BOLLETTINO UFFICIALE DELLA REGIONE CAMPANIA - N. 10 DEL 12 FEBBRAIO 2007

Transcript

1 REGIONE CAMPANIA - Giunta Regionale - Seduta del 30 dicembre Deliberazione N Area Generale di Coordinamento N Assistenza Sanitaria - Approvazione programma di screening neonatale per l'individuazione precoce della Fibrosi Cistica, destinato a tutti i nuovi nati della Regione Canpania. Con allegati. PREMESSO: - che la L.N.104/92, richiamando la L.N.833/78 e la L:N. 142/90, impone alle regioni di disciplinare nel periodo neonatale gli accertamenti utili alla diagnosi precoce delle malformazioni e l obbligatorietà del controllo per l individuazione ed il tempestivo trattamento dell ipotiroidismo congenito, della fenilchetonuria e della fibrosi cistica. (art. 6 comma 1 e comma 2 lett. g); - che la L.N. 548/93 obbliga le regioni ad adottare strategie di diagnosi precoce per la fibrosi cistica in tutti i nati (art. 2 comma b) da affidare ad un Centro Regionale Specializzato di Riferimento con compiti di prevenzione, di diagnosi, di cura e di riabilitazione dei malati, di orientamento e coordinamento delle attività sociali, formative ed informative e di ricerca (art. 3 comma 2); VISTO: VISTA: - il Decreto del Presidente del Consiglio dei Ministri del 9 luglio 1999 che richiamando lo screening neonatale della fibrosi cistica prevede che possano essere effettuati interventi di screening neonatale a carattere sperimentale, eseguiti sotto il controllo del Centro Regionale di Riferimento; - la D.G.R. 1168/2001 che ha istituito il Centro Regionale di Riferimento per la fibrosi cistica presso l A.O.U.P. Federico II ; - la D.G.R. 233/2005 che ha integrato la D.G.R. n. 1168/2001 inserendo il CEINGE Biotecnologie avanzate s.c.a.r.l., Napoli nel già istituito Centro di Riferimento regionale per la fibrosi cistica che risulta ad oggi così costituito : Dipartimento Clinico di Pediatria Generale e Specialistica A.O.U.P. Federico II ; Area Funzionale di Geriatria del Dipartimento Assistenziale di Medicina Interna, Geriatria, Patologia Cardiovascolare ed Immunologica e Cardiochirurgia A.O.U:P. Federico II ; CEINGE Biotecnologie avanzate, s.c.a.r.l. Napoli ciascuno per le proprie competenze e specificità; CONSIDERATO: - che in Regione Campania sono già attivi gli screenings per l ipotiroidismo congenito e la fenilchetonuria (D.G.R. 3788/93; D.G.R. 8196/99; D.G.R. 2912/2000 ) che, per la prima fase, sono affidati, ai sensi delle predette delibere, alla A.S.L, Napoli 1 - P.O. SS. Annunziata Centro Regionale di Screenings Neonatali; TENUTO CONTO: - che la fibrosi cistica rappresenta la malattia genetica a carattere autosomico recessivo a prognosi grave più frequente, con incidenza nel mondo di 1:2500 nati vivi; - che nelle regioni italiane dove è attivo lo screening pressoché tutti i pazienti affetti da fibrosi cistica vengono identificati e avviati alle terapie più idonee con un miglioramento del decorso clinico che consente una riduzione della morbilità precoce, delle ospedalizzazioni e della mortalità precoce, nonché una riduzione delle nascite di altri familiari affetti poiché viene offerta alle famiglie la possibilità dello screening genetico;

2 - che nelle poche regioni italiane ove lo screening neonatali per fibrosi cistica non è stato ancora attivato circa il 50% dei pazienti attesi rispetto all incidenza della malattia sfugge alla diagnosi precoce con tutte le conseguenze negative che ciò comporta; RITENUTO: - pertanto di dover attivare, ai sensi della normativa succitata, e per quanto su esposto, lo screening per la fibrosi cistica in Regione Campania, così come avviene da anni nella maggior parte delle regioni (nel Veneto, ad esempio, è attivo dal 1973); VISTO: - il documento con il quale è stato inviato lo schema di attuazione dello screening per la Fibrosi Cistica in Regione Campania, elaborato dal Centro Regionale di Riferimento per la Fibrosi Cistica tramite il CEINGE Biotecnologie avanzate, che prima della sua messa a regime prevede, per i primi due anni di attività, la realizzazione di un progetto pilota finalizzato a testare le modalità operative dello screening stesso, che forma parte integrante della presente delibera; - il prospetto economico con il riparto delle spese necessarie ad attivare lo screening per la fibrosi cistica in Regione Campania sia come progetto pilota (fase di avvio) sia come screening generale (fase a regime) che parimenti forma parte integrante della presente delibera; RITENUTO Che il progetto di cui all esame è compatibile con le disposizioni di cui all art.22 del DL Disposizioni per la formazione del bilancio annuale pluriennale della RC Legge finanziaria 2007, approvata con deliberazione di GR n.1768/2006, in quanto le spese destinate alle risorse umane, necessarie per la realizzazione dello stesso, non configurano nessuna delle fattispecie previste dalla richiamata norma; propone e la Giunta in conformità, a voti unanimi D E L I B E R A per tutto quanto esposto in narrativa che nel presente dispositivo si intende integralmente riportato e trascritto per farne parte integrante e sostanziale: - di approvare in Regione Campania l attuazione dello screening neonatale per la fibrosi cistica, destinato a tutti i nuovi nati; - di approvare le modalità operative dello stesso contenute nella proposta elaborata dal Centro Regionale di Riferimento per la Fibrosi Cistica; - di approvare altresì il progetto pilota parimenti proposto dal Centro Regionale di Riferimento per la Fibrosi Cistica; - di quantificare l impegno economico in ,00 annui per gli anni 2006 e 2007 per il progetto pilota ed in ,00 per l anno 2008, primo esercizio a regime, secondo il riparto delle spese che forma parte integrante della presente delibera traendo la spesa dall U.P.B cap 7078 dei bilanci regionali; - di demandare a successivi provvedimenti la valutazione e l allocazione delle risorse oltre l anno 2008 necessarie alla prosecuzione dell attività di screening;

3 - di demandare, altresì, a successivi atti monocratici del Dirigente del Settore Assistenza Sanitaria gli adempimenti relativi all impegno alla liquidazione e al pagamento degli oneri dovuti; - di inviare la presente delibera ai Settori Assistenza Sanitaria e Stampa, Documentazione e Informazione per il seguito di competenza. Il Segretario D Elia Il Presidente Bassolino

4 Attuazione dello screening neonatale per la Fibrosi Cistica in Regione Campania 1) Generalità sullo screening neonatale della Fibrosi Cistica e riferimenti normativi Lo screening neonatale rappresenta un intervento su una popolazione di neonati apparentemente sani, con lo scopo di identificare soggetti affetti da una malattia prima della comparsa dei sintomi, anche al fine di avviare idonee terapie. Nella popolazione caucasica la Fibrosi Cistica (FC) rappresenta la malattia genetica a carattere autosomico recessivo a prognosi grave più frequente, con incidenza nel mondo di 1:2500 nati vivi. La malattia è determinata da mutazioni del gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator) identificato nel 1989 sul braccio lungo del cromosoma 7, che codifica per una proteina denominata CFTR, con funzione di canale del cloro. L alterazione della proteina secondaria alle mutazioni (a tutt oggi nel mondo se ne riconoscono più di 1300) determina una alterazione nella composizione della secrezione delle ghiandole esocrine. E una malattia cronica, evolutiva che colpisce diversi apparati ma, in particolare, quello respiratorio ed intestinale. Fino a vent anni fa la sopravvivenza non superava l età pediatrica. Da alcuni anni, con il progredire delle tecniche diagnostiche e terapeutiche, più del 50% dei pazienti sopravvivono fino all adolescenza e all età adulta. Tuttavia va ricordato che l espressione clinica della malattia è molto eterogenea sia come espressione clinica che come prognosi, per cui diversi casi sfuggono alla diagnosi (e alla terapia idonea), oppure ricevono una diagnosi tardiva. La Fibrosi Cistica soddisfa i criteri di applicazione di un programma di screening neonatale, e diversi studi sottolineano l efficacia della diagnosi precoce e del trattamento terapeutico precoce (Farrell PM, et al. Nutritional benefits of neonatal screening for cystic fibrosis. New Engl J Med 2003;337:963-9; Waters DL et al, Clinical outcomes of newborn screening for cystic fibrosis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;80:F1-F7). Lo screening neonatale, infatti, permette di ottenere una diagnosi alla nascita pressoché in tutti i pazienti CF, permettendo l avvio delle terapie più idonee. E oggi ben noto che nelle poche regioni italiane ove lo screening neonatale per CF non è attivo, vengono ricosciuti non più del 50% dei pazienti CF attesi rispetto all incidenza della malattia, laddove nelle Regioni (attualmente 16) dove lo screening neonatale è attivo, pressoché tutti i pazienti CF (attesi in base all incidenza della malattia) vengono identificati. Si segnala che la Regione Veneto ha attivato lo screening neonatale nel 1973 (cfr: Dossier: A Verona 40 anni di lotta contro la fibrosi cistica). D altra parte l efficacia dello screening neonatale è stato affrontato in numerose revisioni della letteratura che hanno considerato diverse misure di esito quali riduzione nella morbilità precoce, nelle ospedalizzazioni e nella mortalità precoce e hanno dimostrato un miglioramento del decorso clinico della malattia nella popolazione di screenati rispetto ai non

5 screenati. In Italia, dai dati del Registro Italiano una valutazione preliminare indica una diversa incidenza e diversa età mediana alla diagnosi nelle Regioni che effettuano screening neonatale rispetto alle Regioni che non lo applicano. In Italia la Legge n. 548 del 23 dicembre 1993 invita tra l altro le istituzioni regionali ad adottare strategie di diagnosi precoce in tutti i nati (art. 2, comma b), e ad affidare tale compito al Centro regionale specializzato di riferimento; il DPCM del 9 luglio 1999, richiamando lo screening neonatale della Fibrosi Cistica prevede (art. 3, comma 2) che anche eventuali interventi di screening neonatale a carattere sperimentale, vengano eseguiti sotto il controllo del Centro regionale di riferimento. Tale Centro, per la Regionale Campania è costituito (giusta delibera Giunta RRC) da: 1) Dipartimento di Pediatria, Università di Napoli Federico II. Responsabile Scientifico: Prof. Salvatore Auricchio. 2) Unità Specialistica Fibrosi Cistica dell adulto, Dipartimento di Medicina Clinica, Scienze cardiovascolari ed immunologiche, Università di Napoli Federico II : Responsabile Scientifico: Prof. Franco Rengo 3) CEINGE Biotecnologie avanzate, scarl, Napoli. Responsabile Scientifico: Prof. Francesco Salvatore.

6 2) Screening neonatale per Fibrosi Cistica: metodologie. Lo screening neonatale può essere effettuato con diversi sistemi, quello più perseguito e validato sia a livello internazionale (Farrell PM, et al. Nutritional benefits of neonatal screening for cystic fibrosis. New Engl J Med 2003;337:963-9; Waters DL et al, Clinical outcomes of newborn screening for cystic fibrosis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;80:F1-F7). sia nelle Regioni italiane che effettuano lo screening (cfr Newsletter della fondazione per la ricerca sulla fibrosi cistica, 2005, n. 9, pag.5) è: - dosaggio del tripsinogeno sullo spot di Guthrie; - analisi molecolare nei casi positivi; - presa in carico dei pazienti identificati (positivi al tripsinogeno e a due mutazioni nel gene CFTR) da parte del centro CF; test del sudore nei casi di positività al tripsinogeno con una sola mutazione identificata all analisi molecolare e presa in carico in caso di test al sudore positivo; - sorveglianza periodica da parte dei centro CF dei pazienti con test del sudore negativo ma con tripsinogeno positivo ed analisi molecolare positiva per una mutazione - consulenza genetica alle famiglie dei soggetti con due o una mutazione identificata nel gene CFTR, per estendere l analisi molecolare ai consanguinei (screening a cascata o a macchia di leopardo) 3) Schema operativo - dosaggio del tripsinogeno/anno sullo spot di Guthrie. Considerando un rate di positività del 4% del dosaggio del tripsinogeno, circa individui risulteranno positivi al test e tra questi, stante l incidenza della malattia di 1:2.500, pazienti realmente affetti da CF. Gli spot di Guthrie dei positivi saranno trasmessi al centro di Riferimento regionale CF (sezione CEINGE-Biotecnologie avanzate) per l analisi molecolare, unitamente ai dati anagrafici e ai recapiti delle famiglie. - analisi molecolare. Sui campioni sarà effettuata in prima battuta l analisi delle mutazioni più frequenti nel sud-italia (mediante reverse dot-blot). Considerando un incidenza di portatori di 1:25, 120 individui risulteranno positivi ad una mutazione, e saranno sottoposti all approfondimento dell analisi molecolare (sequenziamento diretto della regione codificante del gene e ricerca di macrodelezioni), per evidenziare la presenza

7 di una eventuale seconda mutazione non compresa nel pannello iniziale. Considerando un incidenza di malattia di 1:2.500, dovrebbero essere identificati pazienti omozigoti (o eterozigoti compositi per due mutazioni), e pertanto affetti dalla malattia, che saranno segnalati al Dipartimento di Pediatria per la presa in carico; 120 soggetti risulteranno portatori di una mutazione, e saranno segnalati al centro Regionale CF (sezione Dipartimento di Pediatria) per l esecuzione del test del sudore. - Test del sudore. Al Dipartimento di Pediatria saranno segnalati pazienti presumibilmente affetti da CF (tripsinogeno positivo e analisi molecolare positiva per due mutazioni). Il Dipartimento chiamerà le famiglie di tali pazienti per la presa in carico definitiva dei pazienti affetti. Al Dipartimento saranno altresì segnalati circa 120 soggetti positivi al tripsinogeno e portatori di una mutazione; tali soggetti saranno chiamati per l esecuzione del test del sudore, che potrebbe individuare una piccola ulteriore percentuale di pazienti affetti. Quindi, per i pazienti negativi al test del sudore (ma positivi al tripsinogeno e ad una mutazione) sarà effettuata una sorveglianza periodica da parte del Centro CF e, in caso di sintomi suggestivi di CF in futuro potrà essere prontamente effettuata una rivalutazione diagnostica presso il Centro CF. - Consulenza genetica e screening a macchia di leopardo o a cascata. Aspetto aggiuntivo del presente schema (ed innovativo rispetto alla maggior parte degli screening attivi in altre regioni) sarà lo screening dei portatori. In particolare, le famiglie dei pazienti CF identificate, nonché quelle dei circa 120 portatori, saranno convocate da una equipe congiunta (Dipartimento di Pediatria/CEINGE) per la consulenza genetica. Nel corso della consulenza si chiariranno gli aspetti relativi alla trasmissione della malattia, all importanza dell analisi molecolare quale unico mezzo per l identificazione dei portatori sani, e si inviterà i familiari del paziente CF a divulgare ai consanguinei l importanza (e la disponibilità del Centro Regionale CF) di effettuare l analisi molecolare ai consanguinei per identificare gli eventuali portatori della malattia. I consanguinei di tali pazienti avranno accesso al CEINGE per l esecuzione del test, per la consulenza genetica in uscita e per estendere il test ad eventuali partner qualora il test individui portatori sani di CF.

8 4) Base per l analisi dei costi (su base annua) - dosaggio del tripsinogeno sullo spot di Guthrie (70.000/anno) diagnosi molecolari (reverse dot-blot per ricerca delle mutazioni più frequenti) approfondimenti della diagnosi molecolare (sequenziamento diretto dell intera regione codificante del gene e ricerca delle macrodelezioni nell intero gene CFTR) test del sudore consulenze genetiche su famiglie di neonati risultati positivi all analisi molecolare (stimato) diagnosi molecolari su parenti di neonati positivi all analisi molecolare (è sufficiente ricercare le sole mutazioni già note nel paziente indice ) Si stima che tali costi non siano inferiori a euro/anno.

9 5) ipotesi di screening pilota in Regione Campania In Italia il DPCM del 9 luglio 1999, richiamando lo screening neonatale della Fibrosi Cistica prevede (art. 3, comma 2) anche eventuali interventi di screening neonatale a carattere sperimentale, che possono venir eseguiti sotto il controllo del Centro regionale di riferimento. Pertanto, può essere utile esperienza, prima di avviare lo screening neonatale sistematico per CF su tutti i nuovi nati, che per un periodo limitato (un anno) venga effettuato uno screening a carattere sperimentale con le seguenti caratteristiche: a. definendo i Centri nascita coinvolti b. prevedendo una numerosità di almeno nuovi nati c. facendo precedere l avvio dello screening da una delibera regionale che sancisca l attuazione dello screening e le sue modalità di svolgimento. Tale screening avrebbe il vantaggio di poter valutare, su una popolazione pilota, l andamento delle attività (con particolare riferimento agli elementi di innovazione proposti: consulenza genetica delle famiglie e monitoraggio nel tempo dei soggetti con test del sudore negativo e analisi molecolare positiva ad una mutazione). L iniziativa pilota, attuabile con le medesime modalità di cui ai precedenti punti b e c permetterebbe altresì una valutazione accurata delle procedure necessarie successivamente per l attuazione dello screening su vasta scala. I costi di due anni di screening pilota (che comprendono quindi tutte le spese di start-up, ivi incluse le attrezzature necessarie anche per gli anni successivi), sono pari a euro (per i due anni). 6) Conclusioni: Previa delibera della GRC che recepisca i contenuti del presente documento, il Centro regionale è in grado di avviare lo screening neonatale per la FC. Si propone che per i primi due anni lo screening abbia natura di screening pilota ( nuovi nati/anno, presso Strutture uniformemente distribuite sul territorio e concordate tra la Regione stessa ed il Centro), e quindi, a decorrere dal terzo anno, sia effettuato su tutti i nuovi nati della Regione.

10 Il documento è stato stilato ed approvato dai Responsabili del Centro di riferimento regionale CF, Regione Campania. Dipartimento di Pediatria, Università di Napoli Federico II. Responsabile Scientifico: Prof. Salvatore Auricchio Unità Specialistica Fibrosi Cistica dell adulto, Dipartimento di Medicina Clinica, Scienze cardiovascolari ed immunologiche, Università di Napoli Federico II : Responsabile Scientifico: Prof. Franco Rengo CEINGE Biotecnologie avanzate, scarl, Napoli. Responsabile Scientifico: Prof. Francesco Salvatore.

11 Verbale della riunione dei Responsabili del Centro regionale Fibrosi Cistica sullo screening neonatale per la CF In data 27 ottobre 2005, alle ore si riuniscono presso la sede del Centro in epigrafe i Responsabili delle tre strutture costituenti il centro stesso, così come di seguito indicato: 1) Prof. Salvatore Auricchio, Responsabile del Centro c/o Dipartimento di Pediatria, Università di Napoli Federico II. E presente altresì il Prof. Riccardo Troncone. 2) Prof. Pasquale Abete, in rappresentanza del Prof. Franco Rengo, responsabile del Centro c/o Unità Specialistica Fibrosi Cistica dell adulto, Dipartimento di Medicina Clinica, Scienze cardiovascolari ed immunologiche, Università di Napoli Federico II : 3) Prof. Francesco Salvatore, Responsabile del centro c/o CEINGE Biotecnologie avanzate, scarl, Napoli. E presente altresì il Prof. Giuseppe Castaldo. Il Prof. Salvatore introduce la discussione che verte sulla necessità, già da lui proposta informalmente da oltre un anno, di avviare in Regione Campania lo screening neonatale per la CF, e sulla rinnovata disponibilità del Centro stesso a farsi attuatore dello screening. Dalla discussione emergono all unanimità i seguenti elementi: a) consenso assoluto sulla necessità, da parte dello stesso Centro, di attuare lo screening, già attivo da anni nella maggioranza delle Regioni italiane, anche alla luce della Legge n. 548 del 23 dicembre 1993 che invita tra l altro le istituzioni regionali ad adottare strategie di diagnosi precoce per la Fibrosi Cistica in tutti i nati (art. 2, comma b), e ad affidare tale compito al Centro regionale specializzato di riferimento; b) disponibilità del Centro di riferimento regionale CF ad effettuare lo screening (in tutte le sue fasi) avviandolo immediatamente, secondo due possibilità: 1) avvio diretto dello screening su tutti i nuovi nati della Regione; 2) avvio immediato di una iniziativa pilota della durata di un anno (su almeno nuovi nati), seguita dall estensione dello screening su tutti i nuovi nati l anno successivo, stimati in circa /anno. A tal proposito si richiama che il DPCM del 9 luglio 1999, richiamando lo screening neonatale della Fibrosi Cistica prevede (art. 3, comma 2) che possano essere effettuati interventi di screening neonatale a carattere sperimentale, eseguiti sotto il controllo del Centro regionale di riferimento. c) viene allestito un documento che descrive gli aspetti tecnici relativi allo screening, allegato e parte integrante del presente verbale.

12 d) si delega il Prof. F. Salvatore e il Prof. G. Castaldo di interagire con le Istituzioni regionali, significando i contenuti del presente documento e dei suoi allegati al fine di promuovere l avvio immediato delle attività di screening. e) eventuali specifiche attività collegate allo screening potranno essere affidate a strutture qualificate non appartenenti al Centro di riferimento regionale CF, soltanto a seguito di specifica convenzione tra tali strutture ed il Centro stesso che avrà comunque la responsabilità di controllo sulle attività dello screening come previsto dalle richiamate normative. Una struttura di possibile collaborazione potrebbe essere quella dell Ospedale SS. Annunziata (ASL Napoli 1), e diretta dal Dr. A. Correra in quanto presso la stessa si effettua lo screening a livello regionale per le iperfenilalaninemie e per l ipotiroidismo congenito, con possibili vantaggi per la raccolta ed il trasporto prelievi. f) non appena l iniziativa avrà carattere e tempi definiti, sarà cura delle tre strutture costituenti il Centro darne congiuntamente conoscenza all Associazione famiglie CF della regione. g) I convenuti hanno anche valutato i costi globali, su base annuale, per lo screening completo, nonché quelli relativi alla fase pilota da effettuarsi nel 2006 su pazienti. Tali costi saranno rappresentati al più presto agli organi competenti. Alle ore la riunione è conclusa, ed il presente verbale con il relativo allegato è approvato e sottoscritto. Prof. Salvatore Auricchio Prof. Franco Rengo Prof. Francesco Salvatore Prof. Pasquale Abete Prof. Riccardo Troncone Prof. Giuseppe Castaldo

13 Screening neonatale per la Fibrosi cistica in Regione Campania: ripartizione delle spese tra le Strutture coinvolte FASE DI AVVIO (2 anni) CEINGE- Biotecnologie avanzate, scarl Dipartimento di Pediatria Centro Screening Ospedale SS. Annunziata Totale Personale (anche non strutturato) , , , Materiali , , , Attrezzature , , Spese generali della struttura, forfe , Totale , , , FASE A REGIME (1 anno) CEINGE- Biotecnologie avanzate, scarl Dipartimento di Pediatria Centro Screening Ospedale SS. Annunziata Personale (anche non strutturato) , , , Materiali , , , Attrezzature Spese generali della struttura, forfe , , Totale , , , Prof. F.Salvatore Prof. S. Auricchio Dott. A. Correra