Prevenzione dell influenza nel setting della medicina generale: l esempio del vaccino quadrivalente

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1 Prevenzione dell influenza nel setting della medicina generale: l esempio del vaccino quadrivalente Giancarlo Icardi Dipartimento di Scienze della Salute, Università di Genova U.O. Igiene, Ospedale Policlinico San Martino - IRCCS Genova

2 Epidemiologia (I) L influenza è una patologia acuta altamente contagiosa, con un burden globale sostanziale: 5-10% degli adulti nel mondo sono infettati in ogni stagione % dei bambini sono infettati in ogni stagione 10-20% tasso di attacco nella comunità 2 Tassi di attacco fino al 50% sono riportati in cluster di popolazione o in soggetti istituzionalizzati 3-5 milioni di casi gravi sono segnalati ogni anno 1 Si verificano nel mondo fino a morti ogni anno 1 R 0 dell influenza stagionale: varia da 1,4 a 1,6 per arrivare a 1,8-2 nel corso di pandemie. 1. World Health Organization. Influenza (Seasonal). Fact sheet. Updated March Cox NJ, Subbarao K. Annu Rev Med. 2000;51:

3 Epidemiologia (II) Si stima che in Italia la terza causa di morte per patologia infettiva sia rappresentata dall influenza, preceduta dall AIDS e dalla tubercolosi La gravità della malattia, sia nelle epidemie sia nelle pandemie è molto variabile: va da una semplice rinite ad una faringite, fino alla polmonite virale che può essere anche mortale Esistono anche forme asintomatiche che, in alcune epidemie, sono altrettanto frequenti delle forme sintomatiche In Italia, sulla base dei dati del sistema di sorveglianza INFLUNET si hanno da 5 a 8 milioni di casi di sindrome influenzale ogni anno, con una stima di circa morti. Webster R.G. Influenza: an emerging disease. Emerg Infect Dis. 1998;4:

4 Incidenza delle sindromi influenzali (ILI) in Italia, stagioni 2012/ /17 La stagione 2016/17 è stata caratterizzata da un anticipo di circa 3 settimane e da una rapida impennata dell incidenza delle ILI rispetto alle stagioni precedenti (esclusa la stagione pandemica 2009/2010). Il periodo epidemico è iniziato nell ultima settimana del 2016, ovvero in anticipo rispetto alle stagioni precedenti, quando veniva raggiunto tra fine gennaio e inizio febbraio. Incidenza di ILI in Italia, per stagione influenzale 9,57 10,87 9,99 6,67 6,14 *Sistema di Sorveglianza InfluNet

5 Incidenza delle sindromi influenzali (ILI) in Italia, per classi di età Nella stagione 2016/17 si è registrato un elevato numero di casi di ILI nei soggetti di età 65 anni rispetto alle stagioni precedenti (esclusa la stagione pandemica 2009/2010). Incidenza di ILI in Italia, per classi di età, stagione 2016/17 52 a settimana Totale= 9, anni= 24, anni= 13, anni= 8,66 >65 anni= 5,9 *Sistema di Sorveglianza InfluNet

6 Casi/ Impatto dell influenza stagionale nelle diverse classi d età Ospedalizzazioni e decessi/ Casi Ospedalizzazioni Decessi < >64 0 L incidenza è più elevata nei bambini, in quanto non hanno una protezione immunitaria indotta da pregresse infezione, mentre le complicanze e la mortalità sono particolarmente elevate negli anziani e nei soggetti ad alto rischio. Neuzil et al. Arch Pediatr Adolesc Med 2002; Neuzil et al. J Infect Dis da controllare

7 Il virus influenzale Il virus influenzale è l agente eziologico di una patologia acuta, che può interessare le alte e le basse vie respiratorie, essa è caratterizzata da un andamento epidemico e presenta un rilevante impatto sulla salute pubblica. Virus Influenzale: caratteristiche Famiglia Orthomyxoviridae Genere Influenza virus (A, B, C) Particella virale Dimensione Genoma Morfologia forma sferica o filamentosa e struttura complessa nm RNA segmentato a singolo filamento a polarità negativa, costituito da 8 segmenti per i virus A e B, 7 per i virus C Il virus è avviluppato, pleiomorfico, con all interno un nucleocapside elicoidale, circondato da peplomeri. *Bouvier NM, et al. Vaccine

8 Classificazione dei virus influenzali I virus influenzali sono classificati: in tre tipi principali (A, B e C) sulla base delle proprietà antigeniche della nucleoproteina (NP) e delle proteine della matrice. Il virus A è il principale patogeno per l uomo, è associato a epidemie e pandemie ed è classificato in sottotipi in base alle differenti forme di HA e della NA. Attualmente i sottotipi di virus A che circolano correntemente nell uomo sono A(H1N1) e A(H3N2). I virus B circolano solo nell uomo e appartengono a due distinte linee genetiche: Yamagata e Vittoria, non esistono sottotipi da associare ad HA e NA. Il virus C è causa di una patologia molto leggera rispetto al virus A e B e pertanto nel vaccino sono inclusi solo questi ultimi due tipi. sulla base del luogo di isolamento sulla base della data di primo isolamento sulla base degli antigeni: HA, NA esempio: A/NewCal/99(H1N1)

9 Influenza: perché un vaccino quadrivalente (QIV) Impatto epidemiologico del virus B Un virus, due lineage Il mismatching: epidemiologia ed effetti sull efficacia Cross-protection? QIV Performance: sicurezza, immunogenicità, tollerabilità, Benefici attesi ed osservati in Sanità Pubblica

10 L evoluzione del virus B B/Lee/40 Precursore del lineage Yamagata Influenza B 1985 B/Yamagata B/Yamagata/16/88 B/Victoria B/Victoria/2/87 B/Victoria Dominante dal 1987 al 1989 B/Yamagata Dominante negli ultimi anni 90 B/Victoria Riemerge nel Ambrose C. Human Vaccines & Immunother 2012,;8 (1):81-88

11 First isolation Predominance of B/Yama lineage Co-circulation s Divergence into 2 lineages: B/Vict and B/Yama Re-emergence of B/Vict lineage

12 Drift Reassortment of strains belonging to different lineage (exchange of genetic material coding for structural proteins, i.e. HA and NA) Co-circulation of different sublineages and lineages

13 Virus Lineage HI titre Sheep serum Post-infection ferret sera Shandong/97 HK/01 Sichuan/9 9 Guandong/0 0 Shandong/97 Vict < < HK/01 Vict < < Sichuan/99 Yama < < Guandong/00 Yama 80 < Genoa/48/02 Yama-Sich/00 80 < Trieste/21/02 Yama-Harb/94 < < Genoa/55/02 Vict-HK/ < < Genoa/61/02 Vict-HK/ < < Ansaldi F et al., JMV 2003

14 Virus Lineage NT titre HA NA Post-infection chicken sera Shandong/97 HK/01 Sichuan/99 Switz/01 Shandong/97 Vict Vict HK/01 Vict Vict Sichuan/99 Yama Yama Switz/01 Yama Yama >10240 Genoa/48/02 Yama- Sich/00 Yama Genoa/55/02 Vict-HK/01 Vict Genoa/184/0 3 Vict- Shd/97 Yama

15 Season vaccine strains recommended in the Northern emisphere Circulating viruses in Europe and in USA A/H1N1 A/H3N2 B A/H1N1 A/H3N2 B 1997/98 Bayern/95 Wuhan/95 Beijing/93 Bayern/95 Syd/97 Harbin/ /99 Beijing/95 Syd/97 Beijing/93 Bay/95+Beij/95 Syd/97 Beijing/ /00 Beijing/95 Syd/97 Beijing/93 NewCal/99 Syd/97 Beijing/ /01 NewCal/99 Pan/99 Yaman/98 Bay/95+NC/99 Syd/97 Sichuan/ /02 NewCal/99 Pan/99 Sich/99 (Y) NewCal/99 Pan/99 Sic/99+HK /03 NewCal/99 Pan/99 HK/01 (V) NewCal/99 Fuj/02(Pan/99) Sic/99+HK /04 NewCal/99 Pan/99 HK/01 (V) NewCal/99 Fuj/02 Jiangs/ /05 NewCal/99 Wyom/03 Jiangs/03 (Y) NewCal/99 Calif/04 J/03+Mal/ /06 NewCal/99 Calif/04 Jiangs/03 (Y) NewCal/99 Cal/04+Wis/05 J/03+Mal/ /07 NewCal/99 Wiscons/05 Malays/04 (V) NC/99+Sal/06 Wisc/05 J/03+Mal/ /08 Salom Is/06 Wiscons/05 Malays/04 (V) Sal/06+Bris/07 Wisc/05+Bri/07 Bri/07+Mal/ /09 Bris/07 Bris/07 Florida/06 (Y) Bris/07 Bris/07 Florida/06+Brisb/08 (V) 2009/10 Bris/07 Bris/07 Bris/08 (V) - Bris/07 Bris/08 (V) 2009/10 Calif/09 Calif/ /11 Calif/09 Perth/09 Bris/08 (V) Calif/09 Perth/09 Bris/08 (V) 2011/12 Calif/09 Perth/09 Bris/08 (V) Calif/09 Vict/11+Brisb/11 Bris/08+Wisc/ /13 Calif/09 Vict/11 Wiscons/10 (Y) Calif/09 Vict/11+Texas/12 Bris/08 (V)+Mass/12 (Y) 2013/14 Calif/09 Vict/11 Mass/12 (Y) Calif/09 Texas/12 Bris/08 (V)+Mass/12 (Y) 2014/15 Calif/09 Texas/12 Mass/12 (Y) Calif/09 Switzerl/13 +Texas/12 Phuk/13(Y)+Mass/12(Y) 2015/16 Calif/09 Switzerl/13 Phuk/13(Y) Calif/09 Switzerl/13 Bris/08 (V)+Phuk/13(Y) 2016/17 Calif/09 HK/14 Bris/08 (V); QIV: +Phuk/13 (Y) Calif/09 HK/14 + Bolzano/16 Bris/08 (V)+Phuk/13(Y)

16 Lineage swap * * * * * * 100% B NT 90% 80% 70% B Victoria B Yamagata A(H3N2) A(H1N1) 60% 50% 40% 30% Y V V Y Y V V Y V V V Y Y Y Y 20% 10% 0% 235 influenza viruses type B/ 1850 positive samples [12,7%] *Co-circulation 20-59% Vaccine Mismatch Trucchi C. et al., Hum Vaccin Immunother 2016 >60%

17 Vaccine efficacy (%) Antigenic mismatch and vaccine effictiveness Mismatching A(H3N2) Mismatching B +42% +31% Matching 2004/ / /07 Season 2004/ / /07 Vaccine strain Circulating vaccine strain A/New Cal/99(H1N1) A/Wyo/03(H3N2) B/Jangsu/03[Y] A/Cal/04(H3N2) 95% B/Jangsu/03[Y] 5% A/New Cal/99(H1N1) A/Cal/04(H3N2) B/Jangsu/03[Y] A/Wisc/05(H3N2) 33% B/Malaysia/04[V] 62% A/New Cal/99(H1N1) A/Wisc/05(H3N2) B/Malaysia/04[V] A/New Cal/99(H1N1) 73% A/Wisc/05(H3N2)16% Mismatching (%) 95% 95% 8% Belongia EA et al., JID 2009

18 Allineamento globale per risolvere il lineagemismatching e QIV autorizzati dall EMA Feb 2009-FDA discute la possibilità dell inclusione del II ceppo B Feb 2012-WHO raccomanda i produttori di considerare lo sviluppo di QIV Mar 2012-EMA raccomanda i 4 ceppi Feb WHO emana linee guida per inserimento del II ceppo B Nome Commerciale Indicazioni Formulazione Fluenz Tetra (AstraZeneca) 24 mesi-17 anni Nasal spray Influsplit Tetra/Fluarix Tetra (GSK) Vaxigrip Tetra (Sanofi) MF59-adjuv Tetra (Novartis) ** Da 36 mesi [ da 6 mesi**] Da 3 anni [ da 6mesi**] IM IM 6 mesi 6 anni** IM ** phase III

19 Influenza: perché un vaccino quadrivalente (QIV) Impatto epidemiologico del virus B Un virus, due lineage Il mismatching: epidemiologia ed effetti sull efficacia Cross-protection? QIV Performance: sicurezza, immunogenicità, tollerabilità, Benefici attesi ed osservati in Sanità Pubblica

20 Immunogenicity of QIV in children Study design: RCT phase 3 in children 3 to 8 years of age Partecipants: 1242 children Randomization (5:1:1): IIV4, IIV3 B/Victoria and IIV3 B/Yamagata Ab response induced by QIV were non-inferior to those induced by the licensed TIV for all matched strains. QIV provided superior immunogenicity against influenza B of both lineages when compared to an TIV containing the alternate B strain lineage. * Pépin S et al., Human Vaccines & Immunotherapeutics, 2016.

21 Safety and tolerability of QIV in children No differences in the rates, types, or severity of solicited reactions between the QIV and pooled TIV groups Overall frequencies of unsolicited AEs were similar between the vaccine groups and a few unsolicited AEs were considered vaccine related. Pépin S et al., Human Vacc 2016

22 Influenza: perché un vaccino quadrivalente (QIV) Impatto epidemiologico del virus B Un virus, due lineage Il mismatching: epidemiologia ed effetti sull efficacia Cross-protection? QIV Performance: sicurezza, immunogenicità, tollerabilità, Benefici attesi ed osservati in Sanità Pubblica

23 Effetto dell introduzione del QIV Modello: Polymod matrix, age-dependent Protezione materna dei neonati Boosting Calo dei titoli anticorpali Eventi di crossimmunizzazione Efficacia della crossprotezione *Eichner M et al, BMC Infect Dis 2014

24 Langley JM et al., JID 2013 Effetto dell introduzione del QIV

25 Effetto dell introduzione del QIV Considerando: 11,2% delle infezioni da virus B Cross-protection: 60% L introduzione del QIV permetterebbe di prevenire 395,000 infezioni/anno Cross-protection: 30% L introduzione del QIV permetterebbe di prevenire 853,000 infezioni/anno

26 Incremento (%) Incremento degli outcome prevenibili mediante l introduzione del QIV rispetto al TIV Number of influenza cases Number seeking medical treatment for uncomplicated influenza Number receiving antiviral treatment Number with influenza complications Number of hospitalisations for complications Number of outpatients treated for complications Number of influenza deaths UK (Van Bellinghen LA et al, 2014) UK (Meier G et al, 2015)

27 Potenziale impatto del QIV rispetto al TIV stagioni Modello statistico stratificato per gruppo di età e analisi sensibilità Periodo: (escluso il 2009 anno della pandemia) Dati: circolazione dell'influenza, copertura vaccinale, tasso di ospedalizzazione e di mortalità Dati internazionali sull'efficacia del vaccino anti-influenzale, sul tasso di attacco dell'influenza, sul tasso di consultazione degli MMG e sulle giornate lavorative perse *Jamotte A, BMC Public Health 2016

28 Potenziale impatto del QIV rispetto al TIV stagioni L utilizzo di QIV al posto del TIV avrebbe ridotto il numero di casi di influenza, consultazioni degli MMG, ricoveri e morte L'impatto globale di QIV è stato più alto negli anziani L'impatto del QIV in termini di casi di influenza e di consultazioni degli MMG/PLS evitati è stato il più alto nei bambini piccoli QIV mostra maggiori benefici negli anziani in termini di riduzione delle ospedalizzazioni e della mortalità

29 Potenziale impatto del QIV rispetto al TIV stagioni

30 Key Point sul QIV Perché un vaccino quadrivalente Burden del virus influenzale B Limitata cross-protection Difficoltà nel prevedere il lineage prevalente QIV riflette l epidemiologia dei virus influenzali circolanti Un virus, due lineages che co-circolano dal 2000 in poi e che contribuiscono al fenomeno del mismatch Effetto significativo sull'efficacia del vaccino Sicurezza ed immunogenicità del QIV QIV mostra un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al TIV Immunogenicità non-inferiore al TIV per i 3 ceppi contenuti in quest ultimo Protezione ottimale per entrambi i lineage B Benefici attesi dell introduzione del QIV L introduzione del QIV potrebbe determinare l aumento del 0,2-7% dei casi prevenuti in relazione alla fascia d età e al modello Criticità Rischio di Ag shortage (? NO!) Difficoltà a stimare l effetto dell introduzione del QIV [difficoltà speculativa!?] Costi incrementali: necessità di forti evidenze farmaco-economiche

31 Raccomandazioni 2017/2018 Età Vaccino Dosi e modalità di somministrazione 6-36 mesi 3-9 anni anni anni 65 anni sub-unità, split sub-unità, split (tri o tetravalente) sub-unità, split (tri o tetravalente) sub-unità, split (tri o tetravalente), o intradermico sub-unità (incluso adiuvato con MF59), split (tri o tetravalente), o intradermico - 2 dosi ripetute a distanza di almeno 4 settimane per bambini che vengono vaccinati per la prima volta, formulazione pediatrica o mezza dose adulti (0,25 ml) - 1 dose, se già vaccinati negli anni precedenti, formulazione pediatrica o mezza dose adulti (0,25 ml) -2 dosi (0,50 ml) ripetute a distanza di almeno 4 settimane per bambini che vengono vaccinati per la prima volta - 1 dose (0,50 ml) se già vaccinati negli anni precedenti - 1 dose (0,50 ml) - 1 dose (0,50 ml) - 1 dose (15µg/ceppo in 0,1ml) - 1 dose (0,50 ml) - 1 dose (15µg/ceppo in 0,1ml)

32 Grazie per l attenzione GRAZIE PER L ATTENZIONE

33 Immunogenicità del QIV, età pediatrica Tasso di seroconversione (%) in pz immunizzati con QIV/TIV Versus lineage vaccinali Versus lineage non vaccinale Langley JM et al., JID 2013

34 Sicurezza e tollerabilità del QIV, età pediatrica Disegno: RCT in doppio cieco (3-17 anni) ed un braccio in aperto (6 mesi-3 anni) Popolazione dello studio: n mesi-17 anni 3 bracci (1:1:1): QIV, TIV B/Yamagata, TIV B/Victoria Langley JM et al., JID 2013

35 Sicurezza e tollerabilità del Q/LAIV, età pediatrica Disegno: RCT in doppio cieco Popolazione dello studio: n anni, n anni 3 bracci (3:1:1): Q/LAIV, T/LAIV B/Yamagata, T/LAIV B/Victoria Block SL et al., PJID 2012

36 Immunogenicità del QIV, adulti anni Tasso di seroconversione (%) in pz immunizzati con QIV/TIV Versus lineage vaccinali Versus lineage non vaccinale Pépin S et al., Vaccine 2013

37 Immunogenicità del QIV, adulti >60 anni Tasso di seroconversione (%) in pz immunizzati con QIV/TIV Versus lineage vaccinali Versus lineage Non vaccinale Pépin S et al., Vaccine 2013

38 Sicurezza e tollerabilità del QIV, adulto Disegno: RCT fase 3 in adulti Popolazione dello studio: n.1568 adulti >18 anni (2 gruppi: 18-60, >60) 3 bracci (5:1:1): QIV, TIV B/Yamagata, TIV B/Victoria Pépin S et al., Vaccine 2013

39 Variabilità antigenica del virus influenzale DRIFT ANTIGENICO Capacità dei virus di mutare la specificità antigenica delle proteine di superficie (HA e NA) Variazioni antigeniche minori determinate dall accumulo di mutazioni puntiformi risultanti in variazioni della sequenza aminoacidica delle glicoproteine di superficie con comparsa di ceppi virali immunologicamente differenti. Si verificano ogni 1-3 anni sia nel tipo B sia nel tipo A, responsabili di epidemie stagionali SHIFT ANTIGENICO Variazioni antigeniche maggiori, riarrangiamento genetico tra virus umani e animali, avvenuto in un ospite intermedio che provoca un radicale cambiamento delle strutture antigeniche di superficie Nuovi sottotipi antigenici, con potenziale pandemico Si verificano in media ogni anni e solo nel tipo A

40 Somministrazione IM Soluzioni disponibili ieri, oggi, domani e forse dopodomani Split non adiuvati (frammentati) Subunità non adiuvati (HA e NA) convenzionali o plain Subunità adiuvati (con MF59 - virosomiali) Vaccino a somministrazione intradermica LAIV Vaccini universali (M e HA) QUADRIVALENTE

41 riferimento Quale vaccino antiinfluenzale utilizzare? A causa del rischio di febbre alta, dovrebbero essere presi in considerazione vaccini influenzali stagionali alternativi per l immunizzazione dei bambini di età inferiore ai 5 anni. Nel caso in cui il vaccino sia utilizzato nei bambini, i genitori devono essere avvisati di controllare la febbre nei 2-3 giorni successivi alla vaccinazione. T/Q-Split Subunit MF59 adjuv Virosom ID LAIV 6m-5 anni Q da 3 anni* X XDa 2 anni 5-17 anni anni 9 mg anni 15 mg >64 anni 15 mg Sicurezza OK OK OK OK OK, (**) Tollerabilità OK OK (*) (***) Accettabilità OK OK OK Immunogenità n.a. Crossprotection? n.a. Efficacia,??, bambini, adulti

42 Criticità dei vaccini antinfluenzali: immunogenità ed efficacia subottimale In popolazioni ad elevato rischio: - nei primi anni di vita - negli anziani - nei pazienti fragili Mismatch antigenico - Antigenic shift - Antigenic drift - Co-circolazione dei lineage B Potenziare priming e boosting Contrastare l immunosenescenza Potenziare la cross-protection Minor immunogenicità del virus vaccinale tipo B