Principio attivo Limbitryl 12,5/5 Limbitryl 25/10

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1 RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO 1. DENOMINAZIONE DELLA SPECIALITÀ MEDICINALE Limbitryl 12.5/5 mg capsule rigide Limbitryl 25/10 mg capsule rigide 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Una capsula contiene: Principio attivo Limbitryl 12,5/5 Limbitryl 25/10 Amitriptilina cloridrato mg 14,15 Pari a 12,5 mg di amitriptilina base mg 28,3 Pari a 25 mg di amitriptilina base Clordiazepossido mg 5 mg FORMA FARMACEUTICA Capsule rigide per uso orale. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1. Indicazioni Terapeutiche Limbitryl è indicato nel trattamento di tutti gli stati depressivi con componente ansiosa, ivi incluse le frequenti forme mascherate. Le indicazioni di Limbitryl comprendono perciò i seguenti disturbi funzionali, nella misura in cui essi sono realmente di origine depressiva. Manifestazioni psichiche della sindrome depressiva: distimia, ansia, agitazione, tensione, apatia, perdita di interesse. Disturbi gastro-intestinali e cardio respiratori di origine depressiva: anoressia, sensazione di bolo faringeo, spasmi addominali, dolori epigastrici, dolori puntorii in regione precordiale, disturbi pseudo-anginosi, fame d aria. Sindrome d esaurimento a carattere depressivo nella donna: dolori lombari, irritabilità, stanchezza, tremori, agitazione. Disturbi genito-urinari di origine depressiva. Cefalee di origine depressiva. Disturbi del sonno di origine depressiva Posologia e modo di somministrazione La posologia di Limbitryl 12,5/5 è di 2-6 capsule al giorno, secondo le esigenze dei singoli casi. Iniziare il trattamento con una capsula al mattino ed una alla sera. Somministrare sempre la dose principale la sera. La posologia di Limbitryl 25/10 varia secondo le esigenze dei singoli casi. Questa posologia sarà di preferenza progressiva. La dose terapeutica media è di 3 capsule di Limbitryl 25/10 al giorno. Nei pazienti anziani può essere opportuna la somministrazione della forma a dosaggio più basso, cioè di Limbitryl 12,5/5. In seguito la posologia potrà essere aumentata progressivamente sino a stabilire la dose ottimale ancora ben tollerata.

2 Nel trattamento di pazienti anziani la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico che dovrà valutare una eventuale riduzione dei dosaggi sopra indicati. Essendo il clordiazepossido una benzodiazepina a lunga durata di azione, il paziente dovrebbe essere controllato regolarmente per diminuire, se necessario, la dose o la frequenza dell assunzione di Limbitryl per prevenire l iperdosaggio di benzodiazepina dovuto all accumulo Controindicazioni Ipersensibilità nota al prodotto o verso qualcuno degli eccipienti. Per l azione anticolinergica dell amitriptilina, Limbitryl è controindicato nel glaucoma. E anche controindicato in caso di lesioni epatiche o renali gravi, nella miastenia grave, nella grave insufficienza respiratoria, nella sindrome da apnea notturna, nel periodo di recupero post-infartuale, durante l allattamento, nell età pediatrica e in caso di ipersensibilità individuale già nota verso l'amitriptilina e/o il clordiazepossido o verso altre sostanze a struttura chimica analoga. Particolare prudenza è consigliata nei pazienti con ipertrofia prostatica. Gravidanza: vedere paragrafo 4.6 Uso in caso di gravidanza e allattamento Speciali Avvertenze e Precauzioni per l uso L associazione con altri psicofarmaci richiede particolare cautela e vigilanza da parte del medico ad evitare inattesi effetti indesiderabili da interazione. In caso necessiti un intervento chirurgico, il trattamento con il prodotto va interrotto parecchi giorni prima. In caso di trattamenti prolungati, sono consigliabili frequenti controlli della crasi ematica e della funzionalità epatica. Da usare sotto il diretto controllo del medico. Gli antidepressivi triciclici e i neurolettici devono essere somministrati con precauzione, soprattutto se si tratta di persone anziane, quando si sospetti un insufficienza cardiaca o quando siano presenti disturbi del ritmo e della conduzione, nei pazienti con anamnesi di epilessia, con sindromi di ritenzione urinaria o di ostruzione intestinale, e in quelli ipertiroidei. Il prodotto non va prescritto contemporaneamente agli inibitori delle MAO; qualora un farmaco di questo tipo sia già stato somministrato, occorre intercalare una pausa di 2 settimane prima di iniziare il trattamento con Limbitryl. In caso di trattamento contemporaneo con medicamenti a base di tiroide, vanno sorvegliate attentamente le eventuali variazioni della pressione arteriosa e del ritmo (che possono, sia pur raramente, verificarsi anche in altri soggetti). In caso di simultaneo impiego di farmaci anticolinergici o simpatico-mimetici, si rende necessario lo stretto controllo medico onde pervenire ad una appropriata posologia. I pazienti trattati con Limbitryl o con qualsiasi altra sostanza psicoattiva dovrebbero astenersi dal consumare bevande alcoliche per tutto il tempo in cui sono sotto gli effetti del farmaco, non essendo prevedibili le reazioni individuali. Gli antidepressivi triciclici e i neurolettici possono provocare modificazioni elettroencefalografiche, in particolare nei soggetti predisposti; in rari casi sono state osservate convulsioni. Analogamente ad altri antidepressivi, Limbitryl può provocare, in presenza di stati paranoici o predeliranti, la comparsa di manifestazioni d eccitamento. Anche se non sono stati riportati casi di dipendenza a seguito dell uso del prodotto, non è da escludere per la presenza del clordiazepossido l eventualità che soggetti predisposti, se trattati con alte dosi e per periodi prolungati, possono presentare dipendenza fisica e psichica. Il rischio di dipendenza è maggiore in pazienti con una storia di abuso di droga ed alcool. Una volta che la dipendenza fisica si è sviluppata, il termine brusco del trattamento sarà accompagnato dai sintomi di astinenza.

3 Questi possono consistere in cefalea, dolori muscolari, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione ed irritabilità. Nei casi gravi possono manifestarsi i seguenti sintomi: derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio delle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore ed al contatto fisico, allucinazioni o scosse epilettiche. Insonnia ed ansia di rimbalzo: all interruzione del trattamento può presentarsi una sindrome transitoria in cui i sintomi, che hanno condotto al trattamento con benzodiazepine, ricorrono in forma aggravata. Può essere accompagnata da altre reazioni, compresi cambiamenti di umore, ansia, irrequietezza o disturbi del sonno. E importante che il paziente sia informato della possibilità di fenomeni di rimbalzo, minimizzando quindi l ansia riguardo a tali sintomi se dovessero accadere alla sospensione di Limbitryl. Poiché il rischio di sintomi da astinenza o da rimbalzo è maggiore dopo la sospensione brusca del trattamento, si suggerisce di effettuare una diminuzione graduale del dosaggio. Le benzodiazepine possono indurre amnesia anterograda. Ciò accade più spesso parecchie ore dopo l ingestione del farmaco e, quindi, per ridurre il rischio ci si dovrebbe accertare che i pazienti possano avere un sonno ininterrotto di 7-8 ore (vedi effetti indesiderati). Quando si usano benzodiazepine è noto che possano accadere reazioni come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delusione, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento. Se ciò dovesse avvenire durante il trattamento con Limbitryl, l uso del medicinale dovrebbe essere sospeso. Tali reazioni sono più frequenti negli anziani. La posologia nei pazienti anziani deve essere opportunamente ridotta (vedi posologia). Egualmente, una dose più bassa è suggerita per i pazienti con insufficienza respiratoria cronica a causa del rischio di depressione respiratoria. Le benzodiazepine non sono indicate nei pazienti con grave insufficienza epatica in quanto possono precipitare l encefalopatia. Nei pazienti con insufficienza epatica e/o renale il dosaggio deve essere opportunamente ridotto ad evitare la comparsa di accentuate reazioni secondarie. IDEAZIONE/COMPORTAMENTO SUICIDARIO Suicidio/Ideazione suicidaria La depressione e' associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (suicidio/eventi correlati). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiche' possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. E' esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio puo' aumentare nelle prime fasi del miglioramento. Altre patologie psichiatriche per le quali Limbitryl e' prescritto possono anche essere associate ad un aumentato rischio di comportamento suicidario. Inoltre, queste patologie possono essere associate al disturbo depressivo maggiore. Quando si trattano pazienti con disturbi depressivi maggiori si devono, pertanto, osservare le stesse precauzioni seguite durante il trattamento di pazienti con altre patologie psichiatriche. Pazienti con anamnesi positiva per comportamento o pensieri

4 suicidari, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di eta' inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo. La terapia farmacologia con antidepressivi deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) dovrebbero essere avvertiti della necessita' di monitorare e di riportare immediatamente al proprio medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l'insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di cambiamenti comportamentali. Uso nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni Gli antidepressivi triciclici non devono essere utilizzati per il trattamento di bambini e adolescenti sotto i 18 anni. Gli studi condotti nella depressione in bambini di questo gruppo di età non hanno dimostrato l efficacia per questa classe di farmaci. Studi con altri antidepressivi hanno messo in evidenza rischio di suicidio, autolesionismo e ostilità correlato con tali farmaci. Tale rischio può verificarsi anche con gli antidepressivi triciclici. Inoltre, gli antidepressivi triciclici sono associati ad un rischio di eventi avversi cardiovascolari in tutti i gruppi di età. Deve essere tenuto presente che non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine nei bambini e negli adolescenti riguardanti la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale. Tenere fuori dalla portata dei bambini Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione L assunzione concomitante di alcool va evitata. L effetto sedativo di Limbitryl può essere aumentato, quando il medicinale è assunto congiuntamente ad alcool. Ciò influenza negativamente la capacità di guidare o di usare macchinari. Se associato a farmaci ad azione centrale quali antipsicotici (neurolettici), ipnotici, ansiolitici/sedativi, antidepressivi, analgesici narcotici, antiepilettici, anestetici, e antistaminici sedativi, Limbitryl può potenziarne l'effetto sedativo. Composti che inibiscono determinati enzimi epatici (specialmente il citocromo P450) possono aumentare l attività delle benzodiazepine. In grado inferiore, questo si applica anche alle benzodiazepine che sono metabolizzate soltanto per coniugazione. In base ad osservazioni sperimentali e cliniche, l'amitriptilina può inibire l'effetto degli anti-ipertensivi ad azione di blocco sul neurone adrenergico, quali la guanetidina, la betanidina e la debrisochina Gravidanza ed Allattamento Se il prodotto viene prescritto ad una donna in età fertile, ella deve essere informata che, sia se intende iniziare una gravidanza, sia se sospetta di essere incinta, deve contattare il proprio medico per valutare la sospensione del trattamento. Non somministrare il prodotto nel primo trimestre di gravidanza: nell'ulteriore periodo il farmaco deve essere somministrato soltanto in caso di effettiva necessità e sotto il diretto controllo del medico.

5 Se, per gravi motivi medici, il prodotto è somministrato durante l ultimo periodo di gravidanza o durante il travaglio a dosi elevate, possono verificarsi effetti sul neonato, quali ipotermia, ipotonia e moderata depressione respiratoria dovuti all azione farmacologica del farmaco. Inoltre, neonati nati da madri che hanno assunto benzodiazepine cronicamente durante le fasi avanzate della gravidanza possono sviluppare dipendenza fisica e possono presentare un certo rischio a sviluppare i sintomi da astinenza nel periodo postnatale Effetti sulla capacità di guidare e di usare macchinari In base alle modalità di impiego, alla dose ed alla sensibilità individuale, la sedazione, l amnesia, l alterazione della concentrazione e della funzione muscolare, che possono essere indotte dall assunzione di Limbitryl, come da quella di altri farmaci del medesimo tipo di azione, possono influenzare negativamente la capacità di guidare o utilizzare macchinari. Se la durata del sonno è stata insufficiente, la probabilità che la vigilanza sia alterata può essere aumentata (vedi interazioni) Effetti indesiderati Durante il trattamento possono manifestarsi alcuni effetti secondari quali sonnolenza, ottundimento delle emozioni, riduzione della vigilanza, confusione, affaticamento, cefalea, vertigini, debolezza muscolare, atassia, visione doppia oppure reazioni anticolinergiche (secchezza delle fauci, stipsi, disturbi della minzione, modica tachicardia, disturbi dell'accomodazione), che dipendono dalla dose somministrata: queste manifestazioni possono scomparire o spontaneamente o dietro aggiustamento della posologia. Altri disturbi meno frequenti includono sogni vividi, tremori, disturbi gastrointestinali e cambiamenti della libido. Granulocitopenia, ittero e disfunzione epatica di eziologia incerta sono stati raramente osservati in corso di trattamento. Possono aversi inoltre manifestazioni cutanee di natura allergica e fotosensibilizzazione. Amnesia anterograda può avvenire anche ai dosaggi terapeutici di benzodiazepine, il rischio aumenta ai dosaggi più alti. Gli effetti amnesici possono essere associati con alterazioni del comportamento (vedi avvertenze speciali e precauzioni). Le benzodiazepine possono causare reazioni come: irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, delusione, collera, incubi, allucinazioni, psicosi, alterazioni del comportamento. Tali reazioni possono essere abbastanza gravi. Sono più probabili negli anziani. L uso di benzodiazepine, anche alle dosi terapeutiche, può condurre allo sviluppo di dipendenza fisica: la sospensione della terapia può provocare fenomeni di rimbalzo o da astinenza (vedi avvertenze speciali e precauzioni). Può verificarsi dipendenza psichica. Anche se non riportate a seguito dell'uso del prodotto, il medico deve tenere presente la possibilità d'insorgenza delle reazioni secondarie segnalate durante la terapia con i componenti dell'associazione somministrati da soli. In soggetti predisposti possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità. Rari: ideazione/comportamento suicidario (vedi sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego) Sovradosaggio I sintomi di sovradosaggio sono i seguenti: ipotensione, tachicardia, aritmie, blocco AV, insufficienza cardiaca, depressione respiratoria, confusione mentale, obnubilamento, letargia, atassia, coma, midriasi, ipotonia, convulsioni, agitazione.

6 Conviene che i pazienti che presentano segni di sovradosaggio siano immediatamente ospedalizzati. Nel trattamento del sovradosaggio da qualsiasi specialità medicinale, è necessario tenere presente che potrebbero essere state assunte più sostanze. In caso di ingestione di una dose eccessiva di Limbitryl, bisogna indurre il vomito se il paziente è cosciente oppure effettuare una lavanda gastrica, con protezione delle vie aeree, se il paziente è in stato di incoscienza. Se lo svuotamento dello stomaco non dovesse portare alcun vantaggio, la somministrazione di carbone attivo, ed eventualmente, di un inibitore reversibile della colinesterasi dovrebbe essere presa in considerazione. Le funzioni cardiovascolari e respiratorie devono essere attentamente monitorate nell'unità di terapia intensiva. Le eventuali convulsioni dovrebbero essere trattate con un anestetico inalatorio piuttosto che con barbiturici. Conviene che la sorveglianza duri almeno 48 ore. 5. PROPRIETA FARMACOLOGICHE 5.1. Proprietà Farmacodinamiche Limbitryl esplica un'azione specifica sui principali sintomi della depressione: tristezza e ansia. Il cloridrato d'amitriptilina è un timo-analettico che agisce in due fasi: l'una, iniziale, neurolettica, durante la quale il malato avverte uno stato di sedazione ed un senso di distensione che gli permettono di estraniarsi dal processo psicopatologico; l'altra, principale, essenzialmente ergotropa e timo-analettica, con sollevamento dell'umore ed aumento dell'iniziativa. Le due fasi si susseguono senza soluzione di continuità. Il clordiazepossido presenta un effetto specificamente ansiolitico, dovuto all'azione selettiva del farmaco sulle strutture del sistema limbico, destinato a regolare le reazioni emozionali Proprietà Farmacocinetiche L'amitriptilina è assorbita bene per via orale, si lega in alta percentuale alle proteine del plasma e subisce l'azione degli enzimi microsomiali del fegato. Sono stati identificati otto metaboliti: derivati demetilati, idrossilati, coniugati o N-ossidati; il metabolita demetilato, la nortriptilina, è terapeuticamente attivo. L'emivita media di una dose singola è di 16 ore. Il 95% della dose somministrata viene eliminato per via renale e tale processo (ph dipendente) è più rapido in urina acida. Nei soggetti normali trattati con dosi ripetute, il farmaco viene inattivato ed escreto entro una settimana dalla fine della terapia. Come per la maggior parte degli antidepressivi, l'amitriptilina viene metabolizzata più lentamente nei soggetti anziani. Dopo somministrazione orale il clordiazepossido viene assorbito in misura praticamente completa e giunge nel plasma in larga parte in forma immodificata. Le concentrazioni plasmatiche massimali si ottengono mediamente nello spazio di 2-4 ore. In condizioni di equilibrio il volume di distribuzione è di 0,3-0,4 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è del 93-97%. Il clordiazepossido viene metabolizzato nel fegato a demetilclordiazepossido (0,64%), in demoxepam (0,32%) e demetildiazepam (0,21%). Il demoxepam viene trasformato in un metabolita attivo, l'oxazepam, ma in piccolissima proporzione (meno dell'1% del clordiazepossido ingerito). L'eliminazione urinaria avviene sotto forma di demoxepam e oxazepam coniugati. L'emivita di eliminazione è di 7-28 ore (solitamente ore) Dati preclinici di sicurezza Tossicità acuta dell'amitriptilina:-dl50 per os nel ratto maschio pari a 900 mg/kg-dl50 per os nel ratto femmina pari a 825 mg/kg-dl50 per os nel coniglio pari a 322 mg/kgtossicità subacuta dell'amitriptilina:

7 Dopo somministrazione di 10 mg/kg per sonda esofagea nel coniglio, cinque volte la settimana, per quattro settimane, non sono comparsi effetti collaterali degni di nota. Tossicità cronica dell'amitriptilina: Dopo somministrazione da 6 a 18 mg/kg nel ratto, per sei settimane, non sono comparsi effetti sulla motilità, sull'aumento ponderale, su vari parametri di laboratorio (SGOT e SGPT), sul tasso di mortalità negli animali considerati. Le prove di tossicità acuta del clordiazepossido hanno dato i seguenti risultati: Topo: DL50 p.o.: 620 mg/kg; DL50 i.p.: 268 mg/kg Ratto: DL50 p.o.: 1315 mg/kg; DL50 s.c.: >800 mg/kg; DL50 e.v.: 165 mg/kg Coniglio: DL50 p.o.: 590 mg/kg Gli studi di tossicità subacuta e cronica sono stati effettuati su differenti specie di animali (ratto, cane, pulcino), e a dosi diverse: ratto: 15, 30, 60 mg/kg/die per os x 13 settimane (gruppi di 10 ratti); 20, 40, 60 mg/kg/die per 1 anno consecutivo (gruppi di 16 ratti) cane: 5, 10, 15 mg/kg/die x 13 settimane (gruppi di 2 cani); 5, 10, 20, 40, 60, 80 mg/kg/die per 6 mesi (gruppi di 5 cani). Il trattamento non ha provocato segni riferibili ad effetti tossici, ne alcuna manifestazione patologica imputabile al clordiazepossido è stata rilevata ai reperti istologici macro e microscopici. 6. Informazioni Farmaceutiche 6.1. Lista degli eccipienti Ogni capsula contiene Eccipienti Limbitryl 12,5/5 Limbitryl 25/10 etilcellulosa 0,5 mg 1 mg amido 1 mg 2 mg magnesio stearato 2,2 mg 4,4 mg talco 9 mg 18 mg lattosio q.b. a 140 mg q.b. a 280 mg Componenti della capsula: Limbitryl 12,5/5 Limbitryl 25/10 Gelatina 41 mg 63 mg Titanio biossido 0,56 mg 0,93 mg Colorante di tipo naturale E172 0,31 mg 0,67 mg 6.2. Incompatibilità Non sono note ad oggi incompatibilità specifiche Validità 36 mesi: la data di scadenza si riferisce al prodotto integro correttamente conservato Speciali precauzioni per la conservazione Nessuna speciale precauzione per l uso. Il prodotto si conserva nelle normali condizioni ambientali Natura e contenuto del contenitore:

8 Blisters in accoppiato di alluminio e materiale plastico, racchiusi in astuccio di cartone assieme al foglietto illustrativo. Limbitryl 12,5/5 mg 20 capsule Limbitryl 25/10 mg 20 capsule 6.6. Istruzioni per l uso Nessuna particolare istruzione per l uso. 7. TITOLARE DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Meda Pharma SpA Via Felice Casati, Milano 8. NUMERO DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Limbitryl 12,5/5 20 capsule AIC n Limbitryl 25/10 20 capsule AIC n DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL AUTORIZZAZIONE Rinnovo Giugno TABELLA DI APPARTENENZA SECONDO IL D.P.R 9 OTTOBRE 1990, N 309 Il prodotto è soggetto al D.P.R. 309 del 9/10/1990, tabella V 11. REGIME DI DISPENSAZIONE AL PUBBLICO Da vendersi dietro presentazione di ricetta medica. 12. DATA DI (PARZIALE) REVISIONE DEL TESTO Aprile 2010.