Efficacia, sicurezza e qualità di vita con i GLP-1 RAs

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Serafino Martini
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Diabetologia Area MEDICINA INTERNA E DELL URGENZA Polo SCIENZE DI MEDICINA INTERNA,

1 Efficacia, sicurezza e qualità di vita con i GLP-1 RAs Salvatore Caputo Istituto di Medicina Interna e Geriatria Facoltà di Medicina e Chirurgia Università Cattolica del Sacro Cuore UOSA Diabetologia Area MEDICINA INTERNA E DELL URGENZA Polo SCIENZE DI MEDICINA INTERNA, ANESTESIOLOGICHE, INTENSIVOLOGICHE E DELLE EMERGENZE Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli Roma 1

2 Potenziali conflitti di interesse Negli ultimi 2 anni il Dr. Salvatore Caputo ha avuto rapporti finanziari con: Eli Lilly Janssen Novo Nordisk

3 EMIVITA E FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE DEI GLP-1 RA Emivita Somministrazione Exenatide BID 3 2,4 ore Due volte al giorno Lixisenatide 1 3 ore Una volta al giorno Liraglutide 2 13 ore Una volta al giorno Dulaglutide 6,7 4-5 giorni Una volta alla settimana Exenatide QW 4,5 Steady-state raggiunto a 7-8 settimane Una volta alla settimana 1. Lixisenatide Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Accesso: 28 agosto 2014; 2. Liraglutide Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Accesso: 28 agosto 2014; 3. Exenatide BID Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Accesso: 28 agosto 2014; 4. Exenatide QW Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Accesso: 28 agosto 2014; 5. Murphy CE. Ann Pharmacother 2012;46:812-21; 6. Barrington P et al. Obes Metab 2011;13:434-8; 7. Wysham C et al. Diabetes Care 2014;37:

4 AGENDA Efficacia su HbA1c, glicemia a digiuno e glicemia postprandiale 4

5 34 trials (14464 partecipanti) di durata fra 24 e 32 settimane con un GLP-1 RA vs placebo o un altro GLP-1RA In confronto al placebo i GLP-1 RAs riducono sia l HbA1c che la glicemia a digiuno (da 0.55% e 0.73 mmol/l per lixisenatide a 1.21% e 1.97 mmol/l, per dulaglutide) Htike Z.Z. et al. DOM 2017;19: E evidente un perfetto parallelismo fra efficacia sulla glicemia a digiuno e efficacia sull HbA1c 5

6 I confronti diretti confermano i dati dei confronti contro placebo Trujillo J.M. et al Ther Adv Endocrinol Metab 2015; 6:

7 Trujillo J.M. et al Ther Adv Endocrinol Metab 2015; 6:

8 Trujillo J.M. et al Ther Adv Endocrinol Metab 2015; 6:

9 Trujillo J.M. et al Ther Adv Endocrinol Metab 2015; 6:

10 Kapitza C. et al DOM 2013;15:

11 I GLP-1 RAs riducono l HbA1c più dell insulina basale anche se di poco: -0.12% Questo effetto è dovuto ai long acting (-0.17%), non agli short acting (- 0.02%) Nessuna differenza in un confronto con l approccio basal bolus Abd El Aziz M.S. et al. DOM 2017;19:

12 I GLP-1 RAs sono meno efficaci dell insulina basale sulla glicemia a digiuno (1.78 mmol/l), con gli short acting più deboli (1.96 mmol/l) dei long acting (0.8 mmol/l) Sono più efficaci di un approccio basal bolus ( mmol/l) Abd El Aziz M.S. et al. DOM 2017;19:

13 Classificazione GLP-1 RAs Short acting Exenatide BID Lixisenatide Long acting Liraglutide Dulaglutide Exenatide OW prandial GLP-1 RAs? basal GLP-1 RAs? 13

6% 57% dei completers a 6 anni non ha aggiunto altri farmaci per il diabete

14 Completers a 6 anni (n=136) Completers senza aggiunta di Farmaci per diabete (n=78) -1.6% Riduzione di HbA1c a 6 anni -1.6% 57% dei completers a 6 anni non ha aggiunto altri farmaci per il diabete DMT2, con riduzione HbA1c -1.84% Pz a target <7%= 46.3% Henry R.R. et al., Diabetes Technol Ther 2016;18:

15 Henry R.R. et al., Diabetes Technol Ther 2016;18:

16 Miglioramento della funzionalità beta-cellulare fino a 6 anni Henry R.R. et al., Diabetes Technol Ther 2016;18:

17 Henry R.R. et al., Diabetes Technol Ther 2016;18:

18 AGENDA Peso corporeo ed ipoglicemie 18

Il punto di riferimento centrale indica una riduzione dell HbA1c dell 1% senza modifiche del peso corporeo e senza aumento di ipopglicemie, che è associata ad un guadagno di 0.

19 Il punto di riferimento centrale indica una riduzione dell HbA1c dell 1% senza modifiche del peso corporeo e senza aumento di ipopglicemie, che è associata ad un guadagno di QALY Il grafico evidenzia come la riduzione del QALY associata ad un aumento del peso corporeo di 3 Kg e del 30% delle ipoglicemie annulla il guadagno di QALY associato ad una riduzione dell 1% dell HbA1c McEwan P. et al, DOM (2010) 12: 431-6

20 In confronto al placebo i GLP-1 RA riducono il peso corporeo (da 0.78 Kg per lixisenatide a 1.96 Kg per liraglutide) tranne l albiglutide / Htike Z.Z. et al. DOM 2017;19:

21 I confronti diretti confermano i dati dei confronti contro placebo Trujillo, J.M. et al Ther Adv Endocrinol Metab. 2015; 6:

22 Il trattamento com GLP-1 RAs si associa ad una differenza del peso corporeo rispetto all insulina basale di 3.71 Kg con una migliore perfomance degli short acting (-5.1 Kg) in confronto ai long acting ( Kg) Rispetto allo schema basal bolus la differenza a favore dei GLP-1 Ras è di 1.28 Kg Abd El Aziz M.S. et al. DOM 2017;19:

23 Completers a 6 anni (n=136) Completers senza aggiunta di Farmaci per diabete (n=78) -4.2 kg Henry R.R. et al., Diabetes Technol Ther 2016;18:

24 Htike Z.Z. et al. DOM 2017;19:

25 Palmer S.C. et al, JAMA (2016) 316:

26 Abd El Aziz M.S. et al. DOM 2017;19:

27 AGENDA Pressione arteriosa, frequenza cardiaca ed assetto lipidico 27

28 In confronto al placebo liraglutide, exenatide OW, exenatide BID e dulaglutide riducono la PA sistolica (rispettivamente 4.04, 3.64, 3.43 e 3.35 mmhg) In confronto al placebo exenatide BID, exenatide OW, liraglutide riducono la PA diastolica (rispettivamente 1.80, 1.16, 0.92 mmhg rispettivamente) Con l eccezione di lixisenatide i GLP-1 RA aumentano la frequenza cardiaca da un minimo di 1.07 bpm per exenatide BID a un massimo di 3.28 bpm per liraglutide In confronto al placebo dulaglutide e liraglutide riducono i trigliceridi, albiglutide, dulaglutide, exenatide OW e liraglutide riducono sia il colesterolo totale che il colesterolo LDL. L effetto è di scarsa entità e probabilmente di nessun significato clinico. Nessun effetto sul colesterolo HDL Htike Z.Z. et al. DOM 2017;19:

29 AGENDA Eventi cardiovascolari 29

30 Liraglutide, in una popolazione diabetica con alta prevalenza di prevenzione secondaria riduce: l endpoint primario composito (mortalità CV, ictus non fatale, IMA non fatale) la mortalità CV Marso S.P. et al, NEJM (2016) 375:

31 LEADER ed EMPAREG a confronto 31

32 Pfeffer M.A. et al, NEJM (2015) 373:

33 AGENDA Nausea,vomito, diarrea 33

34 Htike Z.Z. et al. DOM 2017;19:

35 AGENDA Pancreatite 35

36 EMA 26 luglio 2013

37 L ultima metaanalisi sul rischio di pancreatite Monami M. et al. DOM 2017 in press 37

38 Storgaard H. et al. DOM 2017 in press 38

39 Pancreatite acuta da exenatide BID Programma di sviluppo clinico: 8 casi nel gruppo exenatide, 1 caso nel gruppo placebo, 1 caso nel gruppo insulina (Rispettivamente 1,8-2,6-0,9 per 1000/soggetti/anno) Insorgenza da 104 a 1163 giorni di trattamento. 8/8 concomitante uso di farmaci che aumentano il rischio di pancreatite, 3/8 coesistente patologia biliare. 5/8 guarigione 2/8 cronicizzazione 1/8 sconosciuto. Postmarketing Giugno Luglio 2008: 0,34 casi di pancreatite per 1000 anni/paziente trattati con exenatide (Incidenza della pancreatite negli USA nella popolazione generale: 0,33-0,44 casi per 1000 adulti/anno) Insorgenza da 1 giorno a 2 anni di trattamento. Sempre presente altro fattore di rischio: pancreatite preesistente, ipertrigliceridemia, farmaci che aumentano il rischio, patologia biliare 39

40 Pancreatite acuta da exenatide BID 6 casi mortali 1. Obeso di 180 Kg con estesa calcolosi biliare 2. Exenatide sospesa alcuni mesi prima dell insorgenza della pancreatite 3. Decesso per complicanze postoperatorie alcune settimane dopo una colecistectomia 4. Decesso per riaccensione di una leucemia circa 2 mesi dopo la pancreatite 5. Decesso per emorragia gastrointestinale dopo una colecistectomia 6. Dati insufficienti 40

41 Montilla S. et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2014;24:

42 38 vs 9 eventi 2.1 eventi/1000 anni paziente vs vs 22 eventi 1.0 eventi/1000 anni paziente vs 1.2 Per avere il potere necessario per escludere un aumento del rischio di pancreatite del 20% un RCT dovrebbe avere anni paziente (più del doppio dei dati attuali) Meier J.J. et al. Diabetologia 2014;57:

43 AGENDA Aderenza 43

44 ADERENZA AI FARMACI PER IL DIABETE REVISIONE SISTEMATICA OAD: Antidiabetici orali; MPR: Medical Possession Ratio; MMAS-4, Morisky Medication-Taking Adherence Scale-MMAS (4-item): Scala Morisky di aderenza all assunzione del farmaco (4 voci) Krass I. et al, Diabet Med (2015) 32:

45 Nel mondo reale la persistenza è pessima Persistenza alla terapia dopo 1 anno Metformina SU % residenti in Lombardia che abbiano iniziato metformina o SU fra il 2001 e il 2003 seguiti fino al luglio Ancora in Sostituito terapia Combinat con altro con il 1 o con farmaco farmaco altro farmaco Senza nessun farmaco Corrao G. et al, Eur J Clin Pharmacol (2011) 67:

46 Alatorre C. et al. DOM 2017 in press 46

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