Allegato I. Conclusioni scientifiche e motivazioni per la variazione dei termini delle autorizzazioni all immissione in commercio

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1 Allegato I Conclusioni scientifiche e motivazioni per la variazione dei termini delle autorizzazioni all immissione in commercio 1

2 Conclusioni scientifiche Tenendo conto della valutazione del Comitato per la valutazione dei rischi in farmacovigilanza (Pharmacovigilance and Risk Assessment Committee, PRAC) del Rapporto periodico di aggiornamento sulla sicurezza (Periodic Safety Update Report, PSUR) per levetiracetam, le conclusioni scientifiche del Comitato dei medicinali per uso umano (Committee for Human Medicinal Products, CHMP) sono le seguenti: Lesione renale acuta A seguito della revisione del rapporto di valutazione del segnale (SSAR), il titolare Innovator dell Autorizzazione all Immissione in Commercio del medicinale ha confermato la possibile associazione tra levetiracetam e lesione renale acuta. Pertanto occorre aggiungere l'effetto indesiderato "Lesione renale acuta" sotto il gruppo della Classificazione per sistemi e organi (SOC, System Organ Class) del MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) Patologie renali e urinarie (con frequenza 'rara'), così come anche un avvertenza nelle informazioni sul medicinale di tutti i prodotti contenenti levetiracetam. Rabdomiolisi/Creatinfosfochinasi ematica aumentata Per quanto riguarda la rabdomiolisi in associazione all'uso di levetiracetam, durante il periodo di riferimento sono stati rilasciati report su quattro casi clinici (2 pubblicati) molto suggestivi di una natura causale dell associazione. L analisi statistica in Eudravigilance, basata sul proportional reporting ratio (PRR), è risultata significativa per la rilevazione di un segnale. Pertanto, occorre che i titolari delle Autorizzazioni all Immissione in Commercio aggiungano l'effetto indesiderato "Rabdomiolisi" sotto il gruppo SOC Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (con frequenza 'rara') nelle informazioni sul medicinale di tutti i prodotti contenenti levetiracetam. Inoltre, poiché associato alla rabdomiolisi, anche l'effetto indesiderato "Creatinfosfochinasi ematica aumentata" deve essere aggiunto alle informazioni sul medicinale sotto il gruppo SOC Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (con frequenza 'rara'). Encefalopatia Il rapporto sulla sicurezza elaborato dal titolare Innovator dell Autorizzazione all Immissione in Commercio del medicinale conteneva diversi casi molto suggestivi dell esistenza di un associazione causale tra levetiracetam ed encefalopatia. L'analisi statistica di disproporzionalità effettuata dal titolare Innovator dell Autorizzazione all Immissione in Commercio del medicinale sul proprio database era suggestiva di un segnale per 'encefalopatia' associato a levetiracetam. Questo segnale di tipo statistico è stato confermato anche in Eudravigilance, sulla base dell analisi PRR. Sulla base di quanto sopra, si è ritenuto giustificato riportare nelle informazioni sul medicinale di tutti i prodotti contenenti levetiracetam che raramente sono stati osservati casi di "encefalopatia". Pertanto, in considerazione dei dati presentati negli PSUR, il PRAC ritiene che le modifiche alle informazioni sul medicinale dei prodotti contenenti levetiracetam siano state giustificate. Il CHMP concorda con le conclusioni scientifiche del PRAC. Motivazioni per la variazione dei termini delle autorizzazioni all immissione in commercio Sulla base delle conclusioni scientifiche su levetiracetam il CHMP ritiene che il rapporto beneficio/rischio del medicinale(i) contenente(i) levetiracetam sia invariato fatte salve le modifiche proposte alle informazioni sul medicinale. Il CHMP raccomanda la variazione dei termini delle autorizzazioni all immissione in commercio. 2

3 Allegato II Modifiche alle informazioni sul medicinale dei medicinali autorizzati a livello nazionale 3

4 Modifiche da inserire nei paragrafi pertinenti del Riassunto delle caratteristiche del prodotto (testo nuovo sottolineato e in grassetto, testo eliminato barrato) Paragrafo 4.4 Deve essere aggiunta un avvertenza sulla lesione renale acuta, come segue: Lesione renale acuta L uso di levetiracetam è stato molto raramente associato a lesione renale acuta, con un tempo d insorgenza che varia da pochi giorni a diversi mesi. Deve essere aggiunta un avvertenza sulle discrasie ematiche, come segue: Conta delle cellule ematiche Sono stati descritti rari casi di diminuita conta delle cellule ematiche (neutropenia, agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia e pancitopenia) in associazione con la somministrazione di levetiracetam, generalmente all'inizio del trattamento. Si consiglia emocromo completo in pazienti che presentano debolezza accentuata, piressia, infezioni ricorrenti o disturbi della coagulazione (paragrafo 4.8). Paragrafo 4.8 Devono essere aggiunte le seguenti reazioni avverse: - Rabdomiolisi sotto il gruppo SOC Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (con frequenza 'rara'). Viene inserita una nota per evidenziare che la prevalenza è significativamente più alta nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi. - Creatinfosfochinasi ematica aumentata sotto il gruppo SOC Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (con frequenza 'rara'). Viene inserita una nota per evidenziare che la prevalenza è significativamente più alta nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi. - Lesione renale acuta" sotto il gruppo SOC Patologie renali e urinarie (con frequenza 'rara'). - Encefalopatia (non elencata come ADR indipendente nella tabella degli effetti indesiderati al paragrafo 4.8, ma come nota a piè della tabella) 4

5 (alla fine della Tabella): * La prevalenza è significativamente più elevata nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi. Raramente dopo la somministrazione di levetiracetam sono stati osservati casi di encefalopatia. Questi effetti indesiderati si sono verificati in genere all'inizio del trattamento (da pochi giorni a qualche mese) e sono risultati reversibili dopo l interruzione del trattamento. Modifiche da inserire nei paragrafi pertinenti del Foglio illustrativo (testo nuovo sottolineato e in grassetto, testo eliminato barrato) Il paragrafo 4 del foglio illustrativo deve essere aggiornato per aggiungere le reazioni avverse lesione renale acuta, encefalopatia, rabdomiolisi e creatinfosfochinasi ematica aumentata. Inoltre, il paragrafo è stato allineato all'ultimo modello QRD per le ADR angioedema, reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Paragrafo 4: Possibili effetti indesiderati Informi immediatamente il medico o si rechi al pronto soccorso più vicino, se avverte: debolezza, sensazione di testa leggera o che gira o se ha difficoltà a respirare, poiché questi possono essere segni di una grave reazione allergica (anafilattica) gonfiore di viso, labbra, lingua e gola (edema di Quincke) sintomi simil-influenzali e rash sul viso seguito da rash esteso con febbre alta, aumento dei livelli degli enzimi del fegato osservati agli esami del sangue e aumento di un tipo di globuli bianchi del sangue (eosinofilia) e ingrossamento dei linfonodi (reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms]) sintomi come ridotto volume delle urine, stanchezza, nausea, vomito, confusione e gonfiore di gambe, caviglie o piedi, poiché questi possono essere segno di improvvisa diminuzione della funzionalità renale un rash cutaneo che può manifestarsi con vescicole che appaiono come piccoli bersagli (macchie scure centrali circondate da un area più chiara, con un anello scuro intorno al bordo) (eritema multiforme) un rash diffuso con vescicole e desquamazione della cute, in particolare intorno alla bocca, al naso, agli occhi ed ai genitali (sindrome di Stevens-Johnson) 5

6 una forma più grave di rash che causa desquamazione cutanea in più del 30% della superficie corporea (necrolisi epidermica tossica) segni di gravi alterazioni mentali o se qualcuno intorno a lei nota segni di confusione, sonnolenza, amnesia (perdita di memoria), compromissione della memoria (smemoratezza), comportamento anormale o altri segni neurologici, inclusi movimenti involontari o incontrollati. Questi potrebbero essere sintomi di encefalopatia. ( ) Raro: può interessare da 1 a 10 pazienti su persone insufficienza del fegato, epatite; improvvisa diminuzione della funzionalità renale; rash cutaneo che può manifestarsi con vescicole che appaiono come piccoli bersagli (macchie scure centrali circondate da un area più chiara, con un anello scuro intorno al bordo) (eritema multiforme), un rash diffuso con vescicole e desquamazione della cute, in particolare intorno alla bocca, al naso, agli occhi ed ai genitali (sindrome di Stevens-Johnson) ed una forma più grave che causa desquamazione cutanea in più del 30% della superficie corporea (necrolisi epidermica tossica). rabdomiolisi (rottura del tessuto muscolare) e aumento della creatinfosfochinasi ematica ad essa associato. La prevalenza è significativamente più elevata nei pazienti giapponesi rispetto ai pazienti non giapponesi. 6