SOSTENERE LA SOSTENIBILITA DELLE CURE ONCOLOGICHE

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1 GRUPPO DI STUDIO TUMORI TORACO-POLMONARI SOSTENERE LA SOSTENIBILITA DELLE CURE ONCOLOGICHE Incontro dei GIC toraco-polmonari, Bard 20 gennaio 2011 Documento redatto da: Dr. Vincenzo Dongiovanni Direttore SC Oncologia ASL Torino 5 Chieri.

2 La sostenibilità di un sistema è la possibilità di durare nel tempo: per la sanità dei paesi occidentali significa poter garantire a tutti ora ed in futuro modalità diagnostiche e trattamenti innovativi senza determinare la bancarotta dei servizi sanitari. Dal 1990 al 2009 l incidenza della spesa sanitaria, pubblica e privata, sul prodotto interno lordo (Pil) dei paesi a economia e welfare sviluppati, - i cosiddetti EU big 5 (Germania, Francia, UK, Spagna e Italia), - è aumentata del 42%, arrivando a pesare in media per il 10,4% del Pil, pari a $3.580 pro capite. Negli USA il rapporto è salito dal 12,4% al 17,4%, con una spesa pro capite, $7.960, più che doppia rispetto ai cinque paesi europei (1). Opinione generale degli addetti ai lavori è che a preoccupare sono non solo gli attuali costi dei nuovi farmaci e tecnologie ma, e soprattutto, il tasso di crescita della spesa sanitaria. Naturalmente l impennata dei costi non è da addebitare solo ai farmaci innovativi. Anche le modalità di imaging, gli interventi laparoscopici e in robotica, gli esami di follow up sono altri importanti determinanti della crescita. A fronte dell enorme crescita dei costi dei nuovi farmaci intelligenti un dato comune ad essi è che, ad esclusione della superstar Imatinib nei GIST, il beneficio dei biologici approvati nei molto più comuni tumori solidi metastatici è molto contenuto o dubbio (2). Per il controllo dei costi sono nate esperienze quali l AIFA in Italia, il NICE inglese ed, in Svezia, un efficace sistema di controllo che permette la più bassa spesa farmaceutica procapite. Negli Stati Uniti, sotto la spinta della riforma sanitaria di Obama, da alcuni anni è in atto un grande dibattito che, se da una parte cerca di identificare i determinanti (drivers) dell incremento dei costi (farmaci, imaging, etc) dall altra costringe i medici a guardare nel proprio cortile, cercando nei comportamenti e attitudini professionali non evidence-based o con rapporto costo/efficacia sfavorevole elementi da correggere per ridurre i costi. Sotto la spinta della necessità di piegare la curva in ascesa dei costi, si situa l approfondito lavoro di una commissione costituita da Lancet Oncology che ha pubblicato un ampia monografia di analisi e proposte in merito (3). Ma cosa centriamo noi oncologi medici? Gli oncologi medici direttamente o indirettamente controllano o influenzano la maggior parte dei costi della cura dei tumori comprendendo l utilizzo e la scelta dei farmaci, il tipo di terapia di supporto, la frequenza degli esami di imaging e i ricoveri ospedalieri (4). Questa affermazione, a ben pensarci fondamentalmente vera, contrasta con la facile concezione che i medici (e quindi anche gli oncologi) siano osservatori innocenti della crescita progressiva verso la perdita di controllo dei costi sanitari. Non è così e vi sono forti dimostrazioni che comportamenti prescrittivi

3 diversi, a parità di livelli I di evidenza, creino elevate difformità di costi. A sostegno di questa tesi riporto due esperienze americane riferite all Oncologia, meritevoli di conoscenza e discussione. La TOP FIVE LIST dell oncologia medica La prima riguarda un rilievo molto interessante circa l esistenza negli Stati Uniti di variazioni regionali di costi così rilevanti che quasi un terzo dei costi sanitari potrebbe essere risparmiato senza privare i pazienti dei benefici delle cure se solo i medici delle regioni a costi sanitari più elevati utilizzassero esami e trattamenti in modo simile ai medici delle regioni a costi meno elevati (5). Si hanno buone ragioni per credere che i medici a basso costo utilizzino esami e trattamenti evidence-based come i medici ad alto costo ma tendano ad evitare cure la cui utilità non è ben supportata dall evidenza esistente (6). In definitiva i medici potrebbero fare molto nel ridurre i costi sanitari se praticassero secondo le linee guida e tenendo presenti, oltre alle evidenze, anche i costi delle loro cure (7). Da questi presupposti nasce l interessante proposta da parte di Brody per ogni società scientifica di specialisti di una top five list di 5 trattamenti o test diagnostici molto utilizzati dai membri della specialità che siano tra i più costosi e che abbiano dimostrato, sulla base dell evidenza oggi disponibile, di non provvedere alcun beneficio significativo ad almeno alcune categorie di pazienti per i quali vengono utilizzate. In questo modo, senza privare di alcun beneficio medico i pazienti, si avrebbe un rapido risparmio. Alla proposta di Brody, raccogliendo la sfida, hanno risposto il 26 maggio 2011 su NEJM oncologi della Virginia proponendo questa top five list. Questi i cambiamenti suggeriti nei comportamenti dell Oncologo: 1. Limitare gli esami ed imaging del follow up alle situazioni nelle quali è stato dimostrato un beneficio. 2. Limitare la seconda e terza linea di trattamento a monoterapie sequenziali per la maggior parte dei tumori solidi metastatici. 3. Limitare la chemioterapia a pazienti con buon PS con l eccezione delle malattie altamente responsive. 4. Nei tumori solidi metastatici evitare l utilizzo routinario dei fattori di crescita per i globuli bianchi prediligendo le riduzioni di dose di chemioterapia. 5. Per i pazienti che non rispondono a 3 consecutivi regimi limitare la chemioterapia ai trials clinici.

4 Naturalmente nell articolo, di estremo interesse, ogni elemento della lista viene discusso ed approfondito. Uno spunto per la Rete Piemontese potrebbe essere produrre una top five list commisurata alla nostra realtà regionale (8). Un gruppo di oncologi di comunita COSCIENZIOSI La seconda esperienza USA, questa volta relativa al trattamento del carcinoma polmonare non microcitoma, è quella dell Oncology Network (9). In questo studio è stato valutato il rapporto costo-efficacia di un protocollo/percorso con livello di evidenza I nei pazienti trattati in strutture ambulatoriali al di fuori dei centri oncologici. Il disegno dello studio era di coorte retrospettivo e di costo/efficacia. I costi dei 1095 pazienti trattati all interno del protocollo venivano confrontati con i costi di una corte dei 314 pazienti sempre trattati dagli oncologi dell Oncology Network ma al di fuori del protocollo. Ebbene, mentre le sopravvivenze dei due gruppi di pazienti erano assolutamente sovrapponibili, i costi per i pazienti inseriti nel percorso/programma erano inferiori del 35% e la differenza era pressoché completamente motivata da differenze di costo per chemioterapia e fattori di crescita per bianchi e rossi. Peraltro lo stesso lavoro è stato fatto per i pazienti con altre neoplasie (es. colon retto) con risultati simili. Anche da qui potrebbe derivare una proposta per la Rete, ad esempio la costituzione di un gruppo su base volontaria che rediga un percorso/protocollo e confrontare poi costi ed outcomes con pazienti trattati fuori da detto protocollo. I costi del trattamento farmacologico del NSCLC Per riferirsi ad un esempio specifico (ma il discorso può essere fatto per ogni ambito oncologico) nel trattamento del carcinoma polmonare i costi di combinazioni tutte con livello di evidenza I e tutte consigliate dalle linee guida ASCO, NCCN, ESMO e AIOM variano da 55 euro a ciclo (carboplatino o cisplatino - gemcitabina o paclitaxel o docetaxel o vinorelbina), a 2218 euro per cisplatino - pemetrexed, a circa 1800 euro per carboplatino - paclitaxel e bevacizumab (costi rilevati con la Farmacia ASL TO 5 Piemonte). Peraltro, mentre per le doppiette più stagionate esistono più studi di fase III che confermano la loro efficacia e tollerabilità, per le combinazioni più nuove e costose (fino a 40 volte più costose!) esistono, a mio parere, debolezze che cercherò di elencare. 1. Chemioterapia del NSCLC con BEVACIZUMAB Negli studi registrativi le due combinazioni con bevacizumab (carboplatino - paclitaxel + bevacizumab e cisplatino - gemcitabina + bevacizumab) hanno prodotto un miglioramento della

5 sopravvivenza globale (OS mediana + 2 mesi) solo con carboplatino e paclitaxel (studio ECOG E4599, 878 pazienti di cui 434 trattati con bevacizumab) (10). Nello studio europeo con cisplatino e gemcitabina (AVAiL 1043 pazienti di cui 696 trattati con bevacizumab) la sopravvivenza non è statisticamente differente (OS mediana + 0,4 mesi nei bracci con bevacizumab) mentre lo è stato il PFS (PFS mediana + 0,5 mesi). Peraltro nello studio europeo l end point primario è stato cambiato in corso d opera da OS a PFS (si è ripiegato su un end point più malleabile?) (11). In base a questi dati stupisce che mentre NCCN e ASCO consigliano, quale opzione, espressamente il bevacizumab solo con carboplatino e paclitaxel, le linee guida ESMO lo consigliano anche con cisplatino e gemcitabina sebbene con raccomandazione C. Un importante appunto allo studio ECOG (quello positivo) riguarda l efficacia e la tossicità nei pazienti over 70: un analisi retrospettiva di sottogruppo per valutare gli outcomes efficacia e tossicità dei 224 pazienti over 70 ha evidenziato il 6,8% di morti treatment-related nel braccio con bevacizumab versus 1,8% del braccio standard e per la sopravvivenza vi era un trend a favore del braccio senza bevacizumab (12,1 mesi senza bevacizumab e 11,3 con bevacizumab). Infine la combinazione con bevacizumab viene venduta come meno costosa dell altro costoso contraltare odierno per l adenocarcinoma polmonare (cisplatino - pemetrexed). In realtà, poiché l indicazioni è di proseguire con il biologico dopo sospensione della chemioterapia (questo dicono gli studi dell ECOG 4599 e dell AVAiL), calcoli alla mano bastano solo 2 somministrazioni di mantenimento per superare i costi di un programma di chemioterapia di 5 cicli con cisplatino - pemetrexed. Quindi, essendo il trattamento con bevacizumab non scevro da rischi anche fatali, essendo negativo uno studio su 2 (AVAiL, quello con numerosità maggiore) molto probabilmente sarebbe stato opportuno almeno uno studio di conferma. In definitiva, la proposta che può emergere per eventuali linee guida interne alla Rete Oncologica (o per un network di volontari che accettino un protocollo concordato interno) potrebbe essere quella di discutere l eliminazione dell utilizzo del bevacizumab nel trattamento dell adenocarcinoma polmonare o in alternativa utilizzarlo solo con carboplatino - paclitaxel e in pazienti <70 anni. Naturalmente conservando tutti gli altri ben noti criteri di esclusione emersi dagli studi. 2. CISPLATINO - PEMETREXED Per quanto riguarda l altra combinazione, cisplatino - pemetrexed (costo per ASL TO euro a ciclo), gli appunti che possono essere fatti sono:

6 lo studio che ha consacrato la combinazione cisplatino - pemetrexed ha evidenziato una assoluta equi-efficacia nel NSCLC delle 2 combinazioni cisplatino - gemcitabina (863 pazienti) e cisplatino - pemetrexed (862 pazienti) nel NSCLC (mediana OS 10,3 mesi). Un analisi di sottogruppo prepianificata ha evidenziato però che cisplatino - pemetrexed è risultato più efficace per l OS negli 847 pazienti con adenocarcinoma (+ 1,7 mesi) mentre cisplatino - gemcitabina è risultato più efficace nelle neoplasie squamose (+ 1,4 mesi) (12). Come lo stesso Autore dello studio registrativo afferma nella discussione dell articolo this is the first phase III study in NSCLC to prospectively report survival differences between platinum doublets according to histology. These results are hypothesis generating and warrant a prospective study that is specifically designed to evaluate histology findings, which may potentially guide the selection of patients most likely to benefit from cisplatin/pemetrexed therapy. In effetti le analisi di sottogruppo sono generatrici di ipotesi e vanno effettuati studi ad hoc per confermare il dato. Anche in questo caso, quindi, pur ritenuti necessari studi di conferma dallo stesso Autore dello studio, si è desunta la maggiore efficacia della combinazione sperimentale. Ancor più, l editoriale di L. Einhorn a commento dello studio recita However, I do feel that, for adenocarcinoma of the lung, cisplatin plus pemetrexed is a preferred regimen compared with cisplatin plus gemcitabine based on non inferiority and decreased toxicity. Einhorn quindi non ritiene che la combinazione di cisplatino e pemetrexed sia più efficace di cisplatino e gemcitabina nell adenocarcinoma polmonare. Inoltre Einhorm preferisce cisplatino - pemetrexed ma, naturalmente, non fa affermazioni a riguardo delle altre doppiette considerate regimi standard (carboplatino - paclitaxel, cisplatino - vinorelbina, cisplatino - docetaxel). Di fatto non esistono in letteratura altri confronti. Per esempio nell adenocarcinoma polmonare come si confronterebbe testa a testa il pemetrexed con la vinorelbina o con i taxani?. Come concludono le linee guida ASCO Observations based on individual clinical trials or retrospective (although preplanned) subgroup analysis are not sufficient to narrow down the selection of a platinum-based doublet to only two choices based on efficacy alone (ASCO 2009). E pur vero che in soccorso del risultato di maggiore efficacia nell adenocarcinoma del pemetrexed dello studio di Scagliotti intervengono i risultati di due analisi di sottogruppo di altri due studi. - La prima relativa allo studio di Ciuleanu, uno studio doppio cieco, placebo controllato nel quale dopo soli 4 cicli di chemioterapia varia ma senza pemetrexed i pazienti venivano randomizzati, se non in progressione, tra mantenimento con pemetrexed o sorveglianza. Orbene, quale analisi prepianificata, nel sottogruppo non squamosi (481 pazienti) si aveva un vantaggio di 5 mesi di sopravvivenza nei pazienti che facevano la seconda linea anticipata con pemetrexed. Non vi

7 era vantaggio negli squamosi (solo 182 pazienti). Purtroppo i pazienti del braccio di controllo con II linea a progressione non ricevevano il pemetrexed che è stato somministrato solo nell 11% dei casi. - La seconda analisi retrospettiva ma non prepianificata dello studio di Hanna di confronto pemetrexed e docetaxel in II linea nel NSCLC andava anche in questo senso. E questa è la possibile conclusione: basandoci sul fatto che la combinazione cisplatino - pemetrexed ha un costo di 2218 euro a ciclo a fronte di 55 di altri schemi che hanno evidenza di livello I derivata da più studi randomizzati, i Centri potrebbero limitare l impiego di tale combinazione utilizzando altre combinazioni di più comprovata efficacia. La riserva all utilizzo routinario negli adenocarcinomi polmonari della combinazione cisplatino - pemetrexed deriva da una chiara e severa incompletezza di dati (mancano gli indispensabili studi di conferma e confronti con vinorelbina e taxani). 3. INIBITORI DI TIROSINKINASI L utilizzo del gefitinib in I linea nei carcinomi polmonari con mutazione attivante EGFR è fortemente sostenuto da 3 studi che pur non dimostrando un vantaggio in termini di sopravvivenza globale (per il noto fenomeno del crossover) hanno evidenziato un tale beneficio di PFS, tassi di risposte e loro durata da giustificarne l uso nella pratica clinica. L utilizzo dell erlotinib è approvato per la II e III linea in base allo studio della Sheperd (NEJM 2005) che confrontava erlotinib versus placebo in pazienti non selezionati con NSCLC. Ora, alla luce del chiaro beneficio nei pazienti EGFR mutati, emerso successivamente allo studio citato, mi pare sia ormai chiaro che anche in linee successive alla I l inibitore debba essere proposto solo nei pazienti EGFR-mutati. Solo nel caso non fosse proprio possibile eseguire il test si potrebbe considerare un tentativo di terapia nei pazienti con adenocarcinoma e non fumatori. 4. TERAPI di MANTENIMENTO Come riporta un update del 2011 delle linee guida ASCO relativo alla switch maintenance In patients with stage IV NSCLC with stable disease or response after four cycles, immediate treatment with an alternative, single-agent chemotherapy such as pemetrexed in patients with nonsquamous histology, docetaxel in unselected patients, or erlotinib in unselected patients may be considered. Limitations of this data are such that a break from cytotoxic chemotherapy after a fixed course is also acceptable, with initiation of second-line chemotherapy at disease progression. (13) Circa il mantenimento o seconda linea anticipata credo sia proponibile l opzione della seconda linea a progressione in pazienti in stretta sorveglianza per permettere un periodo libero da

8 chemioterapia a pazienti in genere non esenti da tossicità, soprattutto se si è utilizzato in prima linea il cisplatino. CONCLUSIONI L oncologo medico ha responsabilità diretta nel pericoloso incremento dei costi per quanto riguarda i farmaci innovativi. Ha anche importanti responsabilità nel prescrivere esami di imaging in fase di diagnosi, trattamento e follow up di non documentata efficacia. La grave crisi economica in atto ci pone di fronte ad un ulteriore maggiore attenzione a questo problema. Considerando il caso specifico del trattamento del carcinoma polmonare a mio parere vi è ampio spazio per una riduzione di costi pur operando sempre all interno di linee guida di riferimento internazionale, con livelli di evidenza 1 e grado di raccomandazione A. Nell ambito specifico del NSCLC potrebbe essere utile aprire un dibattito circa Utilizzo in I linea di doppiette chemioterapiche senza bevacizumab quali cisplatino o carboplatino con paclitaxel o vinorelbina o docetaxel o gemcitabina Utilizzo degli inibitori di EGFR solo nei pazienti con mutazione attivante dell EGFR Contenere l utilizzo in I e II linea del pemetrexed Effettuare la II linea a progressione e non anticipata La Rete Oncologica dovrebbe farsi carico di questo aspetto non secondario dell Oncologia Medica e facilitare studi, esperienze ed aggregazioni che vadano in questa direzione. Naturalmente nella pratica clinica quotidiana andrebbero anche presi in considerazione gli eccessi di utilizzo di TAC, RMN e PET e implementato il ricorso precoce alle cure palliative. Infine possiamo anche noi accettare la sfida della top five list di Brody e discutere l utilità e la fattibilità nell ambito regionale.

9 Bibliografia 1. OECD Health Data Index.aspx?DataSetCode=HEALTH_SHA 2. Sobrero A. et al. JCO 2009;27: Delivering affordable cancer care. Lancet Oncology Sett-Ott 2011 Vol 12 Issue Smith TJ, Hillner BE NEJM Fisher ES, Bynum JP, Skinner JS. Slowing the growth of health care costs lessons from regional variation. N Engl J Med 2009;360: Sirovich B, Gallagher PM, Wennberg DE,Fisher ES. Discretionary decision making by primary care physicians and the cost of U.S.health care. Health Aff (Millwood) 2008;27: Brody H Medicine s Ethical Responsibility for Health Care Reform The Top Five List. N Engl J Med 2010;362: Smith TJ, Hillner BE Bending the cost curve in cancer care NEJM 2011;364;21: Neubauer MA et al. Journal of Oncology Practice 2010;6: Sandler A, Gray R, Perry MC, et al: Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 355: , Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al: Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 27: , Scagliotti et Al J Clin Oncol 2008;26: Azzoli CG, 2011;29:3825 Dipartimento interaziendale ed interregionale Rete Oncologica del Piemonte e della Valle d Aosta A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino. Presidio Ospedaliero Molinette C.so Bramante n Torino Segreteria tel-fax 011/ ucr@reteoncologica.it