CRITERI DI APPLICAZIONE DELLA NOTA AIFA 92

Direzione Generale Sanità e Politiche Sociali Commissione Regionale del Farmaco (D.G.R. 1540/2006, 2129/2010 e 490/2011) Documento PTR n.166 relativo a: CRITERI DI APPLICAZIONE DELLA NOTA AIFA 92 Luglio 2012 1

B Assessorato Politiche per la salute Commissione Regionale del Farmaco La Nota AIFA 92 (Determinazione AIFA 24/5/2012, pubblicata sulla G.U. n.128 del 4/6/2012; Allegato A) prevede la prescrizione e la dispensazione a carico del SSN della benzilpenicillina benzatinica da parte di centri specializzati universitari e delle aziende sanitarie secondo modalità adottate dalle Regioni e dalle Province autonome di Trento e Bolzano, limitatamente alle seguenti condizioni: 1) Profilassi della malattia reumatica in soggetti con infezioni delle prime vie respiratorie sostenute da Streptococco beta emolitico di gruppo A. Profilassi delle recidive di malattia reumatica. 2) Sifilide. MALATTIA REUMATICA In questa patologia, l indicazione della benzilpenicillina benzatinica è duplice: a) trattamento della faringite streptococcica, che configurerebbe l ndicazione profilassi primaria; b) profilassi secondaria da attuarsi dopo il primo episodio di malattia. Come ricordato nel background della Nota, la malattia reumatica è una malattia con bassa incidenza nei paesi occidentali. Inoltre, l indicazione al trattamento antibiotico è riservato alla sola faringite sostenuta da Streptococco beta emolitico di gruppo A. Nonostante tutto, l uso di antibiotici in presenza di qualunque forma di faringite o di infezione delle alte vie respiratorie è molto diffuso. Si ricorda che in presenza dell attuale incidenza di malattia reumatica negli USA, il NNT B (numero di faringiti streptococciche da trattare per ottenere un beneficio) è approssimativamente 3000 2 4000. Tutto ciò rende ragione di come i criteri predittivi della natura streptococcica della faringite dovrebbero essere rigorosamente applicati prima di considerare la terapia antibiotica. L Agenzia Regionale dell Emilia Romagna ha pubblicato le Linee Guida sul trattamento della faringite streptococcica che prevedono in prima linea l utilizzo dell amoxicillina per os alla dose di 50mg/kg in due somministrazioni per un periodo di 6 giorni. Questo trattamento si è dimostrato il più efficace nella cura della malattia e nella eradicazione del microorganismo, anche se la somministrazione di un unica dose di benzilpenicillina benzatinica 1.200.000 UI ha mostrato efficacia nella profilassi delle complicanze non suppurative della faringite, ivi compresa la malattia reumatica 3. La scarsa maneggevolezza della penicillina, soprattutto nella popolazione infantile, e la presenza di valide alternative, rende questa indicazione all uso del farmaco piuttosto debole. Ciò viene sottolineato anche da recenti Linee Guida nazionali 4. Nella profilassi secondaria della malattia reumatica, la benzilpenicillina benzatinica è l unica possibilità praticabile. È necessario ricordare che le indicazioni sono di una somministrazione i.m. ogni 4 settimane per 5 anni dopo l ultimo episodio acuto o fino al raggiungimento del 18 anno di età. Nel caso di una cardite lieve, i tempi diventano 10 anni dall ultimo episodio o il raggiungimento del 25 anno di età. Nel caso di cardite grave o intervento su valvola, la profilassi andrebbe prolungata per tutta la vita 5.. 2

Assessorato Politiche per la salute Commissione Regionale del Farmaco SIFILIDE Come specificato nel testo della Nota 92, l indicazione al trattamento della sifilide con penicillina, in tutte le sue fasi, è quella che presenta le maggiori evidenze scientifiche. L efficacia della penicillina era già consolidata dalla esperienza clinica prima ancora di essere dimostrata dagli studi clinici controllati. La benzilpenicillina benzatinica è la formulazione di riferimento per tale trattamento. I dosaggi consigliati 1 sono di 2.400.000 UI in unica somministrazione i.m. (2 fiale) nella sifilide primaria, secondaria e nella sifilide latente early. Quest ultima è definibile come una sifilide riscontrata sierologicamente in assenza di sintomi, ma contratta nell ultimo anno e diagnosticata attraverso: a) una siero conversione o un aumento di almeno 4 volte di un precedente titolo anticorpale; b) il rilievo anamnestico di sintomi inequivocabili di sifilide primaria o secondaria; c) il riscontro di sifilide primaria secondaria o latente early in un partner sessuale. Questi stadi della malattia, in particolare le forme primarie e secondarie, sono quelli in cui il trattamento ottiene un risultato sul piano della diffusione. Nel caso invece di sifilide latente, sia early che non, il trattamento è mirato più alla prevenzione dei danni che non alla limitazione della diffusione, essendo la possibilità di contagio in queste ultime forme praticamente assente. CONCLUSIONI Alla luce delle evidenze disponibili, la CRF ritiene che le uniche indicazioni in cui la benzilpenicillina benzatinica non abbia una vera alternativa praticabile siano: la profilassi secondaria della malattia reumatica; il trattamento della sifilide. La CRF raccomanda, per la benzilpenicillina benzatinica, che: 1) la prescrizione avvenga da parte degli specialisti, operanti nelle U.O. e negli ambulatori delle strutture sanitarie pubbliche, appartenenti alle seguenti aree cliniche: per la profilassi secondaria della malattia reumatica, infettivologia e pediatria per il trattamento della sifilide, infettivologia, dermatologia, ginecologia e urologia se in ambulatori integrati per le malattie a trasmissione sessuale, 2) lo specialista avrà cura di esplicitare nel modulo di richiesta la diagnosi; 3) la somministrazione intramuscolare sia effettuata da parte di personale addestrato, data la difficoltà di tale procedura; 4) in caso di profilassi secondaria della malattia reumatica, la distribuzione avvenga tramite esclusiva erogazione diretta. Nel caso in cui le condizioni lo consentono, il farmaco potrà essere erogato direttamente al paziente o al care giver; 5) in caso di trattamento della sifilide, ci sia la somministrazione diretta da parte delle strutture aziendali che hanno in carico il paziente, al fine di garantire la corretta adesione al trattamento. Inoltre, la presa in carico di questi pazienti consentirebbe anche di eseguire contestualmente la diagnosi precoce di altre malattie a trasmissione sessuale (blenorragia, HIV, epatite B, C) e di attivare un counselling finalizzato alla riduzione del rischio. 3

Assessorato Politiche per la salute Commissione Regionale del Farmaco BIBLIOGRAFIA 1) Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, Dec 17; 2010 2) Cooper Jl et al.principles of Appropriate Antibiotic Use for Acute Pharyngitis in Adults: Background Ann Int Med 2001 134:509 517 3) Agenzia Sanitaria Regionale Dossier 157 2007 4) Chiappini E et al: Management of Acute Pharyngitis in Children: Summary of the Italian National Institute of Health Guidelines Clinical Therapeutics 2012:34;6 5) Jonathan R Carapetis, Malcolm McDonald, Nigel JWilson: Acute rheumatic fever Lancet 2005; 366: 155 68 4

Determina: Art. 1. Di respingere il ricorso in opposizione di cui in premessa e di confermare il diniego di rinnovo dell autorizzazione all immissione in commercio della specialità medicinale Flutamide Aurobindodisposto dall AIFA con la determinazione FV/N 90 del 2 settembre 2011 per le motivazioni contenute nella stessa. Art. 2. La presente determinazione è efficace dal momento della notifica in via amministrativa alla ditta interessata ed è pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana. 12A06186 Roma, 11 maggio 2012 DETERMINAZIONE 24 maggio 2012. Il direttore generale: PANI Istituzione della Nota 92. Note AIFA 2006-2007 per l uso appropriato dei farmaci. (Determinazione n. 1067/2012). IL DIRETTORE GENERALE Visto l art. 48 del decreto-legge 30 settembre 2003, n. 269, convertito, con modificazioni, nella legge 24 novembre 2003, n. 326, che istituisce l Agenzia italiana del farmaco; Visto il decreto del Ministro della salute di concerto con i Ministri della funzione pubblica e dell economia e finanze n. 245 del 20 settembre 2004, recante norme sull organizzazione ed il funzionamento dell Agenzia italiana del farmaco, a norma del comma 13 dell art. 48 sopra citato; Visto il decreto legislativo 30 marzo 2001, n. 165, e successive modificazioni; Vista la legge 15 luglio 2002, n. 145; Visto il decreto del Ministro della Salute dell 8 novembre 2011, registrato dall Ufficio Centrale del Bilancio al Registro «Visti Semplici», foglio n. 1282, in data 14 novembre 2011, con cui è stato nominato Direttore Generale dell Agenzia italiana del farmaco il prof. Luca Pani, a decorrere dal 16 novembre 2011; Visto il provvedimento 30 dicembre 1993 del Ministero della sanità - Commissione Unica del Farmaco, pubblicato nel supplemento ordinario alla Gazzetta Ufficiale n. 306 del 31 dicembre 1993, recante riclassificazione dei medicinali ai sensi dell art. 8, comma 10, della legge n. 537/1993; Visto l art. 1, comma 4, del decreto-legge 20 giugno 1996, n. 323, convertito, con modificazioni, in legge 8 agosto 1996, n. 425, che stabilisce che la prescrizione dei medicinali rimborsabili dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN) sia conforme alle condizioni e limitazioni previste dai provvedimenti della Commissione Unica del Farmaco; Visto l art. 15 -decies del decreto legislativo 19 giugno 1999, n. 229, recante «Obbligo di appropriatezza»; Vista la determinazione 4 gennaio 2007: «Note AIFA 2006-2007 per l uso appropriato dei farmaci», pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - serie generale n. 182 del 5 agosto 2008; Visto il parere espresso dalla Commissione Consultiva Tecnico-Scientifica (CTS) dell AIFA nella seduta del 6 e 7 marzo 2012 con il quale approvava la proposta di costituzione ed il testo di una Nota AIFA contraddistinta con il n. 92 e relativa alla rimborsabilità a carico del Ssn di alcune indicazioni della benzatilpenicillina; Determina: Art. 1. Viene istituita la Nota AIFA n. 92 riportata nell allegato 1 che è parte integrante della presente Determinazione. Art. 2. La presente determinazione è pubblicata nella Gazzetta Ufficiale della Repubblica italiana - Serie Generale ed entra in vigore il giorno successivo a quello della pubblicazione. Roma, 24 maggio 2012 Il direttore generale: PANI 60

Nota92 Allegato1 Farmaci limitataalleseguenticondizioni: benzatilpenicillina LaprescrizioneeladispensazioneacaricodelSSN,dapartedicentri specializzati,universitariedelleaziendesanitarie,secondomodalità adottatedalleregioniedalleprovinceautonomeditrentoebolzano,è 1. Profilassidellamalattiareumaticainsoggetticoninfezionidelle primevierespiratoriesostenutedastreptococchidelgruppoa. Profilassidellerecidivedellamalattiareumatica. 2. Sifilide. Background 1.MalattiaReumatica La malattia reumatica (MR) è una malattia infiammatoria acuta multisistemica che si manifesta circa 15 settimane dopo un infezione, generalmente una faringite, sostenuta dallo Streptococco emolitico di gruppo A (Streptococcus pyogenes). La principale complicanzaèlegataall eventualeinteressamentocardiacochesiverificaincircail3080% dei soggetti con MR; inoltre circa il 60% delle persone non trattate sviluppa una grave malattiacardiacareumatica(steer,2009).lapossibilitàdiprevenireilprimoattaccodimr,o diimpedirnelericadute,harappresentatounenormesuccessointerminidisanitàpubblica, consentendodiottenere,almenoneipaesiindustrializzati,unrapidodeclinodellamrfrail 1950eil1980.Attualmentel incidenzariportatainletteraturavariatra5e51/100.000nella popolazione di età compresa tra i 5 e i 15 anni (Tibazarwa e coll., 2008); in Europea l incidenzaèinferiore,stimatatra0.53/100.000all anno(carapetis,2005;carapetisecoll., 2005), tuttavia sono saltuariamente riportati picchi di recrudescenza della malattia anche nelle regioni a più bassa endemia. Recentemente anche in Italia è stato riportato un incrementodegliepisodidimalattiareumatica(bredaecoll.,2011;pastore,2011). Indicazioniperl usodellabenzatilpenicillinanellaprofilassidellamalattiareumatica Per la profilassi primaria della malattia reumatica il trattamento antibiotico deve essere riservatoaisoggettiincuisiaragionevolmentecertaun infezionedelleprimevierespiratorie sostenuta da S. Pyogenes, al fine di evitare l uso inappropriato di antibiotici ed esporre i pazientiarischiditossicitàinassenzadievidentibenefici. Date le difficoltà di porre la diagnosi esclusivamente su base clinica (Lin, 2003), e la non praticabilitàdieffettuareesamicolturaliatappeto,ladecisionediiniziareomenolaterapia antibiotica deve essere basata sul livello di probabilità di un infezione da S. pyogenes. L utilizzo dello score clinico di McIsaac (McIsaac e coll, 1998), associato al test antigenico rapido (RAD) o all esame colturale, consente di guidare opportunamente il percorso diagnosticoterapeutico. CriteridiMcIsaac Score Temperatura>38 C 1 Assenzaditosse 1 Adenopatiadolentelaterocervicaleanteriore 1 Tumefazioneoessudatotonsillare 1 Età314anni 1 Età1544anni 0 Età45anni 1 Totale 1/5 i 3di6 61

Ilpunteggioottenutononconsentedipersédiporreladiagnosi,maindicalaprobabilitàche l infezione sia sostenuta da S. pyogenes: tale evento è improbabilein caso di punteggio basso (01), mentre in caso di punteggio elevato (45) la diagnosi di faringotonsillite streptococcicaèmoltopiùprobabile. Ladiagnosi(equindiladecisionediiniziarelaterapiaantibiotica)dovrebbeesserebasatasui seguentielementi(lineaguidaregionetoscana2007;dimarioecoll.,2008): scoreclinicodimcisaac RADincasodiscore2 IncasodiRADnegativo,esamecolturalediconfermanelleseguenticondizioni: score di McIsaac= 34, se esiste un alto sospetto di infezione streptococcica (più strettocontattoconpazienteinfetto,orashscarlattiniformeoperiododell annocon particolarefrequenzadiinfezionestreptococcica); scoredimcisaac=5 Laprofilassiantibioticadellamalattiareumaticavariservatasoloaicasiincuil infezioneda S. piogene sia ragionevolmente certa (clinica + RAAD positivo, o clinica + esame colturale positivooscoredimcisaac>5). Indicazioni per l uso della benzatilpenicillina nella profilassi delle recidive della malattia reumatica Laprofilassisecondariaèvoltaprevenirelerecidivedimalattiareumatica.LadiagnosidiMR, secondo i classici criteri di Jones (Jones, 1944), successivamente rivisitati (Special writing group,1992),èbasatasullapresenzadialmeno2manifestazionimaggiori(cardite,artrite, interessamento cutaneo, corea minor) oppure una manifestazione maggiore più 2 minori (febbre,alterazioniematochimiche,doloriarticolarivaghi,isolamentodellostreptococconel tamponefaringeo). 2.Sifilide Lasifilideèunapatologiasessualmentetrasmessacausatadaunbatteriodell ordinedelle spirochete,iltreponemapallidum. Dalpuntodivistaepidemiologico,negliultimiannineipaesiindustrializzati(Fentonecoll., 2008) e anche in Italia, si è assistitoad una recrudescenza della sifilide in termini di aumentata prevalenza e incidenza rispetto al passato, come si può evincere anche dal crescentenumerodinotificheriportatodalministerodellasaluteechehannoregistrato,dal 1996al2009unincrementodeicasinotificatidicircail150%. Inoltre deve essere specificato che la presenza di sifilide favorisce il diffondersi di altre patologieatrasmissionesessuale,tracuil infezionedahiv.l'infezionelueticaaumentala trasmissibilitàdell HIVelasuscettibilitàataleinfezione,inquantolelesioniulcerativedella sifilide primaria fungono da più facile e veloce porta di ingresso per il virus dell'hiv. Il trattamento efficace della sifilide rappresenta dunque una strategia prioritaria ai fini di ridurreildiffondersidell infezionedahiv(zetolaecoll.,2007). Allalucediquesteconsiderazioniepidemiologiche,si evincecomeiltrattamentoottimale della sifilide rappresenti un obbligo inderogabile non solo per la tutela della salute delle singolepersonecolpite,maancheunprioritarioobiettivodisalutepubblica. Evidenzedisponibili 1.Malattiareumatica Profilassiprimaria La profilassi primaria si basa sulla corretta identificazione e l ottimale trattamento delle infezionidelleprimevierespiratoriesostenutedastreptococcuspiogenes. i 4di6 62

Profilassisecondaria La profilassi secondaria si basa sulla somministrazione periodica di benzilpenicillina i.m. ai soggetticheabbianoavutounprecedenteepisodiodimr,alfinediprevenirenuoviepisodi dimreridurnelecomplicanzecardiache.ilregimeconmaggiorievidenzedirisultatoèa tutt oggi l utilizzo di benzilpenicillina per via i.m. (Gerber e coll., 2009; Manyemba e coll., 2009;). Relativamente alla periodicità delle somministrazioni, è consigliato di ripetere la somministrazioneogni4settimane,perchél'intervallodisole3settimanenonhamostrato alcunvantaggioedèeventualmenteconsigliatosolonelleregioniadelevataendemia(lue, 1986;Lueecoll.,1994). 2.Sifilide Le principali Lineeguida (French e coll., 2009; CDC MMWR, 2010; LG Italiane 2011) consideranolabenzilpenicillinacometrattamentodiprimascelta,eregimialternativisono consigliatisoloincasidiaccertataallergiaallepenicillineoperchéidatidisponibilinonsono sufficientioperchéilprofilodiefficaciaetollerabilitànonèottimale.inoltre,neicasidella sifilide congenita o della sifilide in gravidanza, la Benzilpenicillina è l unico trattamento di provataefficacia,percui,neicasidiallergia,siconsigliainprimoluogoladesensibilizzazione allapenicillinaperpoiprocederealtrattamentoopportuno. Particolariavvertenze Iltrattamentoconbenzilpencillinapuòdeterminareunsignificativorischiodimanifestazioni allergichedivariagravità(eruzionicutaneemaculopapulari,dermatiteesfoliativa,orticaria, reazionitipomalattiadasieroconbrividi,febbre,edema,artralgiaeprostrazione;edemadi Quincke; eccezionalmente shock anafilattico). Il medico prescrittore deve informare i pazienticircalapossibilecomparsaditalireazioniecircaleeventualimisuredaadottare. Lasomministrazionedibenzilpenicillinabenzaticanellaformulazionedisiringhepreriempite può presentare difficoltà legate alla tendenza del farmaco ad addensarsi nella siringa; è pertanto essenziale seguire scrupolosamente le istruzioni relative alla modalità di somministrazione. Bibliografia Breda L, Marzetti V, Gaspari S, et al. PopulationBased Study of Incidence and Clinical CharacteristicsofRheumaticFeverinAbruzzo,CentralItaly,20002009.JPediatr.2011Nov 19. CarapetisJR,McDonaldM,WilsonNJ.Acuterheumaticfever.Lancet.2005;366:15568. CarapetisJR,SteerAC,MulhollandEK,WeberM.TheglobalburdenofgroupAstreptococcal diseases.lancet2005;5:685694. Center for Disease Control. Sexually Transmitted Disease Treatment Guidelines, 2010. MMWRMorbidityandMortalityWeeklyreport.December17,2010/vol59/N RR12. DiMarioS,GagliottiC,AscianoM,MoroMperilComitatoTecnicoScientificoRegionaledei Pediatri ProgettoPROBAIIFase.LaFaringotonsilliteel otitemediaacutainetàpediatrica. LaguidarapidasviluppatadallaRegioneEmiliaRomagna.MedicoeBambino2008;27:3842. FentonKA,BrebanR,VardavasR,etal.Infectioussyphilisinhighincomesettingsinthe21st century.lancetinfectdis.2008;8:24453 i di6 63

GerberMA,BaltimoreRS,EatonCB,etal.Preventionofrheumaticfeveranddiagnosisand treatment of acute Streptococcal pharyngitis: a scientific statement from the American Heart Association Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease Committee of the CouncilonCardiovascularDiseaseintheYoung,theInterdisciplinaryCouncilonFunctional GenomicsandTranslationalBiology,andtheInterdisciplinaryCouncilonQualityofCareand Outcomes Research: endorsed by the American Academy of Pediatrics. Circulation. 2009;119:154151. JonesTD.Thediagnosisofacuterheumaticfever.JAMA1944;126:481 84. LinM.H.,FongW.K.,ChangP.F.,etal.Predictivevalueofclinicalfeaturesindifferentiating group A Beta hemolytic streptococcal pharyingitis in children. J Microbiol Immunol Infect 2003;36:2125. Linea guida regionale della Regione Toscana, 2007. Faringotonsillite in età pediatrica. http://asr.regione.emiliaromagna.it/wcm/asr/collana_dossier/doss153.htm LineeGuidaItalianesull utilizzodeifarmaciantiretroviraliesullagestionediagnsoticoclinica dellepersoneconinfezionedahiv1.ottobre2011. LueHC,WuMH,HsiehKH,etal.Rheumaticfeverrecurrences:controlledstudyof3week versus4weekbenzathinepenicillinpreventionprograms.jpediatr.1986;108:299304. Lue HC, Wu MH, Wang JK, et al. Three versus fourweek administration of benzathine penicillin G: effects on incidence of streptococcal infections and recurrences of rheumatic fever.pediatrics.1996;97:9848.; ManyembaJ,MayosiBM.Penicillinforsecondarypreventionofrheumaticfever.Cochrane DatabaseSystRev.2002;(3):CD002227. McIsaac WJ, White D, Tannenbaum D, Low MD.A clinical score to reduce unnecessary antibioticuseinpatientswithsorethroat.cmaj1998;158:7583. McIsaac W.J., Kellner J.D., Aufricht P., et al. Empirical validation of guidelines for the managementofpharyngitisinchildrenandadults.jama2004;291:15871595. PastoreS,DeCuntoA,BenettoniA,etal.Theresurgenceofrheumaticfeverinadeveloped countryarea:theroleofechocardiography.rheumatology2011;50:396400. Steer AC, Carapetis JR. Prevention and treatment of rheumatic heart disease in the developingworld.natrevcardiol.2009;6:68998. TibazarwaKB,VolminkJA,MayosiBM.Incidenceofacuterheumaticfeverintheworld:a systematicreviewofpopulationbasedstudies.heart.2008;94:153440. ZetolaNM,KlausnerJD.SyphilisandHIVinfection:anupdate.ClinInfectDis.2007;44:1222 8. i 6di6 12A06182 64