ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE TECNICHE DEL PRODOTTO

ALLEGATO I RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE TECNICHE DEL PRODOTTO IV

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEPRIMAVAXVaccino adsorbito antidifterico, anti-tetanico ed anti-epatite B (ricombinante) 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Componenti Unità formula - Tossoide difterico purificato (Tossina difterica 30 UI inattivata con formaldeide) - Tossoide tetanico purificato (Tossina tetanica inattivata con formaldeide- 40 UI Antigene di superficie del virus dell epatite B ricombinante* 5 µg Idrossido di alluminio** 0.25 mg Tiomersale 0.0435 mg Borato di sodio 8.75 µg Acido acetico o idrossido di sodio q.s. ph6.5 ± 0.1 soluzione salina tamponata*** 0.1 ml Acqua per iniezioni > di 0.5 ml * Ceppo Saccharomyces cerevisiae 2150-2-3** Espresso come Al+++*** Soluzione salina tamponata : cloruro di sodio, fosfato disodico diidrato, fosfato di potassio diidrogenato, acqua per preparazioni iniettabili. 3. FORMA FARMACEUTICA Sospensione iniettabile 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Questo vaccino è indicato per l immunizzazione attiva contro l`epatite B causata da tutti i sottotipi conosciuti, la difterite e il tetano nei bambini: - per la vaccinazione primaria - per il richiamo in accordo con i protocolli nazionali sulle vaccinazioni Questo vaccino non deve essere somministrato a neonati. Questo vaccino non va usato negli adolescenti o negli adulti. 4.2 Posologia e modalità di somministrazione Posologia Si raccomanda una serie di tre iniezioni di vaccino (Vedere la scheda di seguito). Le prime due iniezioni devono essere considerate come dosi primarie, mentre la terza deve servire per richiamare la risposta anticorpale nei soggetti che hommo ricevuto la dose primarie o per la sieroconversione di una piccola percentuale che può essere immunologicamente iporesponsiva all antigene vaccinale. Gli studi clinici sono stati condotti seguendo una scheda di tre dosi, come segue : V

Prima iniezione Seconda iniezione: Terza iniezione (richiamo) una dose da 0,5 ml durante il terzo mese di vita una dose da 0,5 ml durante il quinto mese di vita una dose da 0,5 ml durante l'undicesimo mese di vita Metodo di somministrazione Il vaccino viene somministrato per via intramuscolare profonda. Il sito migliore per l iniezione nei bambini è la zona anterolaterale della coscia. Non devono essere utilizzate la via intradermica, endovenosa o sottocutanea. Vaccinazioni concomitanti : Vedere punto 4.5 4.3 Controindicazioni Le comuni controindicazioni per le immunizzazioni:in caso di febbre o di malattia in fase acuta, si deve posticipare la vaccinazione; ipersensibilità a qualsiasi componente del vaccino o reazioni severe dopo una precedente somministrazione del vaccino. 4.4 Speciali avvertenze e opportune precauzioni d impiego Non somministrare per via endovenosa: assicurarsi che l ago non penetri in un vaso sanguigno. A causa del lungo periodo di incubazione dell'epatite B, è possibile che al momento della immunizzazione sia presente un infezione da HBV non conosciuta. Il vaccino potrebbe non prevenire l'infezione da epatite B in questi casi. Il vaccino non previene altre epatiti causate da altri agenti infettivi, come l'epatite A, l'epatite C e l'epatite E e da altri agenti patogeni per il fegato. Come per tutti i vaccini è necessario disporre dei presidi medici idonei per trattare prontamente eventuali reazioni anafilattiche che possano verificarsi dopo l iniezione. Questo vaccino contiene Tiomersale come conservante. L immunogenicità del vaccino potrà risultare ridotta in caso di terapia immunosoppressiva o di immunodeficienza. Si raccomanda in questi casi di rimandare la vaccinazione fino alla guarigione o fino al termine della terapia. La vaccinazione viene comunque generalmente raccomandata a soggetti con immunodeficienza cronica, come nel caso di infezioni da HIV, anche se in questi casi la risposta anticorpale può essere ridotta. Nei bambini affetti da coagulopatie quali emofilia e trombocitopenia, devono essere adottate speciali precauzioni per evitare il rischio di ematomi in seguito all iniezione. 4.5 Interazioni medicamentose ed altre Questo vaccino non sembra interferire con la risposta immunitaria in seguito alla somministrazione contemporanea con il vaccino polio orale. Sebbene la somministrazione contemporanea di PRIMAVAX con altri vaccini pediatrici non sia stata studiata in maniera specifica, è opinione comunemente riguardo li opinione sull associazione di vaccini, che il PRIMAVAX possa essere somministrato simultaneamente ad altri vaccini pediatrici in siti di inoculazione diversi. In ogni caso il vaccino non può essere mescolato nella stessa siringa con altri vaccini o con farmaci somministrati per via parenterale. VI

4.6 Uso in caso di gravidanza e di allattamento Non pertinente: il vaccino è rivolto unicamente all uso pediatrico. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull uso di macchine Non pertinente: il vaccino è rivolto unicamente all uso pediatrico. 4.8 Effetti indesiderati In uno studio clinico di fase II, dai neonati sono stati monitorati per le reazioni locali per tre giorni dopo l iniezione e per gli effetti indesiderati dalla prima iniezione fino ad un mese dopo il richiamo. Durante lo studio clinico, gli effetti indesiderati riportati nei primi tre giorni dopo ciascuna iniezione sono: Reazioni locali nel sito di iniezione (comuni (> 1%)): dolore, arrossamento, indurimento manifestatosi entro 72 ore e persistente per uno o due giorni, noduli. Reazioni sistemiche (comuni (> 1%)): ipertermia transitoria (> 38 C) associata o no con reazione locale, irritabilità, sonnolenza, pianto inusuale, vomito, diarrea. Nessun evento avverso grave è stato riportato come correlato alla vaccinazione. I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati a seguito dell uso diffuso dei vaccini di Pasteur Mérieux MSD Difterite Tetano ed epatite B ricombinante: Per il vaccino Difterite Tetano Pasteur Mérieux MSD: Reazioni locali nel sito di iniezione: dolore, rush, indurimento o edema possono manifestarsi entro 48 ore e persistere per uno o due giorni. Qualche volta può essere osservare la formazione di un nodulo sottocutaneo. Ascessi asettici sono stati riportati raramente. L incidenza e la gravità di queste reazioni locali può essere influenzata dal sito, via e modo di somministrazione e dal numero di dosi precedentemente ricevute. Reazioni sistemiche: Possono manifestarsi ipertermia transitoria isolata od associata con una reazione locale o linfoadenopatia, mialgia, artralgia e cefalea. Reazioni di ipersensibilità immediata come prurito generalizzato, orticaria o edema, acufeni, ipotensione sono eccezionali. Disordini neurologici sono stati osservati raramente ed una relazione causale non è stata dimostrata. Per il vaccino antiepatite B ricombinante Pasteur Mérieux MSD: come con altri vaccino antiepatite B, in molti casi, la relazione causale al vaccino non è stata stabilita. Reazioni comuni (> 1%): VII

Reazioni locali nel sito di iniezione: indolenzimento transitorio, eritema, indurimento. VIII

Reazioni rare (< 0,1%): aumento degli enzimi epatici, astenia, febbre, malessere, sindrome influenzale, broncospasmo, malattia da siero, trombocitopenia. acufeni, cefalea, parestesia nausea, vomito, diarrea, dolori addominali artralgia, mialgia rush, prurito, orticaria, anafilassi ipotensione, collasso paralisi (di Bell), neuropatia, neurite (inclusa la Sindrome di Guillain Barre, mielite (inclusa la mielite trasversa), encefalite, neurite ottica angioedema, eritema multiforme linfoadenopatia 4.9 Sovradosaggio Non pertinente. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Gruppo farmacoterapeutico: vaccini batterici e virali combinati, codice ATC: J07CA I tossoidi difterico e tetanico sono preparati da tossine di colture di Corynebacterium difteriae e Clostridium tetani inattivate con formaldeide e successivamente purificate. L antigene di superficie del virus dell Epatite B (HBsAg) è prodotto da colture di lievito (Saccharomyces cerevisiae) geneticommente modificate. Questo vaccino induce la produzione di anticorpi specifici diretti contro l'hbsag (anti-hbs) e contro i tossoidi difterici e tetanici (anti-d ed anti-t). Lo sviluppo di un titolo anti-hbs superiore a 10 m UI/ml e di anti-d ed anti-t superiori a 0,01 UI/ml, misurati uno-due mesi dopo la terza iniezione, si correlano con la protezione contro il virus dell epatite B e contro le malattie difterica e tetanica. Negli studi clinici il 98% dei bambini sani che avevano ricevuto un ciclo di tre dosi di PRIMAVAX ha sviluppato livelli protettivi di anti-hbs ( 10 m UI/ml) ed il 100% ha sviluppato livelli protettivi di anti-d ed anti-t ( 0,01 UI/ml). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Non pertinente 5.3 Dati preclinici di sicurezza Non pertinente 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti - Idrossido di alluminio - Tiomersale - Acido acetico od idrossido di sodio - Cloruro di sodio - Fosfato disodico IX

- Fosfato monopotassico - Borato di sodio - Acqua per preparazioni iniettabili. 6.2 IncompatibilitàIl vaccino non deve essere mescolato nella stessa siringa con altri vaccini o farmaci somministrati per via parenterale. 6.3 Periodo di validità La data di scadenza del vaccino è indicata sull etichetta e sulla confezione. Quando conservato nelle condizioni di temperatura prescritte, cioè tra +2 C e +8 C, la validità è di 24 mesi. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Il vaccino deve essere conservato tra +2 C e +8 C. Non congelare. 6.5 Natura e contenuto della confezione 0,5 ml di sospensione in siringa (vetro) con uno stantuffo (clorobutile). 6.6 Istruzioni per l'impiego e la manipolazione Agitare il vaccino prima dell'uso fino ad ottenere una sospensione bianca omogenea leggermente opaca. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO 8, Rue Jonas Salk 69367 LYON - Cedex 07 FRANCIA 8. NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO X

ALLEGATO II TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI DI FABBRICAZIONE E CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE XI

A. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE Produttore responsabile del rilascio dei lotti di fabbricazione Pasteur Mérieux Sérums & Vaccins 1541 Avenue Marcel Mérieux 69280 Marcy L Etoile, France Autorizzazione alla produzione rilasciata il 22 giugno 1995 alla ditta Pasteur Mérieux Sèrums & Vaccins dall Agence du Médicament, Saint Denis Cedex Parigi B. CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE Medicinale soggetto a prescrizione medica. [C OBBLIGHI SPECIFICI Rilascio dei lotti ufficiali: Ai sensi dell articolo 4 della Direttiva 89/342/CEE del Consiglio, il rilascio ufficiale dei lotti verrà effettuato da un Laboratorio di stato nominato a tal fine.] XII

ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIETTO ILLUSTRATIVO XIII

A. ETICHETTATURA XIV

CONFEZIONE - SIRINGA PRERIEMPITA MONODOSE PRIMAVAX Vaccino adsorbito anti difterite, tetano ed epatite B (ricombinante). Siringa monodose preriempita (ago presaldato) 1 dose=0,5 ml Sospensione iniettabile; via intramuscolare profonda 1 dose (0,5 ml) contiene : Tossoide difterico purificato 30 U.I. Tossoide tetanico purificato 40 U.I. Antigene di superficie del virus dell epatite B 5,0 µg Idrossido di alluminio Tiomersale Acido acetico od idrossido di sodio Soluzione salina tamponata ( cloruro di sodio, fosfato disodico diidrato, fosfato di potassio diidrogenato, acqua per preparazioni iniettabili). - Borato di sodio - Acqua per preparazioni iniettabili PRIMAVAX Vaccino adsorbito anti difterite, tetano ed epatite B (ricombinante). Conservare tra +2 C e + 8 C Non congelare Tenere fuori dalla portata dei bambini Prodotto medicinale soggetto a prescrizione medica NUMERO DI ISCRIZIONE NEL REGISTRO COMUNITARIO DEI MEDICINALI: PRIMAVAX Titolare dell A.I.C.: 8, Rue Jonas Salk 69367 LYON Cédex 07 FRANCIA NUMERO DEL LOTTO DI FABRICAZIONE: DATA DI SCADENZA: (MESE/ANNO) ETICHETTA DELLA SIRINGA PRERIEMPITA PRIMAVAX Vaccino adsorbito anti difterite, tetano ed epatite B (ricombinante). 1 dose = 0,5 ml Sospensione iniettabile; via intramuscolare profonda Conservazione : +2 C- +8 C Non congelare NUMERO DEL LOTTO DI FABRICAZIONE: DATA DI SCADENZA: (MESE/ANNO) XV

B. FOGLIETTO ILLUSTRATIVO XVI

Cosa dovreste sapere sul PRIMAVAX in siringa preriempita? Per favore, leggere attentamente questo foglietto illustrativo prima che il bambino venga vaccinato. Conservare questo foglietto illustrativo fino a che il bambino non avrà completato il ciclo di vaccinazioni.. Potreste aver bisogno di leggerlo ancora. Si deve seguire molto attentamente il consiglio del dottore o del personale paramedico. Se vi è qualcosa che non avete capito siete pregati di chiedere chiarimenti al medico, al personale paramedico od al farmacista. Assicurarsi che il bambino completi il ciclo di vaccinazione. In caso contrario il bambino potrebbe non essere completamente coperto contro l'infezione. Mantenete sempre i vaccini fuori della portata dei bambini. Come tutti i vaccini, PRIMAVAX può occasionalmente causare effetti indesiderati. Il vaccino deve essere somministrato da personale sanitario professionale. Che cos'è PRIMAVAX? PRIMAVAX è un vaccino combinato contro difterite ( 30 U.I.), tetano ( 40 U.I.) ed epatite B (5 µg). I tossoidi difterico e tetanico sono preparati dalle tossine ottenute da colture di Corynebacterium diphtheriae e Clostridium tetani, inattivate con formaldeide e successivamente purificate. L antigene di superficie del virus dell epatite B (HBsAg) è prodotto da colture di cellule di lievito geneticammente modificate (ceppo Saccharomyces cerevisiae 2150-1-3). Il vaccino viene fornito in siringa preriempita monodose (0,5 ml) per la primovaccinazione e per il richiamo dei neonati. Questo vaccino non è indicato per adolescenti o adulti. Questo vaccino non deve essere somministrato a neonati prima del terzo mese di vita. PRIMAVAX contiene come eccipienti, idrossido di alluminio, tiomersale, acido acetico od idrossido di sodio, cloruro di sodio, fosfato disodico diidrato, fosfato di potassio diidrogenato, borato di sodio e acqua per preparazioni iniettabili. PRIMAVAX si presenta come una sospensione per iniezione intramuscolare profonda. NOME ED INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'A.I.C E DEL TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZZIONE : Titolare dell'a.i.c. Titolare dell' autorizzazione alla produzzione: PASTEUR MERIEUX Sérums & Vaccins 8, rue Jonas Salk 1541, avenue Marcel Mérieux 69367 Lyon Cédex 07 69280 Marcy l Etoile FRANCIA FRANCIA A cosa serve PRIMAVAX? PRIMAVAX protegge il bambino contro la difterite, il tetano e l'epatite B. Agisce aiutando l'organismo a produrre degli anticorpi che proteggono il bambino contro queste malattie. Cosa bisogna verificare prima di effettuare la vaccinazione? Il bambino non deve ricevere il vaccino se si pensa che lei/lui abbia sviluppato una reazione allergica o grave dopo una precedente vaccinazione con PRIMAVAX o con altri vaccini contro tetano, difterite od epatite B. XVII

La vaccinazione va rimandata se il bambino ha in atto un'infezione con febbre. XVIII

Riferite al vostro medico: se il bambino ha avuto problemi dopo precedente somministrazione di vaccino contro difterite, tetano od epatite B come ad esempio collasso o condizione simile allo shock comparsa nelle 48 ore successive alla vaccinazione se vostro figlio ha problemi di coagulazione se vostro figlio sta effettuando un trattamento immunosoppressivo o se è immunodepresso. se il bambino sta prendendo farmaci od ha di recente ricevuto un qualsiasi altro vaccino Come si somministra il vaccino? Il medico inietterá la dose raccomandata di vaccino. PRIMAVAX sarà iniettato nella coscia del bambino. Se il bambino ha problemi di coagulazione bisogna informarne il medico prima che riceva PRIMAVAX, poiché in questo caso la somministrazione del vaccino potrebbe richiedere particolare cautela. Di norma il bambino deve ricevere due dosi di vaccino per la vaccinazione primaria: una durante il 3 mese di vita ed una dose durante il 5 mese di vita. Per il richiamo è necessaria una sola dose durante l 11 o mese di vita. E' importante seguire le istruzioni del medico riguardo alla data in cui è necessario tornare a visita per le dosi successive. Se dimenticate di tornare dal medico alla data stabilita, chiedete il suo consiglio. Quali sono i possibili effetti indesiderati? Come vaccini, il bambino potrà manifestare dolore o fastidio nel sito di iniezione e voi potrete notare un arrossamento, rigonfiamento od indurimento in quella zona. Comunque queste reazioni di norma scompaiono entro pochi giorni. Altre reazioni che possono manifestarsi sono: - rare reazioni locali nel sito di iniezione - reazioni generali come febbre transitoria, irritabilità, sonnolenza, pianto inusuale o vomito e diarrea. Se questi sintomi persistono o si aggravano consultate il medico o l'infermiera. Come accade con tutti i vaccini iniettabili, esiste un minimo rischio di grave reazione allergica. (Questa può essere accompagnata da alcuni sintomi come difficoltà a respirare od a deglutire eritena proroginoso, edema degli occhi o del viso). Queste reazioni si manifestano generalmente prima di uscire dallo studio medico ma in ogni caso necessitano di un trattamento immediato. Se il Vostro bambino manifesta altri sintomi nei giorni successivi alla vaccinazione riferitelo al Vostro medico il più presto possibile. XIX

Come conservare PRIMAVAXLa data di scadenza è indicata sull'etichetta e sulla confezione. Il vaccino non deve essere utilizzato dopo questa data. Il vaccino deve essere conservato tra +2 C e + 8 C (in frigorifero). Non congelare. Tutti i vaccini devono essere tenuti al di fuori della portata dei bambini. Informazioni specifiche per chi somministra il vaccinola vaccinazione deve essere preceduta da un'anamnesi medica (con speciale riguardo alle precedenti vaccinazioni e all'eventuale comparsa di effetti indesiderati) e da una visita medica. Il vaccino deve essere ispezionato prima della somministrazione per verificare l'assenza di particelle solide o modificazioni del suo aspetto fisico. Prima dell'uso del PRIMAVAX il vaccino deve essere agitato al fine di ottenere una sospensione opaca blanca omogenea. Non utilizzare se il contenuto appare alterato Il vaccino non previene altre epatiti infettive causate da altri agenti come l Epatite A, Epatite C ed Epatite E o altri agenti patogeni conosciuti come infettanti il fegato. Il PRIMAVAX va somministrato per via intramuscolare profonda, preferibilmente nella coscia. Le vie intradermica,endovenosa o sottocutanea non devono essere usate. Come per tutti i vaccini iniettabili, un trattamento medico appropriato deve sempre essere disponibile in caso di rare reazioni anafilattiche che possono seguire la somministrazione di vaccino. Vaccini iniettabili diversi devono essere sempre somministrati in siti di iniezione differenti. Se avete ulteriori domande da porre o chiarimenti, chiedere al dottore o all infermiera o al farmacista. DATA DI APPROVAZIONE XX

ALTRE INFORMAZIONI Per qualsiasi informazione su questa specialità medicinale, per favore contattare il Rappresentante locale del Titolare dell A.I.C. : Belgique/België Avenue Jules Bordet, 13 1140 BRUXELLES 00.32.2.726.95.84 Denmark Toldbodgade 571253 COPENHAGUE K00.45.33.33.71.11 Deutschland Paul-Ehrlich-Strasse 1Postfach 146869172 LEIMEN00.49.6224.594.340 ÅëëÜäá Via Di Villa Troili 56 00163 ROMA 00.39.6.664.092.11 España Calle Josefa Varcalcel, 40, 3 28027 MADRID00.34.1.371.78.00 France 8, rue Jonas Salk69007 LYON00.33.04.72.80.40.00 Ireland Belgard RoadTallaghtDUBLIN 2400.3531.295.2226 Italia Via Di Villa Troili 56 00163 ROMA 00.39.6.664.092.11 Luxembourg Avenue Jules Bordet, 13 1140 BRUXELLES 00.32.2.726.95.84 Nederland Avenue Jules Bordet, 131140 BRUXELLES00.32.2.726.95.84 Österreich PASTEUR MERIEUX CONNAUGHT AUSTRIA Richard-Strauss-Strasse 331232 WIEN00.43.1.610.47 Portugal UCB PHARMA Lda Rua Gregorio Lopes - Lote 1597-1 1400 LISBOA 00.351.1.301.43.94 Suomi Toldbodgade 57 1253 COPENHAGUE K 00.45.33.33.71.11 Sverige T oldbodgade 571253 COPENHAGUE K00.45.33.33.71.11 United Kingdom Clivemont House Clivemont Road MAIDENHEAD/BERKS SL6 7BU00.44.1.628.785.291 XXI