Qualità dei farmaci chimici e problematiche della falsificazione Luisa Valvo ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ Centro Nazionale per il Controllo e la Valutazione dei Farmaci CORSO TEORICO-PRATICO DI FORMAZIONE, INFORMAZIONE E AGGIORNAMENTO SU FALSIFICAZIONE, PRODUZIONE IRREGOLARE E COMMERCIO ILLEGALE DEI FARMACI Fondazione Onlus Ricerca e Salute Roma, 6 aprile 2017
Attività istituzionali in ambito nazionale (OMCL) Attività di valutazione e di controllo delle composizioni dei medicinali nell ambito del programma annuale di controllo (Decreto Legislativo 24 aprile 2006, n. 219) Attività di valutazione e di controllo connessa alla presenza di corpi estranei e di difetti (D.M. 27 febbraio 2001) Attività di valutazione e di controllo connessa alle reazioni avverse e alla mancanza di efficacia Attività di valutazione e di controllo a seguito di richieste dell Autorità Giudiziaria Attività di valutazione e di controllo connessa al commercio di medicinali falsificati e/o illegali
Da IMPACT Italia alla Task-force nazionale anti-falsificazione 2008 2014 Task-force nazionale antifalsificazione DECRETO LEGISLATIVO 19 febbraio 2014, n. 17 Art. 142-ter (Informazione sulle attività anti-falsificazione) 1. L'AIFA, senza nuovi o maggiori oneri per la finanza pubblica, istituisce con proprio provvedimento una task-force nazionale anti-falsificazione per la condivisione delle informazioni sulle attività e i casi di falsificazione con la partecipazione del Ministero della salute, dell'istituto superiore di sanità, del Comando dei Carabinieri per la tutela della salute (N.A.S.), dell'agenzia delle dogane e dei monopoli, nonché con la collaborazione degli altri Ministeri interessati e con il supporto della Direzione generale per la lotta alla contraffazione - Ufficio italiano brevetti e marchi del Ministero dello sviluppo economico.
Medicinali contraffatti Anni 90: l OMS definisce come contraffatto un farmaco la cui etichettatura sia stata deliberatamente e fraudolentemente preparata con informazioni ingannevoli circa il contenuto e/o l origine del prodotto.
Contraffatto? Falso? Sub-standard? Dibattito internazionale La definizione di medicinale contraffatto dell OMS ha generato controversie continue a livello internazionale combinando il concetto di contraffazione che in molti paesi ha un significato specifico in relazione della proprietà intellettuale con questioni relative alla qualità, sicurezza e efficacia dei medicinali Contraffatto = substandard? Contraffatto = falso? Contraffatto = violazione del marchio? http://www.chathamhouse.org/sites/default/files/public/research/global%20health/1110bp_counterfeit.pdf
Medicinali substandard e medicinali contraffatti Medicinali di scarsa qualità Capire la differenza!
Medicinali substandard Medicinali genuini la cui composizione non è conforme alle specifiche scientifiche e che possono essere, di conseguenza, inefficaci e/o pericolosi per la salute I medicinali substandard, diffusi in particolare nei Paesi in via di sviluppo, sono il risultato di: Negligenza, errore umano Produzione non conforme alle NBF Legislazione debole Insufficienti risorse umane e finanziarie Non c è intenzione fraudolenta!
Decreto legislativo 19 febbraio 2014, n. 17 Attuazione della direttiva 2011/62/UE, che modifica la direttiva 2001/83/CE Medicinale falsificato: fatta eccezione per i prodotti con difetti di qualità non intenzionali e delle violazioni dei diritti di proprietà intellettuale, qualsiasi medicinale che comporta una falsa rappresentazione rispetto a: la sua identità, compresi l'imballaggio e l'etichettatura, la denominazione o la composizione, in relazione a uno qualsiasi dei componenti, compresi gli eccipienti, e il relativo dosaggio; la sua origine, compresi il produttore, il paese di produzione, il paese di origine e il titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio; la sua tracciabilità, compresi i registri e i documenti relativi ai canali di distribuzione utilizzati Il fenomeno colpisce tutti i medicinali, originatori ed equivalenti.
Tipologie di falsificazione Il medicinale è una perfetta imitazione della preparazione originale : stesso principio attivo, nella corretta quantità e identico confezionamento. Il medicinale si presenta in confezione identica a quella del medicinale originale, ma contiene il principio attivo in quantità diversa dal dichiarato. Il medicinale assomiglia al prodotto autentico, ma non contiene alcun ingrediente attivo. Il medicinale contiene ingredienti diversi da quelli dichiarati. La confezione del medicinale è falsificata.
Rischio o beneficio?
Medicinali più frequentemente falsificati Paesi industrializzati Medicinali costosi che migliorano lo stile di vita (i cosiddetti medicinali lifestyle: ormoni, steroidi, anoressizzanti, farmaci per la terapia delle disfunzioni erettili, psicofarmaci) Paesi in via di sviluppo Medicinali salvavita (antibiotici, antimalarici, antitubercolari, antiretrovirali)
L Italia è al sicuro? Medicinali falsificati: < 0,1% Punti di forza Tracciabilità del farmaco Sistema sanitario fondato sui valori della universalità e della gratuità dell accesso alle cure. Internet Punti deboli Mercato illegale (p.es. palestre, afro-shops, beauty center)
Le farmacie online Il Decreto Legislativo 17/2014 ha recepito LA DIRETTIVA 2011/62/UE sull e-commerce dei medicinali Il testo normativo è entrato in vigore a luglio 2015 ed è stato pubblicato in G.U. a gennaio 2016. Ora è possibile anche in Italia acquistare online medicinali senza obbligo di prescrizione medica a condizione che: gli operatori siano autorizzati sul territorio e siano abilitati a gestire anche un sito internet; i siti riportino su ogni pagina dedicata alla vendita di medicinali un logo comune, definito secondo i criteri della Commissione Europea, recante la bandiera italiana e contenente un link all elenco delle farmacie autorizzate a vendere online, gestito dal Ministero della Salute. I cittadini possono rivolgersi esclusivamente a quelle farmacie che hanno il logo identificativo e compaiono pertanto nella lista degli operatori autorizzati.
L acquisto di medicinali online da siti non autorizzati è molto pericoloso Principio attivo Eccipienti Potenziale pericolosità di un medicinale falsificato Confezionamento Conservazione
Principi attivi assenti/sottodosati/ sovradosati Mancata o ridotta efficacia Resistenza (antibiotici) Tossicità Pericolosità legata al principio attivo Principi attivi di scarsa qualità Impurezze Solventi residui Principi attivi diversi da quelli dichiarati Fallimento della terapia Possibile tossicità
Eccipienti di scarsa qualità Pericolosità legata agli eccipienti Eccipienti tossici Eccipienti diversi da quelli originali Eccipienti non tossici
Materiali Il contenitore non interagisce fisicamente o chimicamente col contenuto in modo da alterarne la qualità oltre i limiti tollerati dalle prescrizioni ufficiali (Ph. Eur. e F.U. XII) Contenitori di vetro Tipo di vetro Lavorazione Contenitori di plastica Adsorbimento Cessione Chiusure Plastica (cessione e adsorbimento) Gomma (frammenti) Pericolosità legata al confezionamento Difetti di chiusura e di fabbricazione Il contenitore assicura diversi gradi di protezione, in funzione della natura del prodotto e dei rischi dell ambiente e rende minima la perdita dei costituenti (Ph. Eur. e F.U. XII) Evaporazione o perdita del contenuto Contaminazione microbica o chimica del contenuto Degradazione del contenuto
Pericolosità legata alla conservazione Abbassamento del titolo Inefficacia terapeutica NON CORRETTA CONSERVAZIONE Degradazione Prodotti secondari potenzialmente tossici La data di scadenza si riferisce al medicinale in confezione integra e correttamente conservato
Qualità? Fabbrica di medicinali falsificati
Rischi per la salute del paziente Assenza di principio attivo, sottodosaggio, principio attivo differente Inefficacia terapeutica Sovradosaggio, compresenza di principi attivi possibili interazioni tra principi attivi Tossicità Scarsa qualità delle materie prime, con possibile presenza di sostanze potenzialmente dannose Tossicità Nessuna garanzia derivante da controlli di Qualità, Efficacia e Sicurezza del medicinale, né dal rispetto delle NBF durante il processo produttivo
Rischi per la salute del paziente (cont.) Presenza di eccipienti differenti da quelli dei farmaci originali (es. lattosio non presente nel Viagra originale; talco) o di scarsa qualità Il lattosio può causare intolleranza (deve essere dichiarato!) Il lattosio di scarsa qualità potrebbe essere soggetto a contaminazione prionica Il talco di scarsa qualità può contenere residui di asbesto ed esaclorofene. Presenza di eccipienti che interagiscono con il principio attivo modificandone la biodisponibilità (es. il mannitolo, eccipiente non dichiarato, assente nel Viagra interagisce chimicamente con il Sildenafil) Presenza di eccipienti non farmaceutici (es. gesso, vernice)
Individuazione dei medicinali falsificati Esame organolettico LINEE GUIDA OMS (1999) Metodi di screening
Ritrovamento sospetto di medicinali Procedura Operativa Standard elaborata dall ISS I FASE Analisi visiva del campione sospetto II FASE Analisi visiva comparativa del campione sospetto con un campione di riferimento CONFEZIONAMENTO CARATTERISTICHE FISICHE DELLA FORMA FARMACEUTICA
alcanina invece di alcalina
Errori ortografici
Originale Falsificato
Originale o falsificato? Falsificato Originale
Analisi strumentale Cromatografia liquida LC/MS NMR IR, NIR Analisi termica (DSC, TGA) Analisi al microscopio ph, densità, viscosità (soluzioni) Analisi del compresse) colore (su confezionamenti e
Analisi cromatografica di medicinali contro le disfunzioni erettili mau Cialis 20 falsificato Sildenafil 30 mg + Tadalafil 2 mg 300 Cialis 20 originale Tadalafil 20 mg 250 200 150 100 Medicinale falsificato 50 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Analisi FT-IR di medicinali contro le disfunzioni erettili : Cialis falsificato : Cialis originale : Viagra originale %T 4000,0 3600 3200 2800 2400 2000 1800 cm-1 1600 1400 1200 1000 800 600 500,0 Spettri infrarossi su polvere tramite interfaccia ATR universale. Il Cialis falsificato ha spettro identico al quello di un Viagra originale.
Analisi termica di medicinali contro le disfunzioni erettili DSC Fusione magnesio stearato TGA (derivata delle curve) Fusione Sildenafil Componente incognito Nel Cialis falsificato è presente il picco di fusione del Sildenafil Intorno a 200 C si osserva nel Cialis falsificato una perdita in peso analoga a quella osservata nel Viagra originale (decomposizione del Sildenafil). Cialis originale Viagra originale Cialis falsificato
Falsificato Originale Falsificato Originale 170 mg di sildenafil L assunzione di una dose maggiore di 100 mg non aumenta l efficacia. Tuttavia, ciò comporterà un aumento degli effetti indesiderati ed una maggiore gravità degli stessi
Analisi di medicinali anabolizzanti DAD1 A, Sig=200,4 Ref=500,16 (PRIMOBOL\PRIMO329.D) 500 17.368 5.127 mau Benzoato di benzile Olio di ricino Medicinale originale 18.481 400 Metenolone enantato 15.913 0.190 8.960 13.711 13.857 100 19.499 200 16.537 16.828 17.083 17.603 17.854 18.143 11.947 18.894 300 0 0 2.5 5 7.5 10 12.5 15 17.5 20 22.5 min DAD1 A, Sig=200,4 Ref=500,16 (PRIMOBOL\PRIMO313.D) mau 0.329 17.389 500 Olio di ricino 400 Medicinale falsificato 300 200 18.484 100 18.907 0 0 2.5 5 7.5 10 12.5 15 17.5 20 22.5 min
Analisi di medicinali anabolizzanti DAD1 B, Sig=240,4 Ref=500,16 (SUSTENON\SUSTE201.D) mau Testosterone fenilpropionato Testosterone isocaproato 6.163 6.903 250 Medicinale originale 14.775 4.790 200 Testosterone propionato Testosterone decanoato 150 100 50 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 min DAD1 B, Sig=240,4 Ref=500,16 (SUSTENON\SUSTE200.D) mau 250 200 Medicinale falsificato 150 100 50 3.480 15.998 5.391 17.317 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 min
Analisi di ormoni DAD1 A, Sig=214,4 Ref=350,100 (GENOTROP\GENOT200.D) mau 13.941 32.190 m-cresolo 400 Medicinale originale Somatropina 300 200 100 26.347 6.196 9.704 43.069 22.933 0 0 10 20 30 40 50 min DA D1 A, S ig= 214,4 Ref= 350,100 (GEN O TR OP \G EN OT202.D ) m AU 400 300 Medicinale falsificato 14.590 200 m -cresolo 100 9.684 0 0 10 20 30 40 50 m in
Immagini al microscopio ottico della superficie della compressa VIAGRA ORIGINALE VIAGRA FALSIFICATO
Spettrofotometro EYE ONE Spettrofotometro cieco per il controllo del colore Software i1share per il confronto dei colori (mazzette pantone digitali) I PANTONE colori costituiscono uno standard riconosciuto a livello internazionale
Esempio di determinazione colorimetrica e trattamento statistico dei dati su un campione di Cialis falsificato 0,8 0,7 Spettri di assorbimento nel visibile 0,6 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Viol : spettro medio degli originali Blu spettro di presunto falsificato 40,00 35,00 30,00 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00 t t99.95% 380 400 420 440 460 480 500 520 540 560 580 600 620 640 660 680 700 720 0,5 È stata calcolata la t di student per ogni lunghezza d onda ed è stata confrontata con quella al 99,95% di confidenza Essendo la t calcolata > della t tabulata praticamente per tutte le lunghezze d onda, siamo certi al 99.95% che il colore del presunto falsificato è diverso dal colore medio degli originali.
INTERNET: Progetto OMS-AIFA Altre istituzioni coinvolte: Carabinieri NAS, ISS, Istituto MARIO NEGRI I Fase: campionamento su siti Internet sospetti di medicinali per i quali la presenza di prodotti falsificati in altri Paesi era supportata da una vasta casistica (medicinali per disfunzioni erettili, anabolizzanti iniettabili). II Fase: campionamento di altre tipologie di medicinali per i quali era stata segnalata la presenza di prodotti falsificati in altri Paesi (antibiotici, anticolesterolemici, antiipertensivi, antiinfiammatori, antidepressivi, dermatologici).
Scopo del progetto Accumulare evidenze circa la presenza di medicinali falsificati in farmacie on line accessibili dall Italia, per poter contrastare l attività criminosa dei contraffattori attraverso: indagini di polizia giudiziaria che permettano di risalire ai produttori e distributori di medicinali illegali; preparazione di una pubblicazione informativa per il pubblico, che diffonda le informazioni non sensibili circa l indagine, per veicolare il messaggio circa i rischi dell acquisto di medicinali da fonti non controllate.
Risultati Sono stati acquistati 39 medicinali. Dei 19 siti sui quali sono stati effettuati gli acquisti, solo 9 (47%) hanno inviato prodotti. Di questi, solo 7 hanno inviato esattamente i prodotti richiesti (37%). 53% degli acquisti: prelievo di soldi da parte della farmacia on line senza alcun invio di prodotto 47% degli acquisti: invio di prodotto Classificazione del campione % del totale Originale 5 Illegale 59 Falsificato 15 Illegale/Falsificato 21
Vardenafil Generico indiano
Risultati ottenuti sui prodotti per la terapia delle disfunzioni erettili provenienti dal mercato illegale Sequestri Carabinieri NAS, GdF, Dogane 2005-2011 Classificazione del campione % del totale Originale 9% Illegale 50% Falsificato 29% Illegale/Falsificato 7% Caso dubbio 5%
La falsificazione dei principi attivi (API, Active Pharmaceutical Ingredient) Un pericolo invisibile (evidenziato solo in seguito a casi letali): Glicerina/DEG Gentamicina solfato Eparina
Eparina Uso dell eparina: cardiochirurgia, dialisi, angioplastica (milioni di pazienti) 2008: 149 morti in USA e 800 reazioni avverse, alcune delle quali gravi, dovute a eparina contaminata Europa: solo in Germania 80 reazioni avverse L eparina contaminata è stata evidenziata in 11 paesi
Eparina L FDA identifica un contaminante (5 29%) Condroitina solfato ipersolfatata (OSCS) La struttura molecolare dell OSCS è molto simile a quella dell eparina L OSCS si comporta come l eparina nei test di controllo L OSCS non è un composto naturale, ma sintetico Origine della Condroitina solfato: cartilagini animali (ipersolfatazione OSCS) L OSCS è molto più economica dell eparina Origine dell eparina contaminata: Cina
NMR di eparina sodica in presenza del contaminante OSCS Segnale dell inquinante OSCS nello spettro di un Eparina Sodica
Che cosa sta cambiando IERI Originale Originale Falsificato Falsificato Copia illegale indiana + Integratore alimentare Originale Integratore alimentare potenziato OGGI
Analoghi degli inibitori della PDE-5 SILDENAFIL TADALAFIL VARDENAFIL ANALOGHI Molecole molto simili la cui efficacia e sicurezza sono quasi del tutto sconosciute PERICOLOSITÀ CAPACITÀ ANALITICA Sviluppo di nuovi metodi analitici di screening Potenziamento della capacità analitica
Che cosa contiene? Laboratorio di sintesi organica: sintesi di analoghi degli inibitori della PDE-5, sconosciuti o non commercializzati, da utilizzare come standard di riferimento Spettrometria di massa: creazione di una libreria di spettri di riferimento (inibitori PDE-5 e analoghi, anoressizzanti)
Integratori alimentari ad azione dimagrante SITO WEB ITALIANO
Prodotto 100% naturale? SIBUTRAMINA (ca. 30 mg/cps!) FENOLFTALEINA
Integratori alimentari ad azione «energizzante» Sildenafil e Yohimbina
Analoghi del Sildenafil negli integratori alimentari ad azione «energizzante» SEXY SHOP ITALIANO Tioidrossiomosildenafil, idrossiomosildenafil e tracce di omosildenafil/dimetilsildenafil
Qualità dei medicinali Requisito fondamentale a garanzia della loro sicurezza e efficacia
GRAZIE PER L ATTENZIONE!