UNIVERSITA' DI PISA FACOLTA' DI FARMACIA. Corso di laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche. Tesi di laurea:

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1 UNIVERSITA' DI PISA FACOLTA' DI FARMACIA Corso di laurea in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche Tesi di laurea: PROGETTAZIONE E SINTESI DI DERIVATI PROSTAGLANDINICI POTENZIALMENTE ATTIVI NELLA TERAPIA DEL GLAUCOMA Relatori: Chiar.mo Prof. Aldo Balsamo Correlatore: Dott. Filippo Minutolo Dott.ssa Simona Rapposelli Candidata: Michela Turini ANNO ACCADEMICO 2003/2004

2 INTRODUZIONE GENERALE IL GLAUCOMA Il bulbo oculare è dotato di una propria tensione detta oftalmotono, che è ad esso indispensabile per mantenere la forma, la trasparenza dei mezzi diottrici e il trofismo delle varie membrane. Le modificazioni dell'oftalmotono (ipotonia e ipertonia) sono spesso causa di alterazioni anatomiche e funzionali che compromettono in grado più o meno elevato le funzioni fondamentali dell'occhio. L'aumento patologico della tensione oculare può essere rilevato nel corso di numerose malattie oculari, ma rappresenta l'elemento fondamentale di un gruppo di patologie, caratterizzate appunto da un abnorme ipertono oculare, e che nella pratica clinica vengono indicate sotto il nome di glaucoma. Con questo termine si dovrebbe indicare più propriamente quella sindrome caratterizzata da elevati valori dell'oftalmotono, a cui si trovano frequentemente associate modificate condizioni sia anatomiche, come danni a carico delle strutture nervose oculari, che funzionali, come ad esempio l'alterazione del campo visivo, la degenerazione, fino all'atrofia, della papilla del nervo ottico e l'alterazione dell'acutezza visiva, che possono portare alla completa cecità. Il glaucoma è un affezione molto frequente, soprattutto dopo i quaranta anni di età, ed è considerato una delle principali cause di cecità negli adulti; si calcola che a partire dai quaranta anni esso colpisca circa il 2-4% della popolazione. Questa patologia è generalmente distinta in glaucoma primario o primitivo e glaucoma secondario [1]. In entrambi i casi l'aumento della pressione si genera in seguito ad una difficoltà nel drenaggio dell'umor acqueo. Se l'ostruzione del drenaggio dell'umor acqueo è l'unica e palese causa di glaucoma e non esiste nessun' altra alterazione endooculare che lo giustifichi, si parla di glaucoma primario. In questo caso la causa dell'ostruzione al deflusso di umor acqueo non è conosciuta. Quando, invece, l'aumento di pressione è la conseguenza di un'altra alterazione endooculare, si parla di glaucoma secondario. Il corretto drenaggio dell'umor acqueo dipende da fattori costituzionali che regolano la forma dell'angolo irido-corneale, dove tale liquido viene drenato, e dei condotti che lo portano fino alla circolazione sanguigna. 1

3 Questi fattori costituzionali sono generalmente ereditari, per cui è comune la comparsa del glaucoma in diversi soggetti appartenenti alla stessa famiglia. Il glaucoma primario comprende principalmente il glaucoma cronico semplice o ad angolo aperto, il glaucoma ad angolo chiuso (acuto, cronico, ecc.) e il glaucoma congenito o idroftalmo [2]. Il glaucoma cronico semplice è il più comune tipo di glaucoma. Esso insorge ed evolve molto frequentemente con una sintomatologia scarsissima e non costante caratterizzata da cefalea temporale, nevralgie orbitarie, fugaci crisi di obnubilamento visivo, lacrimazione notturna e bruciori oculari. In questa patologia le strutture anatomiche della camera anteriore e i sistemi di drenaggio non risultano alterati e l'angolo irido-corneale è aperto, cioè la zona di contatto tra l'iride e la cornea, lascia spazio sufficiente affinchè l'umor acqueo arrivi fino al punto di drenaggio. A livello del tessuto trabecolare, attraverso il quale l'umor acqueo raggiunge il canale di Schlemm, è però presente un'ostruzione che impedisce al liquido prodotto di essere efficientemente drenato, con conseguente aumento cronico della pressione endooculare. (Figura 1) Il glaucoma ad angolo acuto si manifesta con una sintomatologia generale, caratterizzata da nausea, vomito, stato di prostrazione, emicrania con dolori oculari, e con una sintomatologia oculare rappresentata da edema palpebrale, edema corneale, riduzione ed abolizione della camera anteriore e midriasi pupillare. In questa patologia l'angolo irido-corneale risulta ristretto rispetto alla norma e, in determinati momenti, la sua chiusura può provocare una completa e improvvisa ostruzione del drenaggio dell' umor acqueo con conseguente aumento della pressione endooculare. Tale aumento pressorio, poichè improvviso, può provocare una serie di sintomi sottoforma di crisi.(figura 1C) Ripetuti attacchi di glaucoma ad angolo acuto possono portare allo sviluppo di un'altra tipologia di glaucoma ad angolo chiuso, definita di tipo cronico. In questa patologia l'angolo irido-corneale è molto stretto e il drenaggio dell' umor acqueo è reso permanentemente difficile per cui la pressione endooculare rimane costantemente al di sopra dei valori normali e in alcuni momenti aumenta all'improvviso e produce manifestazioni di crisi. [1] (Figura 1B) 2

4 Figura 1. In tutti i casi di glaucoma, l'aumento della pressione endooculare è dovuto ad una difficoltà nel drenaggio dell'umor acqueo. Nei glaucomi primari, il disturbo è in relazione con l'ampiezza dell'angolo irido-corneale attraverso il quale viene drenato il liquido. L'angolo iridocorneale di un occhio normale è di circa 30 (A). Nel glaucoma cronico ad angolo chiuso, l'angolo è molto stretto e rende difficile il drenaggio dell'umor acqueo (B). Nel glaucoma ad angolo chiuso di tipo acuto, l'angolo si oblitera bruscamente, bloccando completamente il drenaggio del liquido (C). 3

5 Il glaucoma congenito, detto anche idroftalmo, è un disturbo raro che si manifesta precocemente, ha un decorso lentamente progressivo e solitamente interessa entrambi gli occhi. La sua sintomatologia prevede fotofobia, lacrimazione, opacità della cornea, sofferenza spiccata della papilla ottica e ipertensione. Questo tipo di patologia è caratterizzato da un aumento dei diametri corneali, dalla persistenza di un tessuto embrionale mesodermico nell'angolo irido-corneale, che impedisce il riassorbimento dell'umor acqueo, e da un progressivo aumento di tutti i diametri del bulbo oculare. L'alterato sviluppo dell'angolo irido-corneale è la principale causa di questo tipo di glaucoma. Il termine glaucoma secondario indica una serie di condizioni patologiche molto numerose, caratterizzate da un aumento dell'oftalmotono, ma legate a cause più varie che, in ogni caso, impediscono il drenaggio dell'umor acqueo, come ad esempio le malformazioni dell'iride, gli spostamenti del cristallino, i tumori endooculari, alcuni casi di distacco della retina e le ulcere corneali. L'aumento della pressione endooculare che caratterizza questo tipo di patologia è provocato da una improvvisa ostruzione del deflusso dell'umor acqueo che è responsabile di attacchi acuti e che se persiste può indurre una condizione patologica di tipo cronico. [2] 4

6 PRODUZIONE E FLUSSO DELL'UMOR ACQUEO L'umor acqueo è il prodotto della filtrazione del plasma sanguigno effettuata dai processi ciliari, ed è importante per l'apporto di sostanze nutritizie alle formazioni endooculari della parte anteriore dell'occhio (cornea e cristallino) con cui si mantiene in contatto. La pressione endooculare risulta influenzata dalle variazioni di volume dell'umor acqueo. La circolazione fisiologica di questo liquido ha inizio dalla camera posteriore dell'occhio, dove viene immesso dai processi ciliari, in modo più o meno continuo. Da qui passa, attraverso l'orifizio pupillare, nella camera anteriore da cui defluisce seguendo due vie differenti [3]. (Figura 2) Figura 2. Secrezione e vie di deflusso dell'umor acqueo. (a) Sezione della camera anteriore dell'occhio. (b) Ingrandimento dell'iride e del corpo ciliare. L'umor acqueo, secreto dalle cellule dell'epitelio non-pigmentato e dal corpo ciliare, giunge nella camera anteriore da cui viene drenato attraverso le maglie del tessuto trabecolare e il canale di Schlemm (deflusso trabecolare) o attraverso gli spazi compresi tra i fasci del muscolo ciliare (deflusso uveosclerale). 5

7 La via di deflusso più conosciuta è rappresentata da un opportuno sistema di drenaggio, situato nell'angolo irido-corneale. Tale sistema è costituito da un tessuto trabecolare che drena l'umor acqueo, il quale attraverso il canale di Schlemm, raggiunge la circolazione venosa (vene sclerali e poi vene muscolari) passando quindi nel sangue (deflusso trabecolare). L'altra via di deflusso dell'umor acqueo passa attraverso gli stomi presenti sulla faccia anteriore dell'iride e raggiunge successivamente gli spazi lacunari dell'iride, quelli della regione ciliare e le guaine perivascolari dei vasi vorticosi (deflusso uveosclerale). La velocità con cui viene elaborato e drenato questo liquido non è sempre la stessa tanto che, anche in condizioni normali, vi sono oscillazioni del volume di umor acqueo e quindi della pressione endooculare. 6