ADRs da increatino-mimetici e inibitori DPP-4 nella cura del diabete mellito di tipo 2

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Francesca Iolanda Vitali
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1 ADRs da increatino-mimetici e inibitori DPP-4 nella cura del diabete mellito di tipo 2 SITAGLIPTIN (Januvia, Tesavel ) Sitagliptin è un farmaco anti-iperglicemico di nuova classe, inibitori della dipeptidil peptidasi 4, DPP-4. Agisce inibendo la degradazione delle incretine (GLP1, glucagon like peptide-1 e GIP glucose-dependent insulinotropic polipeptide), ormoni secreti dall intestino che ricoprono un ruolo importante nella regolazione della glicemia. Essi stimolano la produzione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche, riducono la secrezione di glucagone da parte delle cellule alfa. Infine riducono la motilità intestinale, aumentando il senso di sazietà. Ciò è importante nei casi di diabete mellito tipo II correlato ad obesità. La durata d azione delle incretine è brevissima, in quanto degradate dalla DPP-4. Ecco perché può essere utile l utilizzo di farmaci che inibiscano tale enzima, sfruttando l azione fisiologica delle incretine. Attualmente il farmaco è sottoposto a monitoraggio intensivo da parte dell AIFA, allo scopo di valutare le possibili ADR associate ad un uso cronico, l appropriatezza prescrittiva, descriverne il profilo di efficacia e tollerabilità Sitagliptin è indicati nel trattamento del diabete mellito di tipo II per migliorare il controllo glicemico in associazione a metformina, quando dieta ed esercizio fisico e metformina non forniscono un adeguato controllo glicemico e se vi è intolleranza e/o controindicazione a sulfaniluree. ADRs nei trials clinici Parlando di ADRs da farmaco è doveroso stabilire una distinzione tra reazione avversa comune, non comune, rare e molto rare. Le frequenze di ADR saranno perciò definite come: molto comuni ( 1/10); comuni ( 1/100, <1/10);

Agisce inibendo la degradazione delle incretine (GLP1, glucagon like peptide-1 e GIP glucose-dependent insulinotropic polipeptide), ormoni secreti dall intestino che ricoprono un ruolo importante

2 non comuni ( 1/1.000, <1/100); rare ( 1/10.000, <1/1.000); e molto rare (<1/10.000). Sistema gastrointestinale: Comuni: nausea,diarrea Non comuni: dolore addominale alto, anoressia Non comuni: sonnolenza,cefalee Durante i vari trials riferiti al sitagliptin è stata evidenziata una maggiore suscettibilità ad infezioni respiratorie. Ciò può essere dovuto al fatto che la DDP-4 è espressa in alcuni sottotipi di linfociti T CD4 e CD8, linfociti B e cellule NK. L'attivazione dei linfociti determina un iper-espressione dell'enzima DDP-4. Ciò desta non poca preoccupazione,perché si pensa che tali inibitori della DPP- 4 possano modulare la funzione immunitaria, sebbene attualmente non vi sia un'evidenza chiara per questa ipotesi. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, casi di ipoglicemia se somministrato in associazione ad una sulfanilurea. Approssimativamente il 12% dei pazienti ha riportato casi di ipoglicemia quando il sitagliptin viene usato in combinazione con glimepiride, con o senza metformina. Sitagliptin ha modesti effetti sulla lipidemia e la sua influenza sulle malattie cardiovascolari nei diabetici ancora è sconosciuta. La FDA ha riportato casi di allergie, infezioni respiratorie, ipoglicemie e calo di appetito. Anche l EMEA ha riportato casi in Europa di allergie, angioedema e rash cutanei a tre mesi dall assunzione del farmaco. Sempre l FDA ha riportato casi di pancreatiti acute in seguito all assunzione di sitagliptin,sia solo che in associazione a metformina. Infatti tra il 2006 e il 2009, la FDA ha ricevuto 88 segnalazione di pancreatiti acute. La sospensione del trattamento farmacologico portava ad una risoluzione del problema,i cui esiti erano, però, differenti da caso a caso.

Sistema gastrointestinale: Comuni: nausea,diarrea Non comuni: dolore addominale alto, anoressia Non comuni: sonnolenza,cefalee Durante i vari trials riferiti al sitagliptin è stata evidenziata una

3 VILDAGLIPTIN (Galvus ) Il vildagliptin ha lo stesso meccanismo e via di somministrazione del sitagliptin, inibitore della DPP- 4 (si rimanda alla scheda tecnica del sitagliptin). Attualmente il farmaco è sottoposto a monitoraggio intensivo da parte dell AIFA, allo scopo di valutare le possibili ADR associate ad un uso cronico, l appropriatezza prescrittiva, descriverne il profilo di efficacia e tollerabilità ADRs nei trials clinici La maggior parte delle reazioni avverse da vildagliptin è stata di natura lieve e transitoria e non ha richiesto l interruzione della terapia. Sono stati riportati rari casi di disfunzione epatica (compresa epatite) ma la sospensione del farmaco ripristinava la normale funzionalità epatica. Nei pazienti che avevano ricevuto 100 mg di vildagliptin con l associazione di metformina le reazioni avverse riportate sono state: Comune:mal di testa Sistema gastrointestinale Comune:nausea, Metabolismo Comune: ipoglicemia Nei pazienti che hanno ricevuto 50 mg di vildagliptin con l associazione di una sulfanilurea le reazioni avverse riportate sono state: Comune: mal di testa e capogiri

profilo di efficacia e tollerabilità ADRs nei trials clinici La maggior parte delle reazioni avverse da vildagliptin è stata di natura lieve e transitoria e non ha richiesto l interruzione della

4 Sistema gastrointestinale Non comune: stipsi Metabolismo Comune: ipoglicemia Se il farmaco è somministrato in monoterapia sono state riscontrate le seguenti reazioni avverse,che dividiamo per sistema coinvolto: Comune: capogiri Sistema gastrointestinale Non comune: stipsi Sistema muscolo-scheletrico Non comune:artralgie Metabolismo Non comune: ipoglicemia Sistema cardiovascolare Comune: edema

sistema coinvolto: Comune: capogiri Sistema gastrointestinale Non comune: stipsi Sistema

5 EXENATIDE (Byetta ) E LIRAGLUTIDE (Victoza ) Exenatide e liraglutide sono altri due nuovi farmaci anti-diabetici detti increatino-mimetici. Sono due peptidi agonisti del recettore del GLP-1. Liraglutide ed exenatide presentano il 97% e il 53% rispettivamente di sequenze aminoacidiche omologhe al peptide endogeno umano GLP-1. Attraverso questa via aumentano la secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas in risposta al glucosio, non in presenza di bassi livelli di glicemia. Inoltre sopprimono la secrezione di glucagone, elevato nel diabete di tipo 2. Inoltre rallentano lo svuotamento gastrico e conseguentemente aumentano il senso di sazietà. Il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha deciso che i benefici di exenatide e liraglutide sono superiori ai rischi nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in associazione a metformina e/o sulfonilurea in pazienti che non hanno raggiunto un adeguato controllo glicemico con la dose massima tollerata di tali farmaci. Attualmente entrambi i farmaci sono sottoposti a monitoraggio intensivo da parte dell AIFA, allo scopo di valutare le possibili ADR associate ad un uso cronico, l appropriatezza prescrittiva, descriverne il profilo di efficacia e tollerabilità ADRs nei trials clinici Comune: ipoglicemia con sulfaniliuree e metformine, riduzione dell appetito, calo ponderale. Comune:cefalee, vertigini Disturbi del metabolismo: Molto comune:ipoglicemia Sistema gastrointestinale: Molto comune:nausea, diarrea,vomito Comune:dolore addominale, reflusso gastro-esofageo

Attraverso questa via aumentano la secrezione di insulina da parte delle cellule beta del pancreas in risposta al glucosio, non in presenza di bassi livelli di glicemia.

6 EXENATIDE VS LIRAGLUTIDE La sicurezza e l efficacia di liraglutide sono state investigate in un programma clinico che ha portato allo sviluppo di 6 trials clinici chiamati LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) che comprende 5 trial randomizzati, controllati, doppio cieco ed un trial in aperto. E stata effettuata la misurazione e la caratterizzazione degli anticorpi per valutarne l immunogenicità. I pazienti sono stati trattati con liraglutide 1.2 e 1.8 mg una volta/die o con exenatide 10 µg 2 volte/die. Durante il periodo in doppio cieco, 8 pazienti positivi per anticorpi anti-liraglutide hanno manifestato reazioni avverse di tipo immunogeno nel sito d iniezione; si trattava però di reazioni di media gravità, al massimo allergie cutanee. Nessun paziente positivo per anticorpi anti-liraglutide ha manifestato reazioni avverse immunologiche gravi o sistemiche. In conclusione, il trattamento con liraglutide ha comportato una bassa frequenza (< 10%) della formazione di anticorpi anti-liraglutide, dimostrando un basso potenziale immunogenico. Inoltre la presenza di anticorpi anti-liraglutide non ha compromesso il controllo glicemico né è stato associato ad aumentata frequenza di eventi avversi. Confrontando liraglutide con exenatide, quest ultima ha dimostrato una maggiore frequenza ed entità di formazione degli anticorpi rispetto a liraglutide, probabilmente in relazione ad una maggiore differenza nelle sequenze aminoacidiche tra exenatide e il GLP-1 umano. Infine, la bassa incidenza di anticorpi anti-liraglutide in pazienti che avevano in precedenza sviluppato anticorpi anti-exenatide conferma la bassa immunogenicità di liraglutide in confronto ad exenatide e la sicurezza nel passaggio dal trattamento con exenatide a quello con liraglutide. Concludendo, liraglutide è meno immunogenico rispetto a exenatide; meno del 10 % dei pazienti trattati con liraglutide ha sviluppato anticorpi anti-liraglutide e questo non ha avuto alcun impatto sull efficacia glicemica o sulla sicurezza del trattamento con liraglutide.

E stata effettuata la misurazione e la caratterizzazione degli anticorpi per valutarne l immunogenicità. I pazienti sono stati trattati con liraglutide 1.2 e 1.

7 Bibliografia Prescrire Editorial staff Sitagliptin ;Prescrire Int,2008;17(93);12-15 European Medicines Agency CHMP variation assesment report-januvia Increatin mimetics and enhancers:mechanism of action. Australian prescriber, 2008;31:: FDA, September 2009.Acute pancreatitis and sitagliptin. FDA warns of pancreatitis risk with Merck s and Co s Januvia. Scrip scrip 2009;3455, Report AIFA,antidiabetici; 05/10/2009.

Australian prescriber, 2008;31::102-108. FDA, September 2009.Acute pancreatitis and sitagliptin. www.fda.

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