STRUTTURA COMPLESSA DI CHIRURGIA DIGESTIVA ED UNITÀ DEL FEGATO STRUTTURA COMPLESSA DI DIABETOLOGIA, DIETOLOGIA E NUTRIZIONE CLINICA

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1 SLEEVE GASTRECTOMY LAPAROSCOPICA VERSUS TERAPIA MEDICA CONVENZIONALE IN PAZIENTI CON RECENTE DIAGNOSI DI DIABETE MELLITO TIPO2 E BMI 30-42KG/M 2 : STUDIO RANDOMIZZATO CONTROLLATO CENTRI PARTECIPANTI: AZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA DI TERNI STRUTTURA COMPLESSA DI CHIRURGIA DIGESTIVA ED UNITÀ DEL FEGATO STRUTTURA COMPLESSA DI DIABETOLOGIA, DIETOLOGIA E NUTRIZIONE CLINICA OSPEDALE SANDRO PERTINI DI ROMA UNITÀ OPERATIVA COMPLESSA DI DIETOLOGIA, DIABETOLOGIA E MALATTIE METABOLICHE

2 PERCHÉ EFFETTUARE QUESTO STUDIO?? Ottenere e mantenere una adeguata perdita di peso e controllo glicemico in pazienti obesi affetti da Diabete Mellito di Tipo 2 (DMT2), con le cure mediche convenzionali, rimane ancora oggi una sfida. La chirurgia bariatrica, associata alla terapia medica convenzionale, è risultata essere significativamente più efficace delle sole cure mediche convenzionali nell ottenimento di una remissione del DMT2 nel medio-breve periodo [1]. Tuttavia nessuno studio ha specificamente valutato l effetto della chirurgia bariatrica eseguita alla diagnosi del diabete e quindi il più precocemente possibile durante la storia naturale conosciuta della malattia. Tutti gli studi randomizzati ad oggi pubblicati hanno infatti arruolato pazienti con diabete di lunga durata, spesso già in trattamento insulinico, con complicanze della malattia diabetica, valutando quindi gli effetti della chirurgia bariatrica utilizzata solo come ultima spiaggia per la cura del DMT2 in pazienti obesi. QUALE IPOTESI VOGLIAMO INVESTIGARE? La nostra ipotesi è invece che la chirurgia bariatrica, se eseguita alla diagnosi del diabete e quindi il più precocemente possibile durante la storia naturale conosciuta della malattia, possa offrire il massimo beneficio in termini di ottenimento e durabilità della remissione del DMT2 con la potenzialità di prevenire le complicanze micro e macrovascolari. Tutto ciò associato alla possibilità di ottenere una perdita di peso appropriata ed un miglioramento della qualità di vita in pazienti obesi diabetici. DIAGNOSI <8MESI

3 PERCHÈ POTREBBE ESSERE VANTAGGIOSO ESEGUIRE PRECOCEMENTE LA CHIRURGIA BARIATRICA DOPO LA DIAGNOSI DI DMT2 IN PAZIENTI OBESI? Crescono vertiginosamente le evidenze che indicano che la durata della malattia diabetica al momento della chirurgia bariatrica è un importante fattore predittivo per l ottenimento di una remissione duratura del DMT2 [2-6]. Si ipotizza infatti che alcuni interventi di chirurgia bariatrica siano in grado di ripristinare la massa e la funzionalità beta-cellulare pancreatica, mediamente ridotta già del 50% alla diagnosi di DMT2, attraverso meccanismi metabolico-ormonali non ancora completamente chiariti [7-8]. Se la funzionalità beta-cellulare risulta tuttavia sufficientemente ed irreversibilmente deteriorata al momento della chirurgia bariatrica anche l incremento della sensibilità insulinica legata alla perdita di peso non è sufficiente ad ottenere la remissione del diabete e comunque un controllo glicemico duraturo [9]. L efficacia della chirurgia bariatrica nell ottenere e mantenere la RIDUZIONE DEI VALORI MEDI DI HBA1C RIPRISTINO DELLA FUNZIONALITÀ E DELLA MASSA BETA CELLULARE PANCREATICA remissione del DMT2 sarebbe quindi condizionata dal livello di disfunzione beta-cellulare al momento della chirurgia stessa ed alla possibilità di poter ripristinare questa funzione grazie agli effetti metabolico-ormonali della chirurgia bariatrica [10]. L esecuzione precoce della chirurgia bariatrica potrebbe essere vantaggiosa anche grazie al concetto di memoria metabolica [6, 11] secondo il quale un periodo, anche transitorio, di controllo glicemico intensivo che si verifichi però precocemente dopo la diagnosi del diabete, è in grado di proteggere dallo sviluppo delle complicanze micro e macrovascolari. In tal senso la chirurgia bariatrica si è dimostrata in grado di indurre una riduzione dei valori medi di HbA1c, non solo più efficace quantitativamente, ma anche in termini di rapidità con cui questa si verifica rispetto alla terapia medica convenzionale e già entro i primi 3 mesi dopo la chirurgia [12].

4 QUALE È IL NOSTRO SCOPO? Lo scopo del nostro studio è quindi quello di confrontare l efficacia della sola terapia medica convenzionale versus chirurgia bariatrica associata alla terapia medica convenzionale nell ottenimento di una risoluzione biochimica del DMT2, di una appropriata perdita di peso e di valutare l impatto dei due trattamenti nella qualità della vita in pazienti con recente diagnosi di DMT2 (definita come una diagnosi ottenuta entro 8 mesi prima dell arruolamento nello studio) e con un BMI compreso tra Kg/m2. METODOLOGIA GENERALE DELLO STUDIO Il disegno dello studio è quello di uno studio randomizzato controllato, parallelo, unblinded e multicentrico. Allo studio parteciperanno due strutture dell Ospedale di Terni, Il Dipartimento di Chirurgia Digestiva e Gastroenterologia dove verranno eseguite tutte le procedure chirurgiche ed il Dipartimento di Diabetologia, Dietologia e Nutrizione clinica. Allo studio parteciperà un ulteriore centro ossia il l'unità Operativa Complessa di Dietologia, Diabetologia e Malattie Metaboliche dell Ospedale Sandro Pertini di Roma. Il gruppo di controllo sarà costituito da pazienti sottoposti a terapia medica convenzionale mentre il gruppo sperimentale da pazienti sottoposti a terapia medica convenzionale + chirurgia bariatrica. QUANTI PAZIENTI SARANNO ARRUOLATI NELLO STUDIO? Il numero di pazienti che abbiamo pianificato di arruolare è di un totale di 100, 50 per braccio di trattamento. 50 BMI KG/m DIAGNOSI} <8MESI

5 QUALI SONO I CRITERI DI INCLUSIONE ED ESCLUSIONE DELLO STUDIO? I criteri di inclusione per lo studio comprendono tra gli altri: 1. Età 20 e 65 anni 2. BMI compreso tra 30 e 42 kg/m2 3. Documentata nuova diagnosi di Diabete mellito tipo 2 ottenuta secondo i criteri dell American Diabetes Association (ADA) (glicemia a digiuno 126 mg/dl (7.0 mmol/l) e/o HbA1c 6.5%) [13] effettuata da non più di 8 mesi prima dell arruolamento nello studio Tra i criteri di esclusione ricordiamo invece: 1. Pregressa chirurgia bariatrica 2. Pazienti in trattamento insulinico 3. Evidenza di qualsiasi complicanza della malattia diabetica a qualsiasi stadio QUALI TIMELINES SONO STATE PIANIFICATE E COME AVVERRÀ IL RECLUTAMENTO E SCREENING DEI PAZIENTI? La durata massima totale pianificata dello studio è di 9 anni, con 3 anni di reclutamento e un follow-up minimo di 6 anni. Al reclutamento dei pazienti parteciperanno tutti e tre i centri partecipanti allo studio. Il reclutamento sarà effettuato su base nazionale tramite utilizzo di Mass Media (Giornali, Televisione e Radio). E stata inoltre prevista la creazione di un sito internet dedicato. COME AVVERRÀ LA RANDOMIZZAZIONE E LO SCREENING DEI PAZIENTI? La randomizzazione sarà centralizzata e verrà eseguita tramite utilizzo di apposito software online dedicato. Lo studio prevede l esecuzione di una visita di pre-screening e dopo l accettazione e firma del consenso informato i pazienti verranno avviati al periodo di screening che avrà una durata massima di 60 giorni alla fine dei quali verranno sottoposti alla visita di randomizzazione con assegnazione al gruppo di trattamento.

6 FLOW CHART DELLO STUDIO VISITA PRE-SCREENING CRITERI INCLUSIONE/ESCLUSIONE CONSENSO INFORMATO PERIODO DI SCREENING MASSIMO 60 GIORNI VISITA DI RANDOMIZZAZIONE (BASELINE) CRITERI INCLUSIONE/ESCLUSIONE RANDOMIZZAZIONE TERAPIA MEDICA CONVENZIONALE 50 PAZIENTI TERAPIA MEDICA CONVENZIONALE + SLEEVE GASTRECTOMY 50 PAZIENTI TRATTAMENTO MEDICO (Farmaci antidiabetici, dieta, attività fisica secondo linee guida ADA) con lo scopo di raggiungere il seguente target glicemico: HbA1c <6,5% Glicemia a digiuno <100 mg/dl CURE POSTOPERATORIE TRATTAMENTO MEDICO (Farmaci antidiabetici, dieta, attività fisica secondo linee guida ADA) con lo scopo di raggiungere il seguente target glicemico: HbA1c <6,5% Glicemia a digiuno <100 mg/dl ENDPOINT PRIMARIO PROPORZIONE DI PAZIENTI CON RISOLUZIONE DEL DIABETE A 1 ANNO DI FOLLOW-UP ENDPOINTS SECONDARI (FINO A 6 ANNI)

7 IN COSA CONSISTONO LE TERAPIE SOMMINISTRATE NELLO STUDIO? La terapia medica convenzionale comprenderà dieta, esercizio fisico e modificazioni dello stile di vita secondo le più recenti linee guida dell American Diabetes Association (ADA) [13-16]. La farmacoterapia antidiabetica sarà somministrata per raggiungere un target glicemico pari ad una HbA1c <6.5%. I pazienti randomizzati al braccio chirurgico saranno sottoposti, oltre che a terapia medica convenzionale, a Sleeve Gastrectomy Laparoscopica (SGL). Questo intervento di chirurgia bariatrica consiste in una resezione verticale dello stomaco, effettuata lungo la grande curva, per cui residua una parte di stomaco con aspetto tubuliforme di volume drasticamente ridotto, con una capacità di circa 100/150 ml. Questa tecnica ha dimostrato efficacia sia in termini di remissione del diabete che di perdita di peso e rappresenta, una tecnica con un appropriato rapporto rischio-beneficio in pazienti con obesità lieve-moderata quali quelli inclusi nel presente studio [17]. ESOFAGO DUODENO ESOFAGO TUBULO GASTRICO DUODENO FONDO GASTRICO (ASPORTATO) COME AVVIENE IL FOLLOW UP DEI PAZIENTI? Tutti i pazienti randomizzati verranno sottoposti ad un totale di 72 visite di follow-up (cadenza trimestrale), eseguite presso i due centri di Diabetologia partecipanti allo studio di Terni e Roma. Durante le visite di follow-up il diabetologo deciderà se interrompere od eventualmente aggiustare la terapia antidiabetica. QUALI SONO GLI ENDPOINTS DELLO STUDIO? L endpoint primario dello studio è il tasso di pazienti che raggiungono una risoluzione del diabete (definita come una HbA1c 6.0% senza terapia farmacologica o procedure in atto) ad 1 anno dalla randomizzazione. Saranno inoltre valutati i tassi di remissione completa e prolungata del diabete secondo le definizioni dell ADA [17], il tasso di pazienti che ottengono una perdita di peso adeguata, la qualità della vita, le complicanze micro e macro vascolari oltre a quelle mediche e chirurgiche. DATA SAFETY MONITORING BOARD (DSMB) E MONITORAGGIO DELLO STUDIO Abbiamo pianificato l utilizzo di un Data Safety Monitoring Board per valutare e garantire la sicurezza dello studio. Sarà inoltre effettuata una attività di monitoraggio e di project management dello studio da parte di una Contract Research Organization (CRO).

8 TRAMITE UN APPOSITO FORM NEL SITO WEB ( È POSSIBILE PROPORCI DIRETTAMENTE PAZIENTI POTENZIALMENTE ELEGGIBILI PER LO STUDIO TEAM DI RICERCA AZIENDA OSPEDALIERA SANTA MARIA DI TERNI - Struttura Complessa di Chirurgia Digestiva ed Unità del Fegato Dr. Amilcare Parisi (Principal Investigator), Dr. Stefano Trastulli, Dr. Jacopo Desiderio, Dr. Roberto Cirocchi - Struttura Complessa di Diabetologia, Dietologia e Nutrizione Clinica Dr. Giuseppe Fatati (Coordinatore del Centro), Dr.ssa Mariangela Palazzi, Dr.ssa Ilenia Grandone, Dr.ssa Luisa Paolini OSPEDALE SANDRO PERTINI DI ROMA - Unità Operativa Complessa di Dietologia, Diabetologia e Malattie Metaboliche Prof. Sergio Leotta (Coordinatore del centro), Dr.ssa Paola D Angelo, Dr.ssa Iolanda Coletta, Dr.ssa Maria Altomare, Dr.ssa Lucia Fontana BIBLIOGRAFIA 1. Gloy VL et al. BMJ 2013; 347: f Dixon JB et al. Diabetes Care 2013; 36: Brethauer SA et al. Ann Surg 2013; 258: ; discussion Dixon JB et al. Diabet Med 2013; 30: e Sjöström L et al. JAMA 2014 Jun 11;311(22): Arterburn DE et al. Obes Surg 2013; 23: Nannipieri M et al. J Clin Endocrinol Metab 2013 Nov;98(11): Khanna V et al. Obesity (Silver Spring) 2015 Feb 3. [Epub ahead of print] 9. Basso N et al. Surg Endosc 2011 Nov;25(11): Jiménez A et al. Ann Surg 2013 May;257(5): Murray P et al. Curr Atheroscler Rep 2010 Nov;12(6): Schauer PR et al. N Engl J Med 2014 May 22;370(21): American Diabetes Association (ADA). Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 2014 Jan;37 Suppl 1:S Colberg SR et al. Diabetes Care 2010; 33: e Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2012; 35: Nathan DM et al. Diabetes Care 2009; 32: Trastulli S et al. Surg Obes Relat Dis 2013; 9: Buse JB et al. Diabetes Care 2009; 32: CONTATTI: SITO WEB: TELEFONO: info@esinodop.it