Grado 3 Rash di Grado 4 SJS o TEN 8

9 Modifica al trattamento raccomandata (nivolumab o nivolumab + ipilimumab) Sospendere il trattamento. Somministrare corticosteroidi alla dose di 1 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente. Il trattamento potrà essere ripreso al miglioramento dei sintomi e dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi. In assenza di miglioramento o in caso di peggioramento clinico, malgrado l inizio della terapia corticosteroidea, la dose di metilprednisolone o equivalente deve essere aumentata a 2-4 mg/kg/ die e il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab deve essere interrotto permanentemente Interrompere permanentemente il trattamento. Somministrare corticosteroidi alla dose di 2-4 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente. Sospendere il trattamento. In caso di diarrea o colite persistente, somministrare corticosteroidi alla dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente. Il trattamento potrà essere ripreso al miglioramento dei sintomi e dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi, laddove necessario. In assenza di miglioramento o in caso di peggioramento clinico malgrado l inizio della terapia corticosteroidea, la dose di metilprednisolone o equivalente deve essere aumentata a 1-2 mg/kg/die e il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab deve essere interrotto permanentemente Sospendere il trattamento. Somministrare corticosteroidi alla dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente. La monoterapia con nivolumab potrà essere ripresa al miglioramento dei sintomi o dopo la riduzione graduale di corticosteroidi. In assenza di miglioramento o in caso di peggioramento clinico, malgrado l inizio della terapia corticosteroidea, la monoterapia con nivolumab deve essere interrotta permanentemente Interrompere permanentemente il trattamento. Somministrare corticosteroidi alla dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente. Sospendere il trattamento. L aumento persistente dei valori di laboratorio deve essere trattato con corticosteroidi a una dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente. Il trattamento potrà essere ripreso qualora i parametri tornassero ai valori basali e dopo la riduzione graduale di corticosteroidi, se necessario. In assenza di miglioramento o in caso di peggioramento clinico malgrado l inizio della terapia corticosteroidea, la dose di metilprednisolone o equivalente deve essere aumentata a 1-2 mg/kg/ die e il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab deve essere interrotto permanentemente Interrompere permanentemente il trattamento. Somministrare corticosteroidi alla dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente. Sospendere il trattamento fino alla risoluzione dei sintomi. Il rash di grave entità deve essere trattato con corticosteroidi ad alte dosi ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente. Interrompere permanentemente il trattamento. Il rash di grave entità deve essere trattato con corticosteroidi ad alte dosi ad una dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente. In caso di sospetta SJS o TEN, interrompere il trattamento e trasferire il paziente presso un reparto specializzato per la valutazione e il trattamento. In caso di SJS o TEN confermata, interrompere permanentemente il trattamento. 9

10 Definizione dei Gradi di Tossicità secondo il sistema NCI CTCAE v. 4 Polmonite Grado 1 Grado 2 Asintomatica; solo osservazione clinicodiagnostica; non indicato intervento. Sintomatica; intervento medico indicato; limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona (Instrumental ADL). Colite Asintomatica; solo osservazione clinicodiagnostica; non indicato intervento. Dolore addominale; muco o sangue nelle feci. Disturbi del sistema epatobiliare Asintomatici o sintomi lievi; solo osservazione clinico-diagnostica; non indicato intervento. Aumento di ALT/AST >LSN 3,0 x LSN >3,0-5,0 x LSN Aumento della bilirubina >LSN 1,5 x LSN >1,5-3,0 x LSN Reazioni allergiche Rash acneiforme Vampate transitorie o eruzioni cutanee, febbre da farmaco <38 C (<100,4 gradi F); intervento non indicato. Papule e/o pustole che ricoprono <10% della superficie corporea, che possono o meno essere associate a sintomi quali prurito o dolenzia. Moderati; indicato intervento minimo, locale o non invasivo; limitazioni in rapporto all età delle attività quotidiane non di cura della persona (Instrumental ADL). Indicato intervento o interruzione dell infusione; risponde prontamente a trattamento sintomatico (ad es. antistaminici, FANS, sedativi); indicata profilassi farmacologica per 24 ore. Papule e/o pustole che ricoprono il 10-30% della superficie corporea, che possono essere o meno associate a sintomi quali prurito o dolenzia; hanno un impatto psicosociale; limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona (Instrumental ADL). Necrolisi epidermica tossica LSN Limite Superiore della Norma 10

11 Grado 3 Grado 4 Grado 5 Gravi sintomi; limitazione delle attività quotidiane di cura della persona (self- care ADL); indicato l ossigeno. Compromissione respiratoria potenzialmente letale; indicato intervento urgente (ad es. tracheotomia o intubazione). Grave dolore addominale; cambiamento delle abitudini intestinali; indicato intervento medico; segni sospetti per peritonite. Gravi o significativi dal punto di vista medico ma non immediatamente potenzialmente letali; indicata ospedalizzazione o prolungamento del ricovero in corso; invalidanti; limitazioni delle attività di cura della persona (self-care ADL). >5,0 20,0 x LSN >20,0 x LSN >3,0 10,0 x LSN >10,0 x LSN Prolungata (ad es. non rapida risposta ai farmaci sintomatici e/o alla breve interruzione dell infusione); ripresa dei sintomi dopo iniziale miglioramento; ospedalizzazione indicata per le possibili conseguenze cliniche (ad es. insufficienza renale, infiltrati polmonari). Conseguenze potenzialmente letali; è indicato intervento urgente. Conseguenze potenzialmente letali; è indicato intervento urgente. Conseguenze potenzialmente letali; è indicato intervento urgente. Papule e/o pustole che ricoprono >30% della superficie corporea, che possono o meno essere associate a sintomi quali prurito o dolenzia; limitazione delle attività quotidiane di cura della persona (self-care ADL); associate a sovrainfezione locale con indicazione ad un trattamento antibiotico per os. Papule e/o pustole che ricoprono qualsiasi % di superficie corporea, che possono o meno essere associate a sintomi quali prurito o dolenzia e associate invece a estesa sovrainfezione con indicazione ad un trattamento antibiotico e.v.; conseguenze potenzialmente letali. Desquamazione della pelle che ricopre 30% della superficie corporea con sintomi associati (ad es.: eritema, porpora o distacco epidermico). 11

12 Reazioni Avverse Immuno-correlate e Modifiche al Trattamento Reazione avversa immuno-correlata Gravità Nefrite e Disfunzione Renale (aumento della creatinina sierica) Aumento della creatinina di Grado 2 o 3 Aumento della creatinina di Grado 4 Ipotiroidismo di Grado 2 o 3 Ipotiroidismo di Grado 4 Ipertiroidismo di Grado 2 or 3 Ipertiroidismo di Grado 4 Endocrinopatie (ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica inclusa insufficienza adrenocorticale secondaria, ipofisite incluso ipopituitarismo, diabete, chetoacidosi diabetica) Insufficienza surrenalica di Grado 2 Insufficienza surrenalica di Grado 3 o 4 Ipofisite di Grado 2 o 3 Ipofisite di Grado 4 Diabete di Grado 3 Diabete di Grado 4 Altre Reazioni Avverse Reazioni Infusionali Reazione infusionale lieve o moderata Reazione infusionale grave o potenzialmente letale 12

13 Modifica al trattamento (nivolumab o nivolumab + ipilimumab) raccomandata Sospendere il trattamento. Somministrare corticosteroidi alla dose di 0,5-1 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente. Il trattamento potrà essere ripreso al miglioramento dei sintomi e dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi. In assenza di miglioramento o in caso di peggioramento clinico, malgrado l inizio della terapia corticosteroidea, la dose di metilprednisolone o equivalente deve essere aumentata a 1-2 mg/kg/die e il trattamento con nivolumab o nivolumab in combinazione con ipilimumab deve essere interrotto permanentemente. Interrompere permanentemente il trattamento. Somministrare corticosteroidi alla dose di 1-2 mg/ kg/die di metilprednisolone o equivalente. Sospendere il trattamento Interrompere permanentemente il trattamento Sospendere il trattamento Interrompere permanentemente il trattamento Sospendere il trattamento Interrompere permanentemente il trattamento Sospendere il trattamento Interrompere permanentemente il trattamento Sospendere il trattamento Interrompere permanentemente il trattamento Avviare terapia sostitutiva con ormone tiroideo, se necessario. Il monitoraggio della funzione tiroidea deve essere proseguito per verificare la corretta assunzione della terapia sostitutiva. Laddove necessario, avviare terapia farmacologica antitiroidea. Valutare la necessità di somministrare corticosteroidi alla dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente in caso di sospetta tiroidite acuta. Il trattamento potrà essere ripreso al miglioramento dei sintomi e dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi, laddove necessario. Se necessario, avviare terapia sostitutiva steroidea. Il monitoraggio della funzione surrenalica e dei livelli ormonali deve essere proseguito per verificare la corretta assunzione della terapia corticosteroidea sostitutiva. Se necessario, avviare terapia ormonale sostitutiva. Valutare la necessità di somministrare corticosteroidi alla dose di 1-2 mg/kg/die di metilprednisolone o equivalente in caso di sospetta ipofisite acuta. Il trattamento potrà essere ripreso al miglioramento dei sintomi e dopo la riduzione graduale dei corticosteroidi, laddove necessario. Il monitoraggio della funzione pituitaria e dei livelli ormonali deve essere proseguito per verificare la corretta assunzione della terapia ormonale sostitutiva. Se necessario, avviare terapia insulinica sostitutiva. Il monitoraggio della glicemia deve essere proseguito per verificare la corretta assunzione della terapia insulinica sostitutiva. Monitorare attentamente la somministrazione di nivolumab o nivolumab in associazione a ipilimumab e utilizzare la premedicazione prevista in accordo alle linee guida locali per la profilassi delle reazioni infusionali. Interrompere permanentemente il trattamento con nivolumab o nivolumab in associazione a ipilimumab e somministrare adeguata terapia medica. 13

14 Definizione dei Gradi di Tossicità secondo il sistema NCI CTCAE v. 4 Aumento della creatinina Disturbi dell apparato renale e urinario Ipertiroidismo Ipotiroidismo Ipofisite (disturbi endocrini in generale) Insufficienza Surrenalica Diabete mellito (iperglicemia) Acidosi Grado 1 Grado 2 >1 1,5 x basale; >1,5 3,0 x basale; >LSN 1,5 x LSN >1,5 3,0 x LSN Asintomatici o sintomi lievi; solo osservazione clinico-diagnostica; non indicati interventi. Asintomatico; solo osservazione clinico-diagnostica; non indicato intervento. Asintomatico; solo osservazione clinico-diagnostica; non indicato intervento. Asintomatica o sintomi lievi; solo osservazione clinico-diagnostica; non indicato intervento. Asintomatica; solo osservazione clinico-diagnostica; non indicato intervento. Valore della glicemia a digiuno >LSN mg/dl; Valore della glicemia a digiuno >LSN - 8,9 mmol/l. ph <normale, ma 7,3. Moderati, indicato intervento locale o non invasivo; limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona (Instrumental ADL) Sintomatico; è indicata la terapia antitiroidea; limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona (Instrumental ADL). Sintomatico; è indicata la terapia sostitutiva con ormoni tiroidei; limitazione delle attività quotidiane non di cura della persona (Instrumental ADL). Moderata, indicato intervento minimo, locale o non invasivo; limitazioni in rapporto all età delle attività quotidiane non di cura della persona (instrumental ADL). Sintomi moderati; indicato intervento medico. Valore della glicemia a digiuno > mg/dl; Valore della glicemia a digiuno >8,9-13,9 mmol/l. LSN Limite Superiore della Norma 14

15 Grado 3 Grado 4 Grado 5 >3,0 basale; >3,0 6,0 x LSN >6,0 x LSN Gravi o significativi dal punto di vista medico ma non Conseguenze immediatamente potenzialmente letali; indicata potenzialmente letali; è ospedalizzazione o prolungamento del ricovero in corso; indicato un intervento invalidanti; limitazione delle attività quotidiane di cura della urgente. persona (self-care ADL). Grave; limitazione delle attività quotidiane di cura della persona (self-care ADL); indicata l ospedalizzazione. Conseguenze potenzialmente letali; è indicato un intervento urgente. Grave; limitazione delle attività quotidiane di cura della persona (self care ADL); indicata l ospedalizzazione. Grave o significativa dal punto di vista medico ma non immediatamente potenzialmente letale; indicata ospedalizzazione o prolungamento del ricovero in corso; invalidante; limitazione delle attività quotidiane di cura della persona (self-care ADL). Sintomi gravi; indicata l ospedalizzazione. > mg/dl; >13,9-27,8 mmol/l; indicata l ospedalizzazione. ph <7,3. Conseguenze potenzialmente letali; è indicato un intervento urgente. Conseguenze potenzialmente letali; è indicato un intervento urgente. Conseguenze potenzialmente letali; è indicato un intervento urgente. >500 mg/dl; >27,8 mmol/l; conseguenze potenzialmente letali. Conseguenze potenzialmente letali. 15

16 Reazioni avverse immuno-correlate In base ai dati aggregati di nivolumab 3 mg/kg in monoterapia in diversi tipi di neoplasie, le reazioni avverse più frequenti ( 10%) sono state: affaticamento, rash, prurito, diarrea e nausea. Nella maggior parte dei casi, le reazioni avverse sono state di entità lieve e moderata (Grado 1 o 2). 1 In base ai dati aggregati di nivolumab in associazione a ipilimumab derivanti da studi clinici, le reazioni avverse più frequenti ( 10%) sono state, se studiate: rash, affaticamento, diarrea, prurito, nausea, piressia, diminuzione dell appetito, ipotiroidismo, vomito, colite, dolore addominale, artralgia e cefalea. Nella maggior parte dei casi, le reazioni avverse sono state di entità lieve e moderata (Grado 1 o 2). 1 Altre reazioni avverse immuno-correlate Le seguenti reazioni avverse immuno-correlate sono state riportate in meno dell 1% dei pazienti trattati con nivolumab o nivolumab in associazione a ipilimumab nell ambito di studi clinici 1 : Nivolumab in Monoterapia (a dosaggi diversi ed in diversi tipi di neoplasie) Pancreatite Uveite Demielinizzazione Neuropatia autoimmune (ivi compresa paresi del nervo facciale e abducente) Sindrome di Guillain-Barré Sindrome miastenica Encefalite Nivolumab in associazione a ipilimumab Gastrite Sarcoidosi Duodenite Con nivolumab o con nivolumab in associazione ad ipilimumab sono stati osservati rari casi di miotossicità (miosite, miocardite e rabdomiolisi), alcuni dei quali ad esito fatale. Se il paziente sviluppa segni o sintomi di miotossicità, deve essere attuato un monitoraggio stretto e, senza attendere, il paziente deve essere inviato dallo specialista per la valutazione ed il trattamento. Sulla base della severità della miotossicità, nivolumab o nivolumab in associazione ad ipilimumab deve essere sospeso o interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato. Nella fase successiva all immissione in commercio è stato segnalato il rigetto del trapianto di organo solido nei pazienti trattati con inibitori di PD-1. Il trattamento con nivolumab può aumentare il rischio di rigetto nei destinatari di trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre considerare il beneficio del trattamento con nivolumab rispetto al rischio di un possibile rigetto dell organo. 16

17 Rischio potenziale di Complicanze derivanti da Trapianto Allogenico di Cellule Staminali Ematopoietiche nel Linfoma di Hodgkin classico Risultati preliminari derivanti dal follow-up di pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), dopo una precedente esposizione a nivolumab, hanno mostrato un numero più elevato del previsto di casi di malattia acuta da rigetto (agvhd) e di mortalità correlata al trapianto (TRM). Fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, dovrà essere effettuata, caso per caso, un attenta valutazione dei potenziali benefici dell HSCT allogenico e del possibile aumento del rischio di complicanze correlate al trapianto. 17

18 Materiale Educazionale per il Paziente Si raccomanda agli operatori sanitari di distribuire la Scheda di Allerta a tutti i pazienti che assumono per la prima volta nivolumab o nivolumab in associazione a ipilimumab e in corrispondenza di ogni visita. La Scheda di Allerta per il Paziente può essere utilizzata per discutere il trattamento e i rischi a esso associati. Il materiale educazionale ha lo scopo di agevolare la comprensione del trattamento da parte dei pazienti e di educarli su come comportarsi nel caso in cui dovessero manifestarsi delle reazioni avverse. Si raccomanda di indicare i propri recapiti sulla Scheda di Allerta per il Paziente e di consigliare al paziente di portarla sempre con sé. OPDIVO (nivolumab) Questa scheda di allerta contiene informazioni importanti. Porti sempre con sé questa scheda e la mostri al medico al quale si rivolgerà per eventuali consulti (es. durante un viaggio). Contatti immediatamente il suo medico qualora dovesse riscontrare uno qualunque di questi sintomi o altri sintomi. POLMONI 1 difficoltà di respirazione, tosse. INTESTINO e STOMACO 1 diarrea (feci acquose, molli), presenza di sangue o muco nelle feci, feci di colore scuro, dolore o indolenzimento localizzato nella zona addominale. FEGATO 1 colorazione gialla degli occhi o della pelle (ittero), dolore nell area alla destra dello stomaco o stanchezza. RENI 1 ridotta quantità di urina. DIABETE/CHETOACIDOSI DIABETICA 1 sete, aumento dell appetito con perdita di peso, stanchezza, debolezza, sonnolenza, depressione, irritabilità, malessere generale e maggiore quantità di urina. CUTE 1 Reazioni cutanee gravi, come eruzioni cutanee accompagnate o meno da prurito, vesciche e/o desquamazione cutanea (anche fatale), ulcere, secchezza cutanea, noduli cutanei. GHIANDOLE CHE PRODUCONO ORMONI 1 mal di testa, visione offuscata o doppia, affaticamento, stanchezza, variazione di peso, alterazioni comportamentali (es. riduzione della libido, irritabilità o smemoratezza) MUSCOLI (compreso il cuore) 1 Segni e sintomi di miosite (infiammazione dei muscoli), miocardite (infiammazione del muscolo cardiaco), e radbdomiolisi (distruzione del muscolo scheletrico), che può comprendere dolore muscolare, rigidità, debolezza, dolore al torace, battito irregolare, palpitazioni, confusione, diminuita quantità di urina, urine scure, o profonda stanchezza. ALTRI SINTOMI 1 dolore o rossore agli occhi, visione offuscata o altri problemi visivi, dolore alla parte superiore dell addome (infiammazione del pancreas), diminuzione dell appetito, nausea o vomito, indigestione, bruciore di stomaco, formicolio o intorpidimento di braccia o gambe o difficoltà nel camminare; febbre, ingrossamento dei linfonodi; segni o sintomi di infiammazione del cervello, che possono includere mal di testa, febbre, crisi epilettiche, rigidità del collo, stanchezza, confusione, debolezza o capogiri. IMPORTANTE La gestione tempestiva degli effetti indesiderati riduce la probabilità di dover temporaneamente o definitivamente sospendere la terapia con nivolumab o con nivolumab in associazione a ipilimumab, consentendo ai pazienti di trarre il massimo beneficio dal trattamento. I sintomi che apparentemente hanno un esordio lieve potrebbero peggiorare rapidamente se non adeguatamente trattati 1. Non cerchi di trattare questi sintomi autonomamente. Informi tempestivamente il suo medico qualora dovesse riscontrare uno qualsiasi di questi sintomi o altri sintomi non indicati in questa Scheda. L insorgenza di questi segni e sintomi potrebbe essere ritardata e potrebbero manifestarsi a distanza di settimane o mesi dalla somministrazione dell ultima dose 1. Porti sempre questa Scheda di Allerta per il Paziente con sé e si assicuri di mostrarla al personale medico con il quale interagirà e lo informi che sta assumendo un trattamento a base di nivolumab o nivolumab in associazione a ipilimumab. INFORMI IMMEDIATAMENTE IL SUO MEDICO SE: sa di essere allergico a nivolumab o a qualsiasi altro farmaco o principio attivo ha una malattia autoimmune è affetto da melanoma oculare ha avuto effetti indesiderati a seguito della somministrazione di un altro farmaco (es. ipilimumab) le è stato detto che il tumore si è diffuso al cervello ha assunto farmaci che possono aver soppresso il suo sistema immunitario. Nivolumab potrebbe causare il rigetto di un trapianto di organo solido. ha una storia di infiammazione polmonare è in stato di gravidanza o sta pianificando una gravidanza, o sta allattando al seno sta assumendo o ha assunto altri farmaci sta seguendo una dieta iposodica. Per maggiori informazioni si prega di consultare il foglio illustrativo di OPDIVO disponibile sul sito o di contattare il Servizio Bristol Myers Squibb di Medical Information al numero oppure via a medicalinformation.italia@bms.com. OPDIVO (nivolumab) Scheda di Allerta per Il Paziente tnivolumab è sottoposto a monitoraggio addizionale al fine di identificare rapidamente nuove informazioni sulla sicurezza. Lei può contribuire segnalando al suo medico qualsiasi effetto indesiderato riscontrato durante l assunzione di questo medicinale. 18

19 Checklist per la visita del paziente (prima visita o successive) PRIMA VISITA Discutere il trattamento con il paziente, compilare la Scheda di Allerta e raccomandare al paziente di portarla sempre con sé. Informare il paziente di evitare di trattare i sintomi in automedicazione e di rivolgersi immediatamente al medico qualora si verificasse una reazione avversa o il suo peggioramento. Informare il paziente che potrebbe riscontrare una crescita delle lesioni neoplastiche pre-esistenti o l insorgere di nuove lesioni neoplastiche e che ciò non significa necessariamente che la terapia sia inefficace. Effettuare le verifiche e i controlli del caso (consultare la pagina 2 della Guida e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto). Verificare l eventuale presenza di segni e sintomi riconducibili a patologie indicate nelle sezioni Avvertenze Speciali e Precauzioni d impiego o Controindicazioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. VISITE SUCCESSIVE Effettuare le verifiche e i controlli del caso (consultare la pagina 2 della Guida e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto). Ricordare al paziente di evitare di trattare i sintomi in automedicazione. Ricordare al paziente di contattare immediatamente il medico qualora dovesse verificarsi una reazione avversa anche se di lieve entità. Ricordare al paziente che la diagnosi precoce e un adeguata gestione delle reazioni avverse sono degli strumenti fondamentali per minimizzarne la gravità e le associate complicanze. 19

20 Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il Sistema Nazionale di Segnalazione (Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: Per ulteriori informazioni in merito all uso di nivolumab, si prega di contattare il servizio di Medical Information di Bristol-Myers Squibb al numero di telefono o all indirizzo medicalinformation.italia@bms.com Bibliografia: 1. Opdivo. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Approvata da AIFA in data: 19/06/2017 Codice BMS L4554 Codice Mercury 1506IT17NP Se si dispone di SmartPhone o Tablet: 1. Lanciare l applicazione per la lettura del QR code 2. Inquadrare col dispositivo il QR code 3. Il documento verrà scaricato direttamente sul dispositivo Opdivo e il relativo logo sono marchi registrati di Bristol-Myers Squibb Company Bristol-Myers Squibb Company. All rights reserved. 20