Il fallimento secondario dei farmaci ipoglicemizzanti orali nel diabete mellito di tipo 2: inquadramento fisiopatologico ed approccio terapeutico

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1 IV Convegno Nazionale - Centro Studi e Ricerche Fondazione AMD Cernobbio 8-10 ottobre 2008 per il Gruppo di Lavoro Intersocietario AMD/SID D. Cucinotta, G. Sesti, R. Cordera, S. De Cosmo, A. De Micheli, A. Pontiroli Il fallimento secondario dei farmaci ipoglicemizzanti orali nel diabete mellito di tipo 2: inquadramento fisiopatologico ed approccio terapeutico Salvatore De Cosmo S.C. Endocrinologia e Malattie del Metabolismo IRCCS CSS San Giovanni Rotondo

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3 Agenda Definizione, Epidemiologia Eziologia e Cenni di fisiopatologia Intervento Limiti e Prospettive 3

4 Agenda Definizione, Epidemiologia Eziologia e Cenni di fisiopatologia Intervento Limiti e Prospettive 4

5 Una definizione clinica Fallimento secondario, dopo un periodo di efficacia, di dieta, attività fisica, ipoglicemizzanti orali del mantenimento del compenso glicemico Perdita di efficacia di farmaci che avevano dimostrato di essere efficaci per un periodo misurabile, utilizzando uno dei possibili parametri disponibili (glicemia, HbA 1c ) Evento clinico definibile: perdita di efficacia, aggiunta di altro farmaco, passaggio ad altra forma di terapia, in primis ad insulina Condizioni: adesione alle misure igienico-dietetiche, adesione alla terapia, assenza di fenomeni subentranti, non utilizzo di farmaci diabetogeni (steroidi, antipsicotici) AMD/SID

6 Epidemiologia: difficoltà di interpretazione Eterogeneità dei parametri di efficacia Glicemia a digiuno Glicemia a digiuno + HbA 1c Aggiunta di altro farmaco Passaggio ad insulina Eterogeneità dei pazienti e dell approccio Tipo di pazienti BMI Farmaci diversi 6

7 Studi retrospettivi o prospettici sulla secondary failure Durata 1-20 anni Farmaci studiati Sulfoniluree > metformina > glitazoni Incidenza failure/anno BMI Criteri di secondary failure % Spesso non dichiarato, eterogeneo Glicemia a digiuno: range mg/ dl Hb A1c: range 7-10% Criteri clinici Nuovo trattamento Insulina> terapia combinata AMD/SID

8 Agenda Definizione, Epidemiologia Eziologia e Cenni di fisiopatologia Intervento Limiti e Prospettive 8

9 Eziologia Fattori genetici potrebbero influenzare la risposta terapeutica agli IO Fattori autoimmunitari (LADA o NIRAD; lo screening per la presenza di anticorpi anti-gad non rappresenta attualmente un criterio su cui basare la scelta terapeutica). Malattie concomitanti e da infezioni, i traumi e gli interventi chirurgici Farmaci (corticosteroidi, diuretici tiazidici, ormoni tiroidei, l alfa-interferone, antipsicotici).

10 Insulino resistenza e deficit secretivo Riduzione della funzione della cellula β glucotossicità lipotossicità accumulo di amiloide danno immunomediato 10

11 Fattori che influenzano la velocità di progressione verso la terapia insulinica Momento della storia naturale in cui è fatta la diagnosi Resistenza insulinica (BMI e circonferenza addominale) Tipo di malattia: LADA, TD 1, predisposizione genetica Tipo di ipoglicemizzante orale 11

12 N Engl J Med 2006;355:

13 Indicatori clinici predittivi di fallimento Peso normale vs. alto dei pazienti ( Bernhard 1965, Lyons 1984, Pontiroli 1989, Matthews 1998) Carenti educazione e compliance (Kronsbein 1988, Scionti 1992, Brown 1999) Scadente controllo glicemico nel primo anno di terapia (Nichols 2006,Kahn 2006, Nichols 2007) Segni di autoimmunità: 10-38% LADA (Irvine 1977, Fukui 1997) Tipo di farmaco (Lev 1987, Cohen 1987, Sami 1996, Kahn 2006) Ridotta funzione β cellulare (Lyons 1984, Matthews 1998, Taverna 2001) Peptide C (Snehalatha 1986, Pontiroli 1989, Landing- Ollsson 1990) Sistema HLA, geni funzione β cellulare (Groop 1986, Pontiroli 1987) 13

14 Agenda Definizione, Epidemiologia Eziologia e cenni di fisiopatologia Intervento Limiti e Prospettive 14

15 Efficacia della terapia di combinazione ipoglicemizzanti orali e insulina: evidenze cliniche Insulina e secretagoghi Sulfoniluree ed insulina Insulina ed insulino-sensibilizzanti Metformina + insulina TZD + insulina Metformina + TZD + insulina Insulina, insulino-sensibilizzanti e secretagoghi SU + Metformina + Insulina

16 Quale insulina aggiungere agli ipoglicemizzanti orali?

17 Insulina Glargine: Profilo di Azione Tasso di utilizzazione di glucosio (mg/kg/min) Insulina glargine (n=20) 30 Tempo in ore dall iniezione sottocutanea

18 Treat-to-Target Dose media giornaliera Insulina glargine: 47 unità NPH: 42 unità 10 9 Insulina glargine FPG (mmol/l) HbA 1c (%) 8 7 NPH Tempo (settimane) Tempo (settimane) Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:

19 Pazienti con HbA1c 7% senza ipoglicemie notturne 40 p <0.05 % pazienti % 26.7% 0 Insulina glargine Insulina NPH Riddle MC et al, Diabetes Care 2003

20 Velocità di Utilizzazione del Glucosio (mg.kg.min) Insulina Detemir vs NPH Farmacodinamica dose 36U sc 18 NPH NN hrs Iniezione sottocute Markussen et al, 1996

21 Insulin Detemir vs. NPH insulin Treat-to-Target Trial Weight Change by Baseline BMI n = patient numbers in each BMI category Insulin detemir Mean weight change (kg) NPH insulin >25-27 >27-29 >29-31 >31 Baseline BMI Hermansen et al. Diabetes 2005;54(Suppl 2):OR271

22 Fallimento della terapia di associazione IO ed insulina Insuline premiscelate Basal-bolus

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24 Ann Intern Med 2008

25 FALLIMENTO DELLA TERAPIA PIENA CON I FARMACI ORALI: LA TERAPIA INSULINICA (i) Nei pazienti con DMT2, se il target terapeutico non è stato raggiunto con terapia nutrizionale, attività fisica e dosaggio pieno degli IO, è indispensabile l inizio della terapia insulinica al fine di migliorare il controllo glicemico. La terapia insulinica può essere iniziata anche più precocemente, dopo il fallimento della terapia con un singolo IO (usualmente metformina). Nei pazienti con DMT2 è stata dimostrata l efficacia della terapia d associazione tra insulina e tutti gli IO, sia come singole molecole che in combinazione tra di loro. Quando è utilizzata la metformina in combinazione con insulina in soggetti in sovrappeso/obesi, rispetto alla sola terapia insulinica il controllo glicemico è migliore, si riduce il rischio di ipoglicemie e vi è minor aumento del peso corporeo. Se possibile, quando si inizia la terapia insulinica è opportuno continuare la terapia con metformina.

26 FALLIMENTO DELLA TERAPIA PIENA CON I FARMACI ORALI: LA TERAPIA INSULINICA (ii) Quando viene utilizzata insulina basale in aggiunta agli IO, gli analoghi long-acting glargine e detemir si sono dimostrati in grado di ridurre le ipoglicemie, specie notturne, rispetto all NPH. L insulina detemir comporta anche un minor incremento ponderale rispetto all NPH. Gli analoghi ad azione rapida ai pasti e le insuline premiscelate (analoghi rapidi + insulina isofano in rapporto variabile) 2 o 3 volte al giorno sono stati anch essi proposti per iniziare la terapia insulinica nel fallimento degli IO, ma le evidenze a supporto del loro uso sono minori. Quando si utilizzano queste insuline è opportuno sospendere eventuali farmaci secretagoghi. Quando la terapia di associazione non è più efficace si deve prendere in considerazione la terapia basal-bolus; in alternativa e in condizioni particolari è possibile ricorrere all uso di insuline premiscelate ai pasti

27 Agenda Definizione, Epidemiologia Eziologia e cenni di fisiopatologia Intervento Limiti e Prospettive 27

28 GLP-1R Agonists vs DPP-4 Inhibitors GLP-1R Agonists DPP-4 Inhibitors Administration GLP-1 concentrations Mechanisms of action Activation of portal glucose sensor Insulin secretion Glucagon secretion Gastric emptying Weight loss Expansion of β-cell mass (exp) Nausea and vomiting Potential immunogenicity Injection Pharmacological GLP-1 No Inhibited Yes Yes Yes Yes Orally Available Physiological GLP-1 + GIP Yes + ++ ± No Yes No No

29 Il Position Statement raccomanda l aggiunta di un insulina basale come secondo step nella terapia diabetica dopo fallimento con metformina Modifica dello stile di vita + metformina Aggiunta di un insulina basale HbA 1c 7% Aggiunta di sulfonilurea Aggiunta di glitazone Incretine Incretine HbA 1c 7% HbA 1c 7% HbA 1c 7% Intensificare il trattamento insulinico Aggiunta di glitazone Aggiunta di insulina basale Aggiunta di sulfonilurea HbA 1c 7% HbA 1c 7% Aggiunta di insulina basale o intensificazione dell insulina Incretine Mod. da ADA, Diabetes Care 2006;29: Insulina intensiva+metformina+/-glitazone

30 NICE Guidelines for T2D, 2008

31 NICE Guidelines for T2D, 2008

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