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1 USO ED ABUSO DEI FARMACI Venerdì 17 aprile 2015 Sala conferenze Digital for Business - Sesto San Giovanni (MI) ETTORE MARRE DIGITAL FOR BUSINESS

2 Appropriatezza prescrittiva e aderenza alla terapia Ettore Marre Digital for Business.

3 La terapia del futuro Una medicina personalizzata

4 Dal Progetto Genoma sappiamo che la sequenza nucleotidica del DNA è identica in tutti gli individui per il 99,9%, ma il restante 0,1% fa sì che ognuno di noi sia diverso dagli altri. Quella piccola differenza dello 0,1% è in grado di dar luogo a qualcosa come 3 milioni di polimorfismi, il più comune di essi caratterizzato dal polimorfismo di un singolo nucleotide (SNP). Alcuni polimorfismi nei centomila o più geni del genoma umano non danno effetti. Altri invece influenzano l espressione e la funzione delle proteine e risultano in fenotipi che influenzano le malattie o la risposta farmacologica. 4

5 Non più un farmaco così detto blockbuster, universale uguale per tutti, ma sempre più farmaci per sottogruppi di pazienti con una grande personalizzazione questo sarà e questo è il risultato delle recenti acquisizioni della Farmacogenetica e della Farmacogenomica. Nel 1959 è stato coniato il termine di farmacogenetica, ovvero lo studio della variabilità nella risposta ai farmaci su base ereditaria. Recentemente è stato introdotto il termine farmacogenomica che in senso più vasto è lo studio di tutti i geni che possono determinare la risposta alla terapia. La distinzione è molto sottile ed entrambi i termini sono spesso usati scambievolmente. 5

6 SCOPO DELLA FARMACOGENETICA Identificare le varianti genetiche responsabili delle diverse risposte ad un determinato farmaco per: determinare l'appropriato dosaggio farmacologico prescrivere alternative farmacologiche più efficaci ridurre gli effetti avversi. L utilità del test di farmacogenetica consiste nella possibilità di poter valutare la risposta di un paziente ad un certo farmaco sulla base di un test genetico di routine, per arrivare ad una personalizzazione della terapia: il farmaco giusto al paziente giusto. 6

7 I TEST DI FARMACOGENETICA I test di farmacogenetica vengono effettuati utilizzando metodiche di biologia molecolare relative al genotipo per quel determinato pannello di SNPs. I test possono essere suddivisi in: TEST PREDITTIVI: in grado di fornire indicazioni relative all'efficacia terapeutica ad un determinato trattamento farmacologico. TEST PROGNOSTICI: in grado di fornire indicazioni cliniche in riferimento al rischio di insorgenza di effetti avversi conseguenti ad un determinato trattamento farmacologico 7

8 Il campo è quello della medicina personalizzata, infatti lo scopo della farmacogenomica è quello di consentire al clinico di prescrivere per ogni singolo individuo il farmaco o la posologia più adatta al fine di ottenere la massima efficacia clinica contro la minore tossicità possibile, basandosi su un test genetico. Tests sul DNA, basati su queste variazioni genetiche, possono predire come un paziente risponderà a quel particolare farmaco. I clinici li useranno per decidere la terapia ottimale e per personalizzare il dosaggio; i benefici consisteranno in una ridotta incidenza di reazioni avverse, in migliori esiti clinici ed in costi ridotti. La Farmacogenomica sta facendo sensazionali progressi nello sviluppo di test per prevedere quali pazienti potranno trarre beneficio da un farmaco e quali avere effetti tossici. I test basati sul DNA, studiati per uso clinico, daranno la possibilità ai medici di prevedere la risposta del paziente ad un ampio range di terapie farmacologiche. 8

9 Due esempi di polimorfismo in enzimi farmaco-metabolizzanti, che hanno una considerevole importanza clinica, includono l importante famiglia del citocromo P450, CYP2D6, e l enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT). Tali variazioni genetiche coinvolgono una significativa percentuale di popolazione e influenzano il risultato terapeutico di farmaci comunemente usati per trattare malattie cardiovascolari, cancro, disordini del sistema nervoso centrale e dolore. Il CYP2D6, o 2D6, è responsabile del metabolismo di circa il 25% di tutti i farmaci. Ci sono più di 20 farmaci conosciuti che sono substrati del 2D6. Essi includono agenti cardiovascolari, antidepressivi, antipsicotici, e derivati morfinosimili. Sono un esempio la amitriptilina, la fluoxetina, la perfenazina, il timololo, il propafenone, la codeina e il destrometorfano. Variazioni genetiche nei livelli di espressione o funzione del 2D6 causano effetti profondi sulla efficacia e sulla tossicità di questi farmaci. 9

10 Il TPMT ( Tiopurina Metil Transferasi) è responsabile del metabolismo dei farmaci contenenti tiopurina: gli antileucemici 6-mercaptopurina e 6-tioguanina, e l immunosoppressore azatioprina. L attività del TPMT è essenziale per il normale metabolismo di questi farmaci e ne determina sia l efficacia che la tossicità. Pazienti con un deficit congenito di TPMT soffrono di severa e potenzialmente fatale tossicità ematopoietica quando esposti a dosi standard di farmaci contenenti tiopurina. Un giorno considereremo quella odierna come un era primitiva per ciò che riguarda la scelta del farmaco e della dose. Nel futuro, verrà considerato non etico esporre i pazienti al rischio di reazioni avverse senza aver prima effettuato questi rapidi e semplici test del DNA. Migliorando i risultati nei pazienti e evitando le reazioni avverse verranno ridotti i costi di ospedalizzazione, il numero di visite in ambulatorio e il grande spreco per terapie inefficaci. 10

11 l EMEA (European Medicine Agency), l equivalente europeo dell FDA, ha creato commissioni per la farmacogenetica ed obbliga l esecuzione preventiva di alcuni test di farmacogenetica, come nel caso della terapia del carcinoma colo rettale metastatico con anticorpi monoclonali. L AIFA sta emanando direttive per l esecuzione di test che permettono di indagare determinati geni prima della terapia con alcuni farmaci al fine di prevederne la tossicità e/o l efficacia. Un esempio di gene-spia della tossicità associata ad uno dei farmaci più diffusi in terapia oncologica come l irinotecano. 11

12 In futuro tutti noi avremo una carta d identità genetica, con la quale accederemo a trattamenti del tutto personalizzati. 12

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