TUTTO DIABETE review MEDIA 18;18:86-92 Lixi (insulina glargine U/lixisenatide): nuovo approccio terapeutico combinato nella gestione del diabete tipo 2 Abstract Many type 2 diabetes patients need insulin treatment to achieve a significant improvement of blood glucose profile and reach the target of glycated hemoglobin. Basal insulin is the most common way to start insulin therapy. However, this therapeutic strategy often does not allow to reach the glycemic objectives, making necessary an intensification of therapy. A possible option for treatment intensification is to add a GLP-1 receptor agonist (GLP1 RA) to insulin treatment. This combination has a solid physiopathological and clinical rationale and has proven to be effective and safe in numerous studies. Furthermore, new formulations are currently available in which one basal insulin and GLP-1 RA are in fixed combination. The fixed combination allows intensification of therapy without increasing the number of injections favoring the adherence. In this article we will discuss the fixed combination insulin glargine U and lixisenatide (Lixi), examining efficacy and safety data and proposing a rational use in clinical practice. Maria Chantal Ponziani Dipartimento Area Diagnostica e Servizi, Struttura Semplice Dipartimentale di Diabetologia, ASL Novara Il diabete mellito tipo 2 (DMT2) è una malattia cronica e progressiva il cui controllo rimane difficile a dispetto della crescente disponibilità di trattamenti farmacologici. Sia l insulina basale sia i GLP 1 RA (agonisti del recettore del GLP-1, glucagon-like peptide 1) sono opzioni terapeutiche raccomandate in diversi stadi della malattia. L insulina basale rappresenta in genere la prima modalità di avvio dell insulino-terapia nel DMT2 già in terapia con ipoglicemizzanti orali con lo scopo di ottimizzare i valori glicemici a digiuno migliorando l intero profilo metabolico giornaliero. Questa opzione terapeutica comporta un rischio di ipoglicemia e di incremento ponderale e necessita di un adeguata titolazione per raggiungere il target glicemico. I GLP 1 RA sono parimenti indicati sia come terapia precoce al fallimento della metformina sia come terapia di associazione all insulina basale per mancato raggiungimento degli obiettivi terapeutici. I GLP 1 RA sono efficaci, hanno effetto favorevole sul peso e basso rischio ipoglicemico, ma comportano effetti avversi gastrointestinali. Il razionale dell associazione insulina basale/ GLP 1 RA La combinazione di insulina basale/glp 1 RA offre numerosi benefici potenziali ed è indicata dalle linee guida come step di intensificazione Indirizzo per la corrispondenza MARIA CHANTAL PONZIANI mchantal.ponziani@gmail.com 86
(insulina glargine U/lixisenatide): nuovo approccio terapeutico combinato nella gestione del DMT2 dell insulina basale 1. In primo luogo la terapia di associazione ha effetti complementari sul profilo glicemico. L insulina basale agisce principalmente sulla glicemia a digiuno attraverso una riduzione della produzione epatica di glucosio. I GLP 1 RA aumentando la secrezione insulinica e riducendo la secrezione di glucagone in modo glucosio-dipendente, rallentando lo svuotamento gastrico e aumentando il senso di sazietà agiscono sia sulla glicemia postprandiale sia sulla glicemia a digiuno. I GLP 1 RA short acting, come la lixisenatide, agendo principalmente sullo svuotamento gastrico hanno azione prevalente sulla glicemia postprandiale. La terapia di combinazione può inoltre ridurre i rischi di eventi avversi. La combinazione attenua gli effetti dell insulina basale sul peso e riduce il rischio ipoglicemico determinando una riduzione del fabbisogno insulinico 2. Lo studio GetGoal Duo-2 3 ha confrontato l associazione lixisenatide + insulina glargine vs insulina glargine + insulina glulisina (somministrata 1 o 3 volte al giorno) documentando la non inferiorità dell associazione GLP 1 RA + insulina basale sul compenso glicemico (HbA 1c rispettivamente 7,2; 7,2; 7,%). Nel gruppo in trattamento con lixisenatide si è confermato un minore incremento ponderale e una minore frequenza di eventi ipoglicemici sintomatici a fronte di una maggiore frequenza di eventi avversi gastrointestinali (Fig. 1). L associazione oltre ai vantaggi già citati (meccanismo complementare sulla glicemia; minor incremento ponderale e minor rischio ipoglicemico) potrebbe esercitare un azione protettiva verso la beta-cellula. Studi preclinici hanno dimostrato che la lixisenatide quando somministrata in monoterapia riduce il numero di beta-cellule apoptotiche del 5-6%, mentre è stata osservata una riduzione del 8% quando lixisenatide viene associata a insulina glargine suggerendo un effetto sinergico 4. Accociazione precostituita insulina glargine U/lixisenatide (Lixi) Recentemente è stata commercializzata in Italia un associazione precostituita tra un insulina basale, insulina glargine U, e un analogo del GLP-1, lixisenatide (nome commerciale Suliqua, Sanofi). L Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha autorizzato lixi nel 17 con l indicazione per l uso in pazienti affetti da DMT2 al fine di migliorare il controllo glicemico quando questo non sia ottenuto con metformina da sola o in associazione ad altri ipoglicemizzanti orali o come step di intensificazione della terapia in pazienti già in trattamento con insulina basale e altri ipoglicemizzanti orali. Il farmaco è rimborsabile dal Sistema Sanitario Nazionale per i pazienti inadeguatamente controllati con insulina basale + ipoglicemizzanti orali, previa compilazione di piano terapeutico con validità annuale redatto dai centri ospedalieri individuati dalle Regioni o da medici specialisti (Endocrinologia, Medicina Interna e Geriatria) operanti nell ambito del Sistema Sanitario Regionale. Lixi è disponibile in due formulazioni: un dispositivo in penna, nel quale 1 dose corrisponde a 1 U di insulina glargine e,5 microgrammi di lixisenatide, e un dispositivo in penna, nel quale 1 dose corrisponde a 1 unità di insulina glargine e,33 microgrammi di lixisenatide. Il primo dispositivo eroga al massimo 4 dosi pari a 4 U/ mcg, mentre il secondo eroga al massimo 6 dosi pari a 6 UI/ mcg (Tabb. I-III). Lixi: studi clinici L autorizzazione alla commercializzazione è basata sui risultati di due studi di fase 3, LixiLan-O e LixiLan-L. Questi studi hanno arruolato più di 1.9 soggetti adulti con DMT2 e hanno valutato l efficacia e la sicurezza della combinazione a rapporto fisso in pazienti non adeguatamente controllati con farmaci ipoglicemizzanti orali e con terapia insulinica basale, rispettivamente. Nello studio LixiLan-O 5, 1.17 pazienti con DMT2 sono stati randomizzati in uno studio in aperto, con controllo attivo, di settimane per valutare l efficacia e la sicurezza di Lixi rispetto ai singoli componenti, insulina glargine ( unità/ml) e lixisenatide ( μg). I pazienti, trattati con sola metformina o metformina e un secondo trattamento orale (OAD), sulfonilurea o glinide o inibitore di SGLT-2 o inibitore DPP-4, non adeguatamente controllati con questo trattamento, hanno preso parte a un periodo di run-in di 4 settimane. Durante questa fase il trattamento con metformina è stato ottimizzato e qualsiasi altro OAD interrotto. Al termine del periodo i pazienti che restavano inadeguatamente controllati (HbA 1c 7-%) sono stati randomizzati a ricevere Lixi, insulina glargine () o lixisenatide (Lixi). Alla settimana, i pazienti nel braccio Lixi hanno mostrato un miglioramento di HbA 1c statisticamente significativo (rispetto al baseline -1,6% vs -1,3 e,9% rispettivamente) raggiungendo un valore medio di HbA 1c di 6,5% vs 6,8 e 7,3% (valore p <,1). Il peso corporeo si riduceva (-,3 kg con la combinazione e 2,3 kg con la sola Lixi) a fronte di un incremento ponderale di 1,1 kg per la sola (differenza 1,4 kg valore p <,1). Gli eventi ipoglicemici sintomatici (glicemia < 7 mg/dl) erano comparabili tra Lixi e. L associazione precostituita determinava una minore incidenza di nausea (9,6%) e vomito (3,2%) rispetto alla sola Lixi (24 e 6,4%, rispettivamente). Sebbene la popolazione arruolata nello studio LixiLan-O non rientri nelle indicazioni AIFA ai fini della rimborsabilità, i risultati ottenuti aprono interessanti prospettive sull uso del farmaco al fallimento della metformina ± OADs. Il profilo di efficacia e sicurezza potrebbe consentire il raggiungimento precoce del target terapeutico senza aumentare il rischio ipoglicemico. Lo studio LixiLan-L 6, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, ha indagato efficacia e sicurezza di Lixi rispetto all utilizzo di in pazienti con DMT2, non adeguatamente compensati dal trattamento con insulina basale, in aggiunta o meno ad altri farmaci antidiabetici orali. 87
M.C. Ponziani 35 D 3,2% (95% IC -3,89,,28) D 5,2% (95% IC -1,88, 12,24) D 13,5% (95% IC 6,73,,17) D 14,5% (95% IC 7,77, 21,14) Lixisenatide QD + insulina glargine Insulina glulisina QD + insulina glargine Insulina glulisina TID + insulina glargine D 11,4% (95% IC 5,5, 17,) Percentuale di risposta (%) 25 15 D 13,% (95% IC 7,32, 18,78) 5 n = 296 n = 293 n = 295 n = 295 n = 293 n = 295 n = 297 n = 294 n = 295 HbA 1c < 7% (53 mmol/mol) e nessuna ipoglicemia sintomatica documentata HbA 1c < 7% (53 mmol/mol) e nessun aumento di peso HbA 1c < 7% (53 mmol/mol), nessun aumento di peso, nessuna ipoglicemia sintomatica documentata Figura 1. Pazienti che raggiungono gli endpoint compositi alla settimana 26 (da Rosenstock et al., 16, mod.) 3. Sono stati selezionati 736 pazienti (età media 6 anni, per lo più sovrappeso/obesi, con durata media del diabete 12 anni, terapia insulinica basale da almeno 3 anni) e sottoposti a terapia con, sospendendo gli antidiabetici orali eccetto la metformina e titolando per un periodo di 6 settimane (fase di run-in). Successivamente, i pazienti non adeguatamente compensati (HbA 1c 7-%) sono stati randomizzati a ricevere Lixi o per settimane. Nel gruppo in trattamento con l associazione precostituita si è osservata una maggiore riduzione dell emoglobina glicata (-1,1% vs -,6% p <,1) raggiungendo un valore finale medio di HbA 1c di 6,9% vs 7,5%. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il target glicemico (HbA 1c < 7%) è risultata statisticamente superiore nel braccio trattato con Lixi rispetto a (55% vs %). L azione sul peso corporeo ha portato un calo ponderale di,7 kg nel gruppo in trattamento con Lixi rispetto a un incremento di,7 kg nel gruppo in trattamento con (differenza 1,4 kg, p <,1). La frequenza di eventi ipoglicemici sintomatici è risultata comparabile tra i due gruppi. Gli eventi avversi gastrointestinali (nausea e vomito) sono risultati più frequenti nel gruppo in trattamento con l associazione precostituita Lixi, ma la frequenza è risultata inferiore rispetto a quanto riportato negli studi con la sola Lixi 5 6. La migliore tollerabilità gastrointestinale ottenuta con LIxi è attribuibile a una più graduale titolazione combinata del farmaco. Al termine dello studio la dose di insulina era sovrapponibile nei due gruppi e la dose media di lixisenatide era 17 mcg. Recentemente è stata pubblicata una analisi esplorativa utilizzando la metodica del Propensity Score Matched 7 che ha permesso di esaminare se l uso simultaneo dell associazione precostituita di e Lixi avesse prodotto una maggiore efficacia e migliori risultati in termini di sicurezza rispetto all aggiunta sequenziale di questi agenti. Esaminando la popolazione di pazienti che necessitava intensificazione della terapia basale, l uso simultaneo dell associazione precostituita ha determinato una maggiore riduzione della emoglobina glicata con una percentuale più elevata di pazienti che raggiungeva il target di HbA 1c < 7% con calo ponderale e minor fabbisogno insulinico. Gli episodi ipoglicemici sintomatici sono risultati sovrapponibili (dato che può essere considerato positivo vista la maggiore riduzione della emoglobina glicata). Si conferma anche in questo caso una minore frequenza di eventi avversi gastrointestinali per una più graduale titolazione della lixisenatide. I risultati di questa analisi esplorativa suggeriscono che un trattamento precoce con una associazione precostituita di insulina basale e 88
(insulina glargine U/lixisenatide): nuovo approccio terapeutico combinato nella gestione del DMT2 Tabella I. Caratteristiche complementari di insulina basale e GLP 1 RA (da Holst et al., 12, mod.). Beta cellule Alfa cellule glice- Compenso mico Insulina basale GLP1 RA Insulina basale/glp1 RA Mette a riposo la beta cellula Riduce la glucotossicita Riduce la glicemia a digiuno Peso Incremento Riduzione Ipoglicemia Alto rischio Basso rischio Migliora la funzione beta cellulare Migliora la funzione alfa cellulare anche in presenza di una severa compromissione beta cellulare Riduce sia la glicemia a digiuno sia la glicemia postprandiale Effetto additivo sulla risposta insulinica postprandiale I GLP1 RA rappresentano una alternativa all insulina prandiale Potenziamento dell effetto sulla emoglobina glicata Incremento di peso evitato o minimizzato Riduzione del rischio rispetto al regime insulinico multiiniettivo Tabella II. Caratteristiche complementari di insulina basale e GLP 1 RA (da Anderson et al., 16, mod.) 11. Meccanismo d azione Insulina basale Riduzione della produzione epatica di glucosio GLP 1 RA Aumento glucosio-dipendente della secrezione insulinica Riduzione glucosio-dipendente della secrezione di glucagone Rallentamento dello svuotamento gastrico Tabella III. Dose di partenza e tipo di penna Lixi penna -4 Lixi penna -6 Trattamento precedente Trattamento precedente Trattamento precedente Pazienti in terapia orale naïve alla terapia insulinica Pazienti in terapia con glargine U > < U U/5 mcg U/ mcg Pazienti in terapia con glargine U > < 6 U U/mcg Dose singola e dose massima 1U = 1U glargine +,5 mcg lixisenatide 1U = 1U glargine +,33 mcg lixisenatide NB. Per I pazienti in trattamento con insulina basale in due somministrazioni giornaliere o con insulina glargine U la dose iniziale deve essere ridotta del % rispetto a quanto suggerito dalla Tabella. GLP1-RA short acting può essere più efficace e tollerato rispetto a un approccio di tipo sequenziale, in pazienti con DMT2 non adeguatamente controllati con terapia insulinica basale. Di notevole interesse clinico sono risultati i dati estrapolati da una sottoanalisi, che ha valutato se le caratteristiche al basale dei pazienti potessero influire sugli outcome osservati negli studi LixiLan 8. Le caratteristiche basali esaminate sono state HbA 1c > o < 8%; durata di malattia > o < anni e BMI > o <. È stato anche valutato il rischio di ipoglicemie sintomatiche (glucosio < 7 mg/dl) per ciascuna delle tre categorie. In tutte e tre le sottopopolazioni la riduzione della emoglobina glicata è risultata significativamente maggiore per la combinazione LIxi rispetto alla (p < 1). Con entrambi i trattamenti i soggetti che al baseline presentavano una emoglobina glicata > 8% raggiungevano un miglioramento di tale parame- tro significativamente superiore ai pazienti che presentavano al basale una HbA 1c < 8%. In tutte e tre le sottopopolazioni la percentuale di pazienti che raggiungevano un target di HbA 1c < 7% era superiore con l associazione precostituita Lixi. Il valore di glicemia a digiuno non differiva per i due tipi di trattamento nei tre sottogruppi mentre il valore di glicemia a 2 ore dal pasto era significativamente minore nel gruppo trattato con Lixi. Come già osservato in studi precedenti, nei pazienti trattati con Lixi si attenuava l effetto dell insulina sul peso corporeo (Fig. 2). Indipendentemente da HbA 1c, durata di malattia e BMI (indice di massa corporea) al basale, la riduzione media del peso corporeo è stata di,9 kg rispetto a un incremento ponderale di 1,1 kg con la sola insulina basale. Il buon controllo glicemico è stato ottenuto senza aumento del rischio ipoglicemico 89
M.C. Ponziani - A HbA 1c < 8% (< 64 mmol/mol) HbA 1c 8% ( 64 mmol/mol) Pazienti (%) 9 8 7 6 5 4 67,5 22,8% ±5,2 p <,1* 45,4 44,5 27,7% ±4,3 p <,1* 16,8 n 166 163 2 B Durata del T2DM < anni Durata del T2DM anni Pazienti (%) 9 8 7 6 5 4 56,,8% ±5,2 p <,1* 35,3 54,3 28,5% ±4,4 p <,1* 25,7 n 168 15 199 214 C Pazienti (%) 9 8 7 6 5 4 BMI < kg/m 2 BMI kg/m 2 58,3 31,4% ±5, p <,1* 27,6 52,4 21,1% ±4,5 p <,1* 31,1 n 156 156 2 9 BMI: indice di massa corporea; HbA 1c : emoglobina glicata; T2DM: diabete mellito tipo 2. (continua) Figura 2. Percentuale di pazienti che hanno raggiunto l obiettivo di HbA 1c < 7% (< 53 mmol/mol) a seconda di: livelli basali di HbA 1c (A), durata del diabete (B) e sottopopolazioni di BMI (C). * I confronti di trattamento all interno dei sottogruppi sono basati sul test di Cochran-Mantel-Haenszel a 2 fattori. È stata effettuata una correzione per le differenze di trattamento sulla base degli strati di randomizzazione (da Wysham et al., 17, mod.) 8. 9
(insulina glargine U/lixisenatide): nuovo approccio terapeutico combinato nella gestione del DMT2 A HbA 1c < 8% (< 64 mmol/mol) HbA 1c 8% ( 64 mmol/mol) B C Variazione media del peso (kg) Variazione media del peso (kg) Variazione media del peso (kg) 1,5 1,,5 -,5 1,5 1,,5 -,5 1,5 1,,5 -,8-1,7 ±,3 p <,1* Durata del T2DM < anni -,6 1, -1,5 ±,3 p <,1*,9-1,1 ±,3 p <,1* -1,1 ±,3 p <,1* -1, n 166 163 2 Peso basale 89,9 87,7 86,1 86,6 (kg) Durata del T2DM anni BMI < kg/m 2 BMI kg/m 2 1,1 -,3 -,4-1,2 ±,3 p <,1* -1, n 166 15 199 214 Peso basale 88,6 88,7 87,1 86, (kg) -1,5 ±,3 p <,1* -,5 -,1 -,9-1, n 155 156 2 9 Peso basale (kg) 77,2 77,1 95,6 94,6,7,8,7 BMI: indice di massa corporea; HbA 1c : emoglobina glicata; T2DM: diabete mellito tipo 2. Figura 2 (segue). 91
M.C. Ponziani anche nei pazienti con lunga durata di malattia e con BMI più basso, popolazione considerata più vulnerabile e suscettibile all evento. Lixi: utilizzo nella pratica clinica Le linee guida nei pazienti già in trattamento con insulina basale consigliano un intensificazione della terapia quando la insulina basale è stata titolata fino a ottenere valori glicemici a digiuno accettabili, ma il valore di emoglobina glicata rimane non a target o quando la dose di insulina basale è >,5 U/kg/die 1-9. In tali situazioni viene raccomandato di impostare un trattamento insulinico multiiniettivo o di aggiungere un GLP1 RA. L associazione precostituita Lixi permette il raggiungimento di un adeguato compenso con calo ponderale, basso rischio ipoglicemico, buona tollerabilità gastrointestinale e con probabili effetti favorevoli sulla durability alla terapia. La semplicità del trattamento ha un potenziale impatto favorevole sulla aderenza. Dati della letteratura indicano che la compliance terapeutica si riduce dal 79 al 38% passando da 1 a 3 somministrazioni giornaliere di un farmaco, e che il numero di somministrazioni giornaliere è inversamente associato con l aderenza. I dati sopra riportati possono aiutare il clinico nello scegliere la tipologia di paziente da trattare. In particolare si può ritenere più indicata l associazione GLP 1 RA/insulina basale rispetto a uno schema insulinico multiniettivo: nei pazienti in sovrappeso o obesi nei quali l intensificazione della terapia insulinica con aggiunta di analogo prandiale comporterebbe un ulteriore incremento ponderale; nei pazienti a elevato rischio ipoglicemico nei quali l aggiunta di analogo prandiale comporterebbe un aumento potenziale di tale rischio; nei pazienti con difficoltà di accettazione di un trattamento multiniettivo e di un automonitoraggio glicemico intensivo. La durata di malattia e il valore di HbA 1c al basale non dovrebbero essere considerati come criteri di scelta alla luce dei dati emersi dai trial clinici. I GLP1 RA short acting come la lixisenatide hanno effetto prevalente sullo svuotamento gastrico piuttosto che azione insulino-tropica e questo li rende efficaci indipendentemente dalla durata di malattia, mentre l azione complementare di insulina e GLP 1 RA consente un effetto additivo sul compenso glicemico, anche partendo da valori elevati di HbA 1c. In conclusione l associazione precostituita Lixi rappresenta una nuova opportunità la cui efficacia e sicurezza consente il raggiungimento degli obiettivi terapeutici con basso rischio di ipoglicemia/eventi avversi gastrointestinali ed effetto favorevole sul peso. Inoltre la sua maggiore semplicità di utilizzo, grazie alla singola somministrazione giornaliera, fa ipotizzare, nel lungo periodo, un impatto favorevole sulla aderenza terapeutica. 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