ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1

1. DENOMINAZIONE DEL FARMACO ReFacto 250 UI polvere e solvente per soluzioni iniettabili 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA ReFacto si presenta come polvere liofilizzata per soluzioni iniettabili, contenente nominalmente 250 UI moroctocog alfa (fattore VIII della coagulazione ricombinante) per flaconcino. Il prodotto ricostituito con 4 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v contiene circa 62,5 UI/ml moroctocog alfa. La potenza (UI) viene determinata utilizzando un test cromogenico della Farmacopea Europea in confronto allo standard internazionale dell'organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). L'attività specifica di ReFacto è di circa 13000 UI/mg di proteina. ReFacto contiene il fattore VIII della coagulazione ricombinante (DCI = moroctocog alfa). Moroctocog alfa è una proteina purificata costituita da 1438 aminoacidi. Questa proteina presenta una sequenza aminoacidica paragonabile alla forma 90 + 80 kda del fattore VIII (ovvero B-domain deleted) e modificazioni post-traduzionali smili a quelle della molecola plasmatica. Il fattore VIII della coagulazione ricombinante è una glicoproteina secreta da cellule di mammifero modificate tramite ingegneria genetica, derivate da una linea cellulare di ovaio di criceto Cinese (CHO). ReFacto non è purificato da sangue umano e non contiene conservanti o componenti aggiunti di origine animale o umana nella sua formulazione finale. Per l'elenco degli eccipienti, ved. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzioni iniettabili. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche ReFacto è indicato per il controllo e la prevenzione di episodi emorragici e per la profilassi di routine e chirurgica in pazienti affetti da emofilia di tipo A (deficienza congenita del fattore VIII o emofilia classica). ReFacto non contiene il fattore di von Willebrand e quindi non è indicato nella malattia di von Willebrand. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia ReFacto è adatto per l'impiego negli adulti e nei bambini di qualsiasi età, compresi i neonati. 2

Il dosaggio e la durata del trattamento dipendono dalla gravità della carenza del fattore VIII, dalla localizzazione e dall'entità dell'emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente. Le dosi somministrate devono essere titolate sulla base della risposta clinica del paziente. In presenza di un inibitore, potrebbero richiedersi dosaggi maggiori o un trattamento specifico adeguato. Negli studi clinici non è stata studiata la correzione del dosaggio per pazienti con compromissione renale o epatica. Una Unità Internazionale (UI) di attività del fattore VIII corrisponde approssimativamente alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale. Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl per UI/kg somministrata. Il dosaggio richiesto è calcolato utilizzando la seguente formula: Unità richieste = peso corporeo (kg) x incremento (%) del fattore VIII desiderato x 0,5 UI/kg La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio del prodotto negli episodi emorragici ed in chirurgia: Tipo di emorragia Fattore VIII Livello richiesto (%) Frequenza delle dosi (h)/ durata della terapia (g) Minore Emartro iniziale, sanguinamenti muscolari superficiali o dei tessuti molli e del cavo orale 20-40 Ripetere ogni 12-24 ore secondo necessità, fino a cessazione dell'emorragia. Almeno 1 giorno, a seconda della gravità dell'emorragia. Moderato Emorragie muscolari, trauma cranico lieve, interventi chirurgici minori, incluse le estrazioni dentali, emorragie del cavo orale Maggiore Sanguinamento gastrointestinale, emorragie intracraniche, intraddominali o intratoraciche, fratture, interventi chirurgici maggiori 30-60 Ripetere l'infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o fino ad un'adeguata guarigione della ferita. Per l'estrazione di denti è sufficiente una singola infusione associata ad una terapia antifibrinolitica orale da somministrarsi entro un'ora. 60-100 Ripetere l'infusione ogni 8-24 ore fino a quando la crisi è superata o fino ad un'adeguata guarigione della ferita nel caso di intervento chirurgico, poi continuare la terapia per altri 7 giorni. Si raccomanda di controllare il paziente in maniera continuativa ed accurata nel corso della somministrazione della terapia sostitutiva tramite un test di coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII), in particolare in caso di interventi chirurgici. Il prodotto viene titolato sulla base del test cromogenico e, in presenza di indicazione clinica, i livelli ematici di fattore VIII dovrebbero essere determinati utilizzando il test cromogenico. Il test di coagulazione "one-stage" può essere utilizzato nel caso in cui non sia disponibile il test cromogenico; tuttavia, occorre tenere presente che il test "one-stage" produce costantemente risultati inferiori ai valori ottenuti con il test cromogenico. Per la profilassi di routine nella prevenzione di emorragie muscolo-scheletriche spontanee in pazienti affetti da emofilia di tipo A, devono essere somministrate dosi comprese tra 10 e 50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo almeno due volte a settimana. Nei neonati e nei bambini, potrebbero rendersi necessari intervalli di somministrazione ravvicinati o dosi di farmaco maggiori. 3

I pazienti trattati con ReFacto devono essere controllati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un test al fine di determinare se sia presente un inibitore del fattore VIII. Se l'inibitore è presente a livelli inferiori a 10 Unità Bethesda (B.U.) per ml, la somministrazione di ulteriore fattore antiemofilico può neutralizzare l'inibitore. Titoli dell'inibitore superiori a 10 Unità Bethesda per ml possono rendere impossibile il controllo dell'emostasi con il fattore antiemofilico, poiché richiederebbero dosi elevatissime. E' necessario somministrare un adeguato trattamento specifico anti-inibitore. Metodo di somministrazione Il trattamento con ReFacto deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico specializzato nel trattamento dell'emofilia di tipo A. ReFacto è somministrato per iniezione endovenosa dopo ricostituzione della polvere liofilizzata con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v (fornita). La soluzione ricostituita deve essere utilizzata entro 3 ore. ReFacto deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di diversi minuti. La velocità di infusione deve essere valutata in base alla tollerabilità del paziente. 4.3 Controindicazioni Grave ipersensibilità nota al principio attivo o alle proteine di topo, criceto o bovine o agli eccipienti. 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego Come con tutti i prodotti a base di proteine somministrati per via endovenosa, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. I pazienti devono essere informati dei segni premonitori delle reazioni di ipersensibilità quali formicolio, orticaria generalizzata, senso di oppressione toracica, affanno, ipotensione ed anafilassi. Qualora insorgessero reazioni allergiche o anafilattiche, è necessario sospendere immediatamente la somministrazione di ReFacto e adottare un adeguato trattamento medico, che può comprendere il trattamento dello shock. Anticorpi neutralizzanti l'attività del fattore VIII (inibitori) sono stati riscontrati in pazienti trattati con prodotti contenenti il fattore VIII della coagulazione. Se i valori plasmatici di AHF non raggiungono i livelli previsti, o se non si ottiene il controllo dell'emorragia dopo la somministrazione del dosaggio adeguato, è necessario eseguire test di laboratorio appropriati per individuare la presenza dell'inibitore. Come con tutti i prodotti contenenti il fattore VIII della coagulazione, i pazienti non trattati in precedenza devono essere sorvegliati per lo sviluppo di inibitori, che devono essere titolati in Unità Bethesda, utilizzando test biologici appropriati. 4.5 Interazioni con altri farmaci ed interazioni di qualsiasi altro genere Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni tra farmaci e ReFacto. 4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale e sull'allattamento con ReFacto. Non 4

è noto se ReFacto possa influenzare la capacità riproduttiva o causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza. ReFacto deve essere somministrato a donne in gravidanza o in allattamento solo quando il beneficio è superiore al rischio. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Come per la somministrazione endovenosa di qualsiasi medicinale a contenuto proteico, a seguito della somministrazione del prodotto possono osservarsi i seguenti effetti indesiderati: cefalea, febbre, brividi, vampate, nausea, vomito, letargia, o manifestazioni di reazioni allergiche. Nel corso di studi clinici con ReFacto, sono state riportate 72 reazioni avverse, possibilmente o probabilmente correlate alla terapia, su 32013 infusioni (0,2%). Queste sono state: nausea, dispnea, accesso venoso, complicazioni correlate al catetere, mal di testa, parestesia, aumento delle transaminasi, alterazione del gusto, febbre, vertigini, brividi, reazioni nel sito di infusione, sonnolenza, spossatezza, sudorazione, dolore, anafilassi, acne, prurito, eruzione cutanea, offuscamento della vista, inappetenza, gastrite, gastroenterite, tachicardia, tosse, trauma, moniliasi, aumento di bilirubina, leggero innalzamento dell'isoenzima muscolare cerebrale della creatinfosfochinasi (CK MB), debolezza muscolare. È ben noto il fenomeno degli anticorpi neutralizzanti l'attività del fattore VIII (inibitori) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia di tipo A. Ventinove pazienti non trattati in precedenza (PUP) su 101 (29%) hanno sviluppato inibitori: 10 su 101 (10%) con un alto titolo (> 10 B.U.) e 19 su 101 (19%) con un basso titolo (< 10 B.U.). Un paziente trattato in precedenza (PTP) su 112 (0,8%) ha sviluppato un inibitore dopo 93 giorni di trattamento con ReFacto. Qualora insorgesse una qualsiasi reazione avversa che si reputi correlata alla somministrazione di ReFacto, la velocità di infusione deve essere ridotta o l'infusione interrotta, a seconda della risposta del paziente. 4.9 Sovradosaggio Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Fattore VIII della coagulazione del sangue, Antiemorragici; Codice ATC: B02BD02 ReFacto (fattore VIII della coagulazione ricombinante), è una glicoproteina con una massa molecolare di circa 170.000 Dalton, costituita da 1438 aminoacidi. ReFacto è una sostanza, ottenuta da DNA ricombinante, che presenta caratteristiche funzionali paragonabili a quelle del fattore VIII endogeno. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore del fattore IX attivato accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina successivamente converte il fibrinogeno in fibrina dando inizio alla formazione del coagulo. L'attività del fattore VIII è fortemente ridotta in pazienti affetti da emofilia di tipo A, nei quali si rende quindi necessaria una terapia 5

sostitutiva. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Uno studio cross-over di farmacocinetica condotto su diciotto (18) pazienti trattati in precedenza utilizzando il test cromogenico ha mostrato un'emivita circolante media per ReFacto di 14,1 ± 4,5 ore (media 8,3-26,3), che non ha presentato una differenza statisticamente significativa rispetto al Fattore Antiemofilico (Umano) derivato dal plasma, Hemofil M, con un'emivita circolante media di 13,1 ± 3,5 ore (media 8,3-22,3). Il recupero medio in vivo di ReFacto nel plasma è stato pari a 2,9 ± 0,5 UI/dl per UI/kg (media 2,2-3,9) e paragonabile al recupero medio osservato nel plasma per pdahf, con valori pari a 2,7 ± 0,4 UI/dl per UI/kg (media 2,0-3,5). I risultati ottenuti da questo studio di farmacocinetica ben controllato, eseguito utilizzando un laboratorio centrale per l'analisi dei campioni di plasma, hanno rivelato che il test "one-stage" ha fornito risultati che sono circa il 50% dei valori ottenuti con il test cromogenico. In ulteriori studi clinici, i parametri farmacocinetici misurati mediante il test cromogenico sono stati determinati sia nei pazienti trattati in precedenza (PTP) sia nei pazienti non trattati in precedenza (PUP). Nei pazienti trattati in precedenza (n=87), ReFacto ha registrato un recupero di 2,7 ± 0,4 UI/dl per UI/kg (media 1,2-3,9). Nei pazienti non trattati in precedenza (n=46), ReFacto ha registrato un recupero medio di 1,9 ± 0,5 UI/dl per UI/kg (media 0,3-3,2). L'emivita di eliminazione modificata media di ReFacto nei pazienti trattati in precedenza (n=70) è di 10,5 ± 2,6 ore. L'emivita di eliminazione modificata media di ReFacto nei pazienti non trattati in precedenza (n=11) è di 7,6 ± 2,7 ore. Sia nei pazienti trattati in precedenza sia nei pazienti non trattati in precedenza il recupero e l'emivita non sono cambiati nel tempo (12 mesi). 5.3 Dati preclinici di sicurezza In studi preclinici ReFacto è stato utilizzato per ripristinare l'emostasi in modo efficace e sicuro. ReFacto ed il fattore VIII derivato dal plasma hanno presentato profili tossicologici simili in studi di tossicologia a dosi ripetute condotti su animali. ReFacto non presenta proprietà genotossiche in test sul micronucleo del topo. Non sono stati condotti altri studi sulla mutagenicità e non sono stati condotti studi sulla carcinogenesi, sui danni alla fertilità o sullo sviluppo fetale. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Polvere Saccarosio Cloruro di calcio L-istidina Polisorbato 80 Cloruro di sodio Solvente Cloruro di sodio 6.2 Incompatibilità 6

ReFacto non deve essere miscelato con altri medicinali. Occorre utilizzare esclusivamente gli accessori per le iniezioni forniti. ReFacto non deve essere miscelato con altre soluzioni per infusione. 6.3 Periodo di validità 2 anni. La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente o entro 3 ore. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare ad una temperatura compresa tra 2 C e 8 C. Non congelare. Nell'uso ambulatoriale il medicinale può essere rimosso dal frigorifero per un periodo continuativo massimo di 3 mesi a temperatura ambiente (non conservare ad una temperatura superiore a 25 C). Il medicinale non può essere conservato nuovamente in frigorifero dopo essere stato conservato a temperatura ambiente. Durante il periodo di conservazione, evitare l'esposizione prolungata del flaconcino di ReFacto alla luce. 6.5 Natura e contenuto della confezione Il sistema contenitore-tappo di ReFacto consiste di un flaconcino per iniezione da 10 ml, di vetro tipo I, chiuso da un tappo di gomma in bromobutile e sigillato da una ghiera flip-off. Ciascun flaconcino di ReFacto viene fornito con un flaconcino da 8 ml contenente 4 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v ed accessori necessari per la ricostituzione e la somministrazione (ago doppio, tamponi imbevuti di alcool, ago-filtro, set per infusione e siringa monouso). 6.6 Istruzioni per l'impiego, la manipolazione e l'eliminazione Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata in etichetta. Ricostituire ReFacto, polvere liofilizzata, per iniezione con la soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v fornita utilizzando il doppio ago sterile. Ruotare lentamente il flaconcino fino a quando tutta la polvere non si è disciolta. Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere aspirata attraverso l'ago-filtro sterile (fornito) in una siringa sterile monouso. La soluzione deve essere scartata se si osservano particelle visibili o una colorazione anomala. Dopo la ricostituzione, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente o entro 3 ore. Tutto il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle locali disposizioni di legge. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Genetics Institute of Europe B.V. 7

Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Germania 8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 8

1. DENOMINAZIONE DEL FARMACO ReFacto 500 UI polvere e solvente per soluzioni iniettabili 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA ReFacto si presenta come polvere liofilizzata per soluzioni iniettabili, contenente nominalmente 500 UI moroctocog alfa (fattore VIII della coagulazione ricombinante) per flaconcino. Il prodotto ricostituito con 4 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v contiene circa 125 UI/ml moroctocog alfa. La potenza (UI) viene determinata utilizzando un test cromogenico della farmacopea europea in confronto allo standard internazionale dell'organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). L'attività specifica di ReFacto è di circa 13000 UI/mg di proteina. ReFacto contiene il fattore VIII della coagulazione ricombinante (DCI = moroctocog alfa). Moroctocog alfa è una proteina purificata costituita da 1438 aminoacidi. Questa proteina presenta una sequenza aminoacidica paragonabile alla forma 90 + 80 kda del fattore VIII (ovvero B-domain deleted) e modificazioni post-traduzionali smili a quelle della molecola plasmatica. Il fattore VIII della coagulazione ricombinante è una glicoproteina secreta da cellule di mammifero modificate tramite ingegneria genetica, derivate da una linea cellulare di ovaio di criceto Cinese (CHO). ReFacto non è purificato da sangue umano e non contiene conservanti o componenti aggiunti di origine animale o umana nella sua formulazione finale. Per l'elenco degli eccipienti, ved. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzioni iniettabili. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche ReFacto è indicato per il controllo e la prevenzione di episodi emorragici e per la profilassi di routine e chirurgica in pazienti affetti da emofilia di tipo A (deficienza congenita del fattore VIII o emofilia classica). ReFacto non contiene il fattore di von Willebrand e quindi non è indicato nella malattia di von Willebrand. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia ReFacto è adatto per l'impiego negli adulti e nei bambini di qualsiasi età, compresi i neonati. 9

Il dosaggio e la durata del trattamento dipendono dalla gravità della carenza del fattore VIII, dalla localizzazione e dall'entità dell'emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente. Le dosi somministrate devono essere titolate sulla base della risposta clinica del paziente. In presenza di un inibitore, potrebbero richiedersi dosaggi maggiori o un trattamento specifico adeguato. Negli studi clinici non è stata studiata la correzione del dosaggio per pazienti con compromissione renale o epatica. Una Unità Internazionale (UI) di attività del fattore VIII corrisponde approssimativamente alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale. Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl per UI/kg somministrata. Il dosaggio richiesto è calcolato utilizzando la seguente formula: Unità richieste = peso corporeo (kg) x incremento (%) del fattore VIII desiderato x 0,5 UI/kg La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio del prodotto negli episodi emorragici ed in chirurgia: Tipo di emorragia Minore Emartro iniziale, sanguinamenti muscolari superficiali o dei tessuti molli e del cavo orale Fattore VIII Livello richiesto (%) 20-40 Frequenza delle dosi (h)/ durata della terapia (g) Ripetere ogni 12-24 ore secondo necessità, fino a cessazione dell'emorragia. Almeno 1 giorno, a seconda della gravità dell'emorragia. Moderato Emorragie muscolari, trauma cranico lieve, interventi chirurgici minori, incluse le estrazioni dentali, emorragie del cavo orale Maggiore Sanguinamento gastrointestinale, emorragie intracraniche, intraddominali o intratoraciche, fratture, interventi chirurgici maggiori 30-60 Ripetere l'infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o fino ad un'adeguata guarigione della ferita. Per l'estrazione di denti è sufficiente una singola infusione associata ad una terapia antifibrinolitica orale da somministrarsi entro un'ora. 60-100 Ripetere l'infusione ogni 8-24 ore fino a quando la crisi è superata o fino ad un'adeguata guarigione della ferita nel caso di intervento chirurgico, poi continuare la terapia per altri 7 giorni. Si raccomanda di controllare il paziente in maniera continuativa ed accurata nel corso della somministrazione della terapia sostitutiva tramite un test di coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII), in particolare in caso di interventi chirurgici. Il prodotto viene titolato sulla base del test cromogenico e, in presenza di indicazione clinica, i livelli ematici di fattore VIII dovrebbero essere determinati utilizzando il test cromogenico. Il test di coagulazione "one-stage" può essere utilizzato nel caso in cui non sia disponibile il test cromogenico; tuttavia, occorre tenere presente che il test "one-stage" produce costantemente risultati inferiori ai valori ottenuti con il test cromogenico. Per la profilassi di routine nella prevenzione di emorragie muscolo-scheletriche spontanee in pazienti affetti da emofilia di tipo A, devono essere somministrate dosi comprese tra 10 e 50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo almeno due volte a settimana. Nei neonati e nei bambini, potrebbero rendersi necessari intervalli di somministrazione ravvicinati o dosi di farmaco maggiori. I pazienti trattati con ReFacto devono essere controllati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia 10

non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un test al fine di determinare se sia presente un inibitore del fattore VIII. Se l'inibitore è presente a livelli inferiori a 10 Unità Bethesda (B.U.) per ml, la somministrazione di ulteriore fattore antiemofilico può neutralizzare l'inibitore. Titoli dell'inibitore superiori a 10 Unità Bethesda per ml possono rendere impossibile il controllo dell'emostasi con il fattore antiemofilico, poiché richiederebbero dosi elevatissime. E' necessario somministrare un adeguato trattamento specifico anti-inibitore. Metodo di somministrazione Il trattamento con ReFacto deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico specializzato nel trattamento dell'emofilia di tipo A. ReFacto è somministrato per iniezione endovenosa dopo ricostituzione della polvere liofilizzata con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v (fornita). La soluzione ricostituita deve essere utilizzata entro 3 ore. ReFacto deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di diversi minuti. La velocità di infusione deve essere valutata in base alla tollerabilità del paziente. 4.3 Controindicazioni Grave ipersensibilità nota al principio attivo o alle proteine di topo, criceto o bovine o agli eccipienti. 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego Come con tutti i prodotti a base di proteine somministrati per via endovenosa, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. I pazienti devono essere informati dei segni premonitori delle reazioni di ipersensibilità quali formicolio, orticaria generalizzata, senso di oppressione toracica, affanno, ipotensione ed anafilassi. Qualora insorgessero reazioni allergiche o anafilattiche, è necessario sospendere immediatamente la somministrazione di ReFacto e adottare un adeguato trattamento medico, che può comprendere il trattamento dello shock. Anticorpi neutralizzanti l'attività del fattore VIII (inibitori) sono stati riscontrati in pazienti trattati con prodotti contenenti il fattore VIII della coagulazione. Se i valori plasmatici di AHF non raggiungono i livelli previsti, o se non si ottiene il controllo dell'emorragia dopo la somministrazione del dosaggio adeguato, è necessario eseguire test di laboratorio appropriati per individuare la presenza dell'inibitore. Come con tutti i prodotti contenenti il fattore VIII della coagulazione, i pazienti non trattati in precedenza devono essere sorvegliati per lo sviluppo di inibitori, che devono essere titolati in Unità Bethesda, utilizzando test biologici appropriati. 4.5 Interazioni con altri farmaci ed interazioni di qualsiasi altro genere Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni tra farmaci e ReFacto. 4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale e sull'allattamento con ReFacto. Non è noto se ReFacto possa influenzare la capacità riproduttiva o causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza. ReFacto deve essere somministrato a donne in gravidanza o in allattamento solo quando il beneficio è superiore al rischio. 11

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Come per la somministrazione endovenosa di qualsiasi medicinale a contenuto proteico, a seguito della somministrazione del prodotto possono osservarsi i seguenti effetti indesiderati: cefalea, febbre, brividi, vampate, nausea, vomito, letargia, o manifestazioni di reazioni allergiche. Nel corso di studi clinici con ReFacto, sono state riportate 72 reazioni avverse, possibilmente o probabilmente correlate alla terapia, su 32013 infusioni (0,2%). Queste sono state: nausea, dispnea, accesso venoso, complicazioni correlate al catetere, mal di testa, parestesia, aumento delle transaminasi, alterazione del gusto, febbre, vertigini, brividi, reazioni nel sito di infusione, sonnolenza, spossatezza, sudorazione, dolore, anafilassi, acne, prurito, eruzione cutanea, offuscamento della vista, inappetenza, gastrite, gastroenterite, tachicardia, tosse, trauma, moniliasi, aumento di bilirubina, leggero innalzamento dell'isoenzima muscolare cerebrale della creatinfosfochinasi (CK MB), debolezza muscolare. È ben noto il fenomeno degli anticorpi neutralizzanti l'attività del fattore VIII (inibitori) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia di tipo A. Ventinove pazienti non trattati in precedenza (PUP) su 101 (29%) hanno sviluppato inibitori: 10 su 101 (10%) con un alto titolo (> 10 B.U.) e 19 su 101 (19%) con un basso titolo (< 10 B.U.). Un paziente trattato in precedenza (PTP) su 112 (0,8%) ha sviluppato un inibitore dopo 93 giorni di trattamento con ReFacto. Qualora insorgesse una qualsiasi reazione avversa che si reputi correlata alla somministrazione di ReFacto, la velocità di infusione deve essere ridotta o l'infusione interrotta, a seconda della risposta del paziente. 4.9 Sovradosaggio Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Fattore VIII della coagulazione del sangue, Antiemorragici; Codice ATC: B02BD02 ReFacto (fattore VIII della coagulazione ricombinante), è una glicoproteina con una massa molecolare di circa 170.000 Dalton, costituita da 1438 aminoacidi. ReFacto è una sostanza, ottenuta da DNA ricombinante, che presenta caratteristiche funzionali paragonabili a quelle del fattore VIII endogeno. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore del fattore IX attivato accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina successivamente converte il fibrinogeno in fibrina dando inizio alla formazione del coagulo. L'attività del fattore VIII è fortemente ridotta in pazienti affetti da emofilia di tipo A, nei quali si rende quindi necessaria una terapia sostitutiva. 5.2 Proprietà farmacocinetiche 12

Uno studio cross-over di farmacocinetica condotto su diciotto (18) pazienti trattati in precedenza utilizzando il test cromogenico ha mostrato un'emivita circolante media per ReFacto di 14,1 ± 4,5 ore (media 8,3-26,3), che non ha presentato una differenza statisticamente significativa rispetto al Fattore Antiemofilico (Umano) derivato dal plasma, Hemofil M, con un'emivita circolante media di 13,1 ± 3,5 ore (media 8,3-22,3). Il recupero medio in vivo di ReFacto nel plasma è stato pari a 2,9 ± 0,5 UI/dl per UI/kg (media 2,2-3,9) e paragonabile al recupero medio osservato nel plasma per pdahf, con valori pari a 2,7 ± 0,4 UI/dl per UI/kg (media 2,0-3,5). I risultati ottenuti da questo studio di farmacocinetica ben controllato, eseguito utilizzando un laboratorio centrale per l'analisi dei campioni di plasma, hanno rivelato che il test "one-stage" ha fornito risultati che sono circa il 50% dei valori ottenuti con il test cromogenico. In ulteriori studi clinici, i parametri farmacocinetici misurati mediante il test cromogenico sono stati determinati sia nei pazienti trattati in precedenza (PTP) sia nei pazienti non trattati in precedenza (PUP). Nei pazienti trattati in precedenza (n=87), ReFacto ha registrato un recupero di 2,7 ± 0,4 UI/dl per UI/kg (media 1,2-3,9). Nei pazienti non trattati in precedenza (n=46), ReFacto ha registrato un recupero medio di 1,9 ± 0,5 UI/dl per UI/kg (media 0,3-3,2). L'emivita di eliminazione modificata media di ReFacto nei pazienti trattati in precedenza (n=70) è di 10,5 ± 2,6 ore. L'emivita di eliminazione modificata media di ReFacto nei pazienti non trattati in precedenza (n=11) è di 7,6 ± 2,7 ore. Sia nei pazienti trattati in precedenza sia nei pazienti non trattati in precedenza il recupero e l'emivita non sono cambiati nel tempo (12 mesi). 5.3 Dati preclinici di sicurezza In studi preclinici ReFacto è stato utilizzato per ripristinare l'emostasi in modo efficace e sicuro. ReFacto ed il fattore VIII derivato dal plasma hanno presentato profili tossicologici simili in studi di tossicologia a dosi ripetute condotti su animali. ReFacto non presenta proprietà genotossiche in test sul micronucleo del topo. Non sono stati condotti altri studi sulla mutagenicità e non sono stati condotti studi sulla carcinogenesi, sui danni alla fertilità o sullo sviluppo fetale. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Polvere Saccarosio Cloruro di calcio L-istidina Polisorbato 80 Cloruro di sodio Solvente Cloruro di sodio 6.2 Incompatibilità ReFacto non deve essere miscelato con altri medicinali. Occorre utilizzare esclusivamente gli accessori per le iniezioni forniti. ReFacto non deve essere miscelato con altre soluzioni per infusione. 13

6.3 Periodo di validità 2 anni. La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente o entro 3 ore. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare ad una temperatura compresa tra 2 C e 8 C. Non congelare. Nell'uso ambulatoriale il medicinale può essere rimosso dal frigorifero per un periodo continuativo massimo di 3 mesi a temperatura ambiente (non conservare ad una temperatura superiore a 25 C). Il medicinale non può essere conservato nuovamente in frigorifero dopo essere stato conservato a temperatura ambiente. Durante il periodo di conservazione, evitare l'esposizione prolungata del flaconcino di ReFacto alla luce. 6.5 Natura e contenuto della confezione Il sistema contenitore-tappo di ReFacto consiste di un flaconcino per iniezione da 10 ml, di vetro tipo I, chiuso da un tappo di gomma in bromobutile e sigillato da una ghiera flip-off. Ciascun flaconcino di ReFacto viene fornito con un flaconcino da 8 ml contenente 4 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v ed accessori necessari per la ricostituzione e la somministrazione (ago doppio, tamponi imbevuti di alcool, ago-filtro, set per infusione e siringa monouso). 6.6 Istruzioni per l'impiego, la manipolazione e l'eliminazione Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata in etichetta. Ricostituire ReFacto, polvere liofilizzata, per iniezione con la soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v fornita utilizzando il doppio ago sterile. Ruotare lentamente il flaconcino fino a quando tutta la polvere non si è disciolta. Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere aspirata attraverso l'ago-filtro sterile (fornito) in una siringa sterile monouso. La soluzione deve essere scartata se si osservano particelle visibili o una colorazione anomala. Dopo la ricostituzione, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente o entro 3 ore. Tutto il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle locali disposizioni di legge. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 D-82152 Martinsried Germania 14

8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 15

1. DENOMINAZIONE DEL FARMACO ReFacto 1000 UI polvere e solvente e diluente per soluzioni iniettabili 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA ReFacto si presenta come polvere liofilizzata per soluzioni iniettabili, contenente nominalmente 1000 UI moroctocog alfa (fattore VIII della coagulazione ricombinante) per flaconcino. Il prodotto ricostituito con 4 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v contiene circa 250 UI/ml moroctocog alfa. La potenza (UI) viene determinata utilizzando un test cromogenico della farmacopea europea in confronto allo standard internazionale dell'organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). L'attività specifica di ReFacto è di circa 13000 UI/mg di proteina. ReFacto contiene fattore VIII della coagulazione ricombinante (DCI = Moroctocog alfa). Moroctocog alfa è una proteina purificata costituita da 1438 aminoacidi. Questa proteina presenta una sequenza aminoacidica paragonabile alla forma 90 + 80 kda del fattore VIII (ovvero B-domain deleted) e modificazioni post-traduzionali smili a quelle della molecola plasmatica. Il fattore VIII della coagulazione ricombinante è una glicoproteina secreta da cellule di mammifero modificate tramite ingegneria genetica, derivate da una linea cellulare di ovaio di criceto Cinese (CHO). ReFacto non è purificato da sangue umano e non contiene conservanti o componenti aggiunti di origine animale o umana nella sua formulazione finale. Per l'elenco degli eccipienti, ved. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Polvere e solvente per soluzioni iniettabili. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche ReFacto è indicato per il controllo e la prevenzione di episodi emorragici e per la profilassi di routine e chirurgica in pazienti affetti da emofilia di tipo A (deficienza congenita del fattore VIII o emofilia classica). ReFacto non contiene il fattore di von Willebrand e quindi non è indicato nella malattia di von Willebrand. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Posologia ReFacto è adatto per l'impiego negli adulti e nei bambini di qualsiasi età, compresi i neonati. 16

Il dosaggio e la durata del trattamento dipendono dalla gravità della carenza del fattore VIII, dalla localizzazione e dall'entità dell'emorragia nonché dalle condizioni cliniche del paziente. Le dosi somministrate devono essere titolate sulla base della risposta clinica del paziente. In presenza di un inibitore, potrebbero richiedersi dosaggi maggiori o un trattamento specifico adeguato. Negli studi clinici non è stata studiata la correzione del dosaggio per pazienti con compromissione renale o epatica. Una Unità Internazionale (UI) di attività del fattore VIII corrisponde approssimativamente alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale. Il calcolo della dose richiesta di fattore VIII si basa sulla considerazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività plasmatica del fattore VIII di 2 UI/dl per UI/kg somministrata. Il dosaggio richiesto è calcolato utilizzando la seguente formula: Unità richieste = peso corporeo (kg) x incremento (%) del fattore VIII desiderato x 0,5 UI/kg La seguente tabella può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio del prodotto negli episodi emorragici ed in chirurgia: Tipo di emorragia Fattore VIII Livello richiesto (%) Frequenza delle dosi (h)/ durata della terapia (g) Minore Emartro iniziale, sanguinamenti muscolari superficiali o dei tessuti molli e del cavo orale 20-40 Ripetere ogni 12-24 ore secondo necessità, fino a cessazione dell'emorragia. Almeno 1 giorno, a seconda della gravità dell'emorragia. Moderato Emorragie muscolari, trauma cranico lieve, interventi chirurgici minori, incluse le estrazioni dentali, emorragie del cavo orale Maggiore Sanguinamento gastrointestinale, emorragie intracraniche, intraddominali o intratoraciche, fratture, interventi chirurgici maggiori 30-60 Ripetere l'infusione ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o fino ad un'adeguata guarigione della ferita. Per l'estrazione di denti è sufficiente una singola infusione associata ad una terapia anitfibrinolitica orale da somministrarsi entro un'ora. 60-100 Ripetere l'infusione ogni 8-24 ore fino a quando la crisi è superata o fino ad un'adeguata guarigione della ferita nel caso di intervento chirurgico, poi continuare la terapia per altri 7 giorni. Si raccomanda di controllare il paziente in maniera continuativa ed accurata nel corso della somministrazione della terapia sostitutiva tramite un test di coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII), in particolare in caso di interventi chirurgici. Il prodotto viene titolato sulla base del test cromogenico e, in presenza di indicazione clinica, i livelli ematici di fattore VIII dovrebbero essere determinati utilizzando il test cromogenico. Il test di coagulazione "one-stage" può essere utilizzato nel caso in cui non sia disponibile il test cromogenico; tuttavia, occorre tenere presente che il test "one-stage" produce costantemente risultati inferiori ai valori ottenuti con il test cromogenico. Per la profilassi di routine nella prevenzione di emorragie muscolo-scheletriche spontanee in pazienti affetti da emofilia di tipo A, devono essere somministrate dosi comprese tra 10 e 50 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo almeno due volte a settimana. Nei neonati e nei bambini, potrebbero rendersi necessari intervalli di somministrazione ravvicinati o dosi di farmaco maggiori. 17

I pazienti trattati con ReFacto devono essere controllati per lo sviluppo di inibitori del fattore VIII. Se non si ottengono i livelli plasmatici di attività del fattore VIII attesi, o se l'emorragia non è controllata con una dose adeguata, deve essere eseguito un test al fine di determinare se sia presente un inibitore del fattore VIII. Se l'inibitore è presente a livelli inferiori a 10 Unità Bethesda (B.U.) per ml, la somministrazione di ulteriore fattore antiemofilico può neutralizzare l'inibitore. Titoli dell'inibitore superiori a 10 Unità Bethesda per ml possono rendere impossibile il controllo dell'emostasi con il fattore antiemofilico, poiché richiederebbero dosi elevatissime. E' necessario somministrare un adeguato trattamento specifico anti-inibitore. Metodo di somministrazione Il trattamento con ReFacto deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico specializzato nel trattamento dell'emofilia di tipo A. ReFacto è somministrato per iniezione endovenosa dopo ricostituzione della polvere liofilizzata con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v (fornita). La soluzione ricostituita deve essere utilizzata entro 3 ore. ReFacto deve essere somministrato per via endovenosa nell'arco di diversi minuti. La velocità di infusione deve essere valutata in base alla tollerabilità del paziente. 4.3 Controindicazioni Grave ipersensibilità nota al principio attivo o alle proteine di topo, criceto o bovine o agli eccipienti. 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d'impiego Come con tutti i prodotti a base di proteine somministrati per via endovenosa, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. I pazienti devono essere informati dei segni premonitori delle reazioni di ipersensibilità quali formicolio, orticaria generalizzata, senso di oppressione toracica, affanno, ipotensione ed anafilassi. Qualora insorgessero reazioni allergiche o anafilattiche, è necessario sospendere immediatamente la somministrazione di ReFacto e adottare un adeguato trattamento medico, che può comprendere il trattamento dello shock. Anticorpi neutralizzanti l'attività del fattore VIII (inibitori) sono stati riscontrati in pazienti trattati con prodotti contenenti il fattore VIII della coagulazione. Se i valori plasmatici di AHF non raggiungono i livelli previsti, o se non si ottiene il controllo dell'emorragia dopo la somministrazione del dosaggio adeguato, è necessario eseguire test di laboratorio appropriati per individuare la presenza dell'inibitore. Come con tutti i prodotti contenenti il fattore VIII della coagulazione, i pazienti non trattati in precedenza devono essere sorvegliati per lo sviluppo di inibitori, che devono essere titolati in Unità Bethesda, utilizzando test biologici appropriati. 4.5 Interazioni con altri farmaci ed interazioni di qualsiasi altro genere Non sono stati condotti studi formali sulle interazioni tra farmaci e ReFacto. 4.6 Uso durante la gravidanza e l'allattamento Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale e sull'allattamento con ReFacto. Non 18

è noto se ReFacto possa influenzare la capacità riproduttiva o causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza. ReFacto deve essere somministrato a donne in gravidanza o in allattamento solo quando il beneficio è superiore al rischio. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchine Non sono stati condotti studi sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Come per la somministrazione endovenosa di qualsiasi medicinale a contenuto proteico, a seguito della somministrazione del prodotto possono osservarsi i seguenti effetti indesiderati: cefalea, febbre, brividi, vampate, nausea, vomito, letargia, o manifestazioni di reazioni allergiche. Nel corso di studi clinici con ReFacto, sono state riportate 72 reazioni avverse, possibilmente o probabilmente correlate alla terapia, su 32013 infusioni (0,2%). Queste sono state: nausea, dispnea, accesso venoso, complicazioni correlate al catetere, mal di testa, parestesia, aumento delle transaminasi, alterazione del gusto, febbre, vertigini, brividi, reazioni nel sito di infusione, sonnolenza, spossatezza, sudorazione, dolore, anafilassi, acne, prurito, eruzione cutanea, offuscamento della vista, inappetenza, gastrite, gastroenterite, tachicardia, tosse, trauma, moniliasi, aumento di bilirubina, leggero innalzamento dell'isoenzima muscolare cerebrale della creatinfosfochinasi (CK MB), debolezza muscolare. È ben noto il fenomeno degli anticorpi neutralizzanti l'attività del fattore VIII (inibitori) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia di tipo A. Ventinove pazienti non trattati in precedenza (PUP) su 101 (29%) hanno sviluppato inibitori: 10 su 101 (10%) con un alto titolo (> 10 B.U.) e 19 su 101 (19%) con un basso titolo (< 10 B.U.). Un paziente trattato in precedenza (PTP) su 112 (0,8%) ha sviluppato un inibitore dopo 93 giorni di trattamento con ReFacto. Qualora insorgesse una qualsiasi reazione avversa che si reputi correlata alla somministrazione di ReFacto, la velocità di infusione deve essere ridotta o l'infusione interrotta, a seconda della risposta del paziente. 4.9 Sovradosaggio Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Fattore VIII della coagulazione del sangue, Antiemorragici; Codice ATC: B02BD02 ReFacto (fattore VIII della coagulazione ricombinante), è una glicoproteina con una massa molecolare di circa 170.000 Dalton, costituita da 1438 aminoacidi. ReFacto è una sostanza, ottenuta da DNA ricombinante, che presenta caratteristiche funzionali paragonabili a quelle del fattore VIII endogeno. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore del fattore IX attivato accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. La trombina successivamente converte il fibrinogeno in fibrina dando inizio alla formazione del coagulo. L'attività del fattore VIII è fortemente ridotta in pazienti affetti da emofilia di tipo A, nei quali si rende quindi necessaria una terapia sostitutiva. 19

5.2 Proprietà farmacocinetiche Uno studio cross-over di farmacocinetica condotto su diciotto (18) pazienti trattati in precedenza utilizzando il test cromogenico ha mostrato un'emivita circolante media per ReFacto di 14,1 ± 4,5 ore (media 8,3-26,3), che non ha presentato una differenza statisticamente significativa rispetto al Fattore Antiemofilico (Umano) derivato dal plasma, Hemofil M, con un'emivita circolante media di 13,1 ± 3,5 ore (media 8,3-22,3). Il recupero medio in vivo di ReFacto nel plasma è stato pari a 2,9 ± 0,5 UI/dl per UI/kg (media 2,2-3,9) e paragonabile al recupero medio osservato nel plasma per pdahf, con valori pari a 2,7 ± 0,4 UI/dl per UI/kg (media 2,0-3,5). I risultati ottenuti da questo studio di farmacocinetica ben controllato, eseguito utilizzando un laboratorio centrale per l'analisi dei campioni di plasma, hanno rivelato che il test "one-stage" ha fornito risultati che sono circa il 50% dei valori ottenuti con il test cromogenico. In ulteriori studi clinici, i parametri farmacocinetici misurati mediante il test cromogenico sono stati determinati sia nei pazienti trattati in precedenza (PTP) sia nei pazienti non trattati in precedenza (PUP). Nei pazienti trattati in precedenza (n=87), ReFacto ha registrato un recupero di 2,7 ± 0,4 UI/dl per UI/kg (media 1,2-3,9). Nei pazienti non trattati in precedenza (n=46), ReFacto ha registrato un recupero medio di 1,9 ± 0,5 UI/dl per UI/kg (media 0,3-3,2). L'emivita di eliminazione modificata media di ReFacto nei pazienti trattati in precedenza (n=70) è di 10,5 ± 2,6 ore. L'emivita di eliminazione modificata media di ReFacto nei pazienti non trattati in precedenza (n=11) è di 7,6 ± 2,7 ore. Sia nei pazienti trattati in precedenza sia nei pazienti non trattati in precedenza il recupero e l'emivita non sono cambiati nel tempo (12 mesi). 5.3 Dati preclinici di sicurezza In studi preclinici ReFacto è stato utilizzato per ripristinare l'emostasi in modo efficace e sicuro. ReFacto ed il fattore VIII derivato dal plasma hanno presentato profili tossicologici simili in studi di tossicologia a dosi ripetute condotti su animali. ReFacto non presenta proprietà genotossiche in test sul micronucleo del topo. Non sono stati condotti altri studi sulla mutagenicità e non sono stati condotti studi sulla carcinogenesi, sui danni alla fertilità o sullo sviluppo fetale. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Polvere Saccarosio Cloruro di calcio L-istidina Polisorbato 80 Cloruro di sodio Solvente Cloruro di sodio 6.2 Incompatibilità ReFacto non deve essere miscelato con altri medicinali. Occorre utilizzare esclusivamente gli 20

accessori per le iniezioni forniti. ReFacto non deve essere miscelato con altre soluzioni per infusione. 6.3 Periodo di validità 2 anni. La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente o entro 3 ore. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare ad una temperatura compresa tra 2 C e 8 C. Non congelare. Nell'uso ambulatoriale il medicinale può essere rimosso dal frigorifero per un periodo continuativo massimo di 3 mesi a temperatura ambiente (non conservare ad una temperatura superiore a 25 C). Il medicinale non può essere conservato nuovamente in frigorifero dopo essere stato conservato a temperatura ambiente. Durante il periodo di conservazione, evitare l'esposizione prolungata del flaconcino di ReFacto alla luce. 6.5 Natura e contenuto della confezione Il sistema contenitore-tappo di ReFacto consiste di un flaconcino per iniezione da 10 ml, di vetro tipo I, chiuso da un tappo di gomma in bromobutile e sigillato da una ghiera flip-off. Ciascun flaconcino di ReFacto viene fornito con un flaconcino da 8 ml contenente 4 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v ed accessori necessari per la ricostituzione e la somministrazione (ago doppio, tamponi imbevuti di alcool, ago-filtro, set per infusione e siringa monouso). 6.6 Istruzioni per l'impiego, la manipolazione e l'eliminazione Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata in etichetta. Ricostituire ReFacto, polvere liofilizzata, per iniezione con la soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% p/v fornita utilizzando il doppio ago sterile. Ruotare lentamente il flaconcino fino a quando tutta la polvere non si è disciolta. Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere aspirata attraverso l'ago-filtro sterile (fornito) in una siringa sterile monouso. La soluzione deve essere scartata se si osservano particelle visibili o una colorazione anomala. Dopo la ricostituzione, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente o entro 3 ore. Tutto il medicinale non utilizzato o il materiale di scarto deve essere smaltito in conformità alle locali disposizioni di legge. 7. TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO Genetics Institute of Europe B.V. Lochhamerstrasse 11 21

D-82152 Martinsried Germania 8. NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO 22