EMR Merck KGaA, Darmstadt, Germania. Fase clinica IIIb

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1 1/7 Sinossi Titolo della Numero della NEXT NSCLC ErbituX Trial Sperimentazione in aperto, randomizzata, multinazionale, di fase IIIb, di valutazione dell attività e della sicurezza di cetuximab come terapia di, a 250 mg/m² settimanali e a 500 mg/m² ogni due settimane, dopo chemioterapia a base di platino in combinazione con cetuximab come terapia di prima linea in soggetti con carcinoma polmonare a cellule non piccole in stadio avanzato (NSCLC) EMR Numero EudraCT Sponsor Fase Merck KGaA, Darmstadt, Germania Fase clinica IIIb Trial sotto IND sì no FDA "covered trial" sì no Centri/paesi di Periodo di previsto Obiettivi della È prevista la partecipazione di approssimativamente 230 centri in circa 36 paesi in Europa, Asia, Australia, America Latina e Sud Africa. Durata complessiva della : da Dicembre 2008 (primo paziente arruolato) a giugno 2012 (ultimo paziente uscito dallo studio) Obiettivo primario: Valutazione separata dell attività di ciascuna delle terapie di con cetuximab (500 mg/m² ogni 2 settimane e 250 mg/m² ogni settimana) in termini di tempo di sopravvivenza generale dall inclusione nella al decesso in soggetti con NSCLC avanzato liberi da progressione dopo aver ricevuto cetuximab in combinazione con doppietta di chemioterapia a base di platino come terapia di prima linea. Gli obiettivi secondari comprendono la valutazione dell attività nel periodo della terapia di e nel periodo complessivo dello studio in termini di tempo totale di sopravvivenza (solo nella fase di terapia di ), tempo al fallimento della terapia, risposta del tumore non confermata e controllo della malattia, la valutazione dell attività in soggetti caucasici e il confronto tra i due regimi terapeutici di. Verrà valutata la sicurezza di cetuximab in combinazione con la chemioterapia a base di platino e come terapia di a

2 2/7 singolo agente quando somministrato a dosi di 250 mg/m² settimanali o 500 mg/m² ogni 2 settimane. Altri obiettivi comprendono la descrizione della compliance alla terapia di, la valutazione della soddisfazione del soggetto e la ricerca traslazionale. Disegno sperimentale e pianificazione Numero previsto di soggetti Pianificazione di visite e accertamenti In questa in aperto, randomizzata, multinazionale, non comparativa di fase IIIb si prevede l inclusione di circa 1200 soggetti con NSCLC avanzato che non abbiano ricevuto in precedenza chemioterapia per questa condizione. I soggetti riceveranno 4-6 cicli di chemioterapia selezionata a base di platino in combinazione con una somministrazione settimanale di cetuximab. I soggetti che al termine di questa terapia non avranno mostrato progressione verranno randomizzati in rapporto 1:1 a due gruppi di terapia di impostati come segue: Gruppo A: Cetuximab 500 mg/m² ogni 2 settimane Gruppo B: Cetuximab 250 mg/m² ogni settimana Screening: Verranno sottoposti a screening circa 1400 soggetti, in modo da poter includere circa 1200 soggetti, 480 dei quali ci si aspetta risultino idonei alla randomizzazione al termine della terapia in combinazione. Screening/basale: Consenso informato, verifica dei criteri di inclusione/esclusione, dati demografici e caratteristiche al basale, dettagli significativi della storia medica, tra cui diagnosi di tumore, trattamenti precedenti e concomitanti, esami allo screening/al basale (tra cui valutazione del tumore), raccolta e spedizione di campioni di tumore e sangue per la ricerca traslazionale, se applicabile. Fase della terapia in combinazione: Visita dell infusione settimanale Esami pre-infusione e analisi di laboratorio di sicurezza secondo indicazione, somministrazione di cetuximab (400/250 mg/m² iniziale/settimanale) e chemioterapia (secondo programmazione), registrazione di eventi avversi e medicinali concomitanti Visita di valutazione dopo 2, 4 e 6 cicli di terapia in combinazione, a seconda del caso Immagini diagnostiche, esame fisico, documentazione delle analisi di laboratorio di sicurezza, eventi avversi e medicinali concomitanti, campione di sangue per le analisi dei biomarcatori solo dopo 2 cicli, se applicabile Visita di valutazione alla fine della terapia in combinazione In aggiunta agli accertamenti condotti alle visite di valutazione descritti sopra

3 3/7 Diagnosi e principali criteri di inclusione e di esclusione ECOG performance status, soddisfazione del soggetto, campione di sangue per analisi dei biomarcatori, se applicabile Fase della terapia di con Cetuximab: Visite per la somministrazione di Cetuximab ogni 2 settimane (gruppo A) oppure ogni settimana (gruppo B) Esami di pre-infusione e analisi di laboratorio di sicurezza secondo indicazione, somministrazione di cetuximab 500 mg/m² ogni 2 settimane (gruppo A) e 250 mg/m² ogni settimana (gruppo B), registrazione di eventi avversi e medicinali concomitanti Visite di valutazione ogni 6 settimane quando è previsto il proseguimento della terapia di con cetuximab Immagini diagnostiche, esame fisico, documentazione delle analisi di laboratorio di sicurezza, eventi avversi e medicinali concomitanti, soddisfazione del soggetto, campione di sangue per analisi dei biomarcatori alla prima visita di valutazione nella terapia di, se applicabile Visita di valutazione alla fine della terapia di In aggiunta agli accertamenti condotti alle visite di valutazione descritti sopra ECOG performance status, campione di sangue per analisi dei biomarcatori, se applicabile Visita di fine (programmata 30 giorni dopo l ultima dose del trattamento sperimentale) Esame fisico, ECG a 12 derivazioni, ECOG performance status, documentazione delle analisi di laboratorio di sicurezza, eventi avversi e medicinali concomitanti, campione di sangue per analisi dei biomarcatori, se applicabile Follow-up (ogni 2 mesi fino al decesso o fino al termine della ) Stato di sopravvivenza, registrazione delle successive terapie antitumorali, reazioni della pelle e disturbi elettrolitici in corso alla visita di fine (fino a 6 mesi dopo la visita di fine ) Durante o dopo la Valutazione dei biomarcatori in base al materiale tumorale e ai campioni di sangue archiviati, a seconda del caso Diagnosi: NSCLC con conferma istologica o citologica, in stadio IIIB con effusione pleurica o stadio IV NSCLC Principali criteri di inclusione (per i particolari, si veda la sezione 5.3.1):

4 4/7 Il soggetto ha firmato il consenso informato Maschio o femmina, 18 anni di età al informato momento del consenso ECOG performance status pari a 0 o a 1 all inclusione nella Adeguata funzione renale, epatica e del midollo osseo Uso di contraccezione efficace per i soggetti di entrambi i sessi, se esiste il rischio di concepimento Principali criteri di esclusione (per i particolari si veda la sezione 5.3.2): Precedente esposizione a terapia mirata sull EGFR Precedente chemioterapia per NSCLC; è consentita, con restrizioni, chemio (radio-) terapia neo-adiuvante o adiuvante Interventi chirurgici importanti, partecipazione a sperimentazioni cliniche o trattamento con agenti sperimentali nei 30 giorni precedenti, irraggiamento del torace nei 90 giorni precedenti l inclusione nella Metastasi al cervello documentata o sintomatica Precedente tumore maligno negli ultimi 5 anni, fatta eccezione per carcinoma basocellulare della pelle o preinvasivo della cervice Disfunzione o infezione cardiovascolare o neurologica che impediscano l uso del trattamento sperimentale Prodotto medicinale sperimentale: dosaggio/ modalità di somministrazione/ posologia Cetuximab 5 mg/ml per infusione endovena Somministrazione di Cetuximab durante la terapia combinata Infusione Giorno Dose Tempo d infusione Prima mg/m² 120 min Successiva +7 giorni dopo l ultima dose 250 mg/m² 60 min Somministrazione di Cetuximab ogni 2 settimane durante la terapia di Infusione Giorno terapia Dose Tempo d infusione Prima mg/m² 120 min Seconda mg/m² 90 min Terza e successive +14 giorni dopo l ultima dose 500 mg/m² 60 min

5 5/7 Somministrazione di Cetuximab ogni settimana durante la terapia di Infusione Giorno terapia Dose Tempo d infusione Prima mg/m² 60 min Successiva +7 giorni dopo l ultima infusione 250 mg/m² 60 min Terapie di riferimento: dosaggio/ modalità di somministrazione/ posologia Durata del trattamento prevista per il soggetto Endpoint primario Altri farmaci utilizzati: Chemioterapia Ciascun centro sceglierà una delle seguenti combinazioni come chemioterapia standard per questa. La chemioterapia verrà somministrata in cicli di 3 settimane. Vinorelbina (25 mg/m² giorni 1, 8) + cisplatino (80 mg/m² giorno 1) Gemcitabina (1250 mg/m² giorni 1, 8) + cisplatino (75 mg/m² giorno 1) Gemcitabina (1000 mg/m² giorni 1, 8) + carboplatino (AUC5 giorno 1) Docetaxel (75 mg/m² giorno 1) + cisplatino (75 mg/m² giorno 1) Paclitaxel (175 mg/m² giorno 1) + cisplatino (80 mg/m² giorno 1) Paclitaxel (200 mg/m² giorno 1) + carboplatino (AUC6 giorno 1) La chemioterapia in combinazione con cetuximab proseguirà per 6 cicli o fino a progressione della malattia, allo sviluppo di tossicità inaccettabile, o alla revoca del consenso I soggetti idonei riceveranno il fino a progressione della malattia, allo sviluppo di tossicità inaccettabile, o alla revoca del consenso. Il follow-up bimestrale per la sopravvivenza generale ed ogni ulteriore terapia antitumorale andranno avanti fino al decesso o al massimo fino a 18 mesi dall arruolamento dell ultimo soggetto. Tempo di sopravvivenza generale definito come il tempo dall inclusione nella alla morte.

6 6/7 Endpoint secondari Altri accertamenti Endpoint secondari: Tempo di sopravvivenza generale dalla randomizzazione alla terapia di Tempo al fallimento del trattamento dall inclusione nella e dalla randomizzazione alla terapia di Miglior risposta del tumore non confermata e controllo della malattia determinato in base a RECIST o alle prassi adottate dal centro Risposta del tumore non confermata e controllo della malattia al termine della terapia di combinazione e al termine della terapia di (RECIST) Entità dell esposizione Endpoint di sicurezza Incidenza degli eventi avversi emergenti al trattamento, in particolare reazioni correlate all infusione, rash simile all acne e reazioni cutanee Incidenza e motivo dei decessi Parametri di laboratorio, segni vitali, elettrocardiogramma. Compliance con la terapia di Soddisfazione del soggetto Medicinali precedenti e terapie concomitanti ECOG performance status Valutazione dei biomarcatori su campioni di sangue e di tumore, se applicabile Metodi statistici Analisi primaria L analisi primaria userà la statistica relativa al tasso di sopravvivenza generale a 1 anno (OS-1y) stimata ricorrendo ai metodi del prodotto limite. L analisi avrà natura non comparativa e andrà avanti separatamente nell ambito di ciascun gruppo di terapia di nel set analitico ITT di. L ipotesi nulla dell assenza di attività antitumorale della terapia di in questione verrà rigettata se il limite inferiore dell intervallo di confidenza del 95% del tasso di sopravvivenza generale a 1 anno sarà maggiore di una soglia minima di attività pari al 55%. Stima della dimensione campionaria 240 soggetti in ciascun gruppo di daranno una potenza 90% per rilevare una superiorità della OS-1y in ciascun braccio di (atteso il 67.5%) dalla soglia del 55% con α = 2.5% (a una coda) e un tasso di drop out atteso durante la terapia di = 10%.

7 7/7 Poiché circa il 60% dei soggetti non risulterà idoneo alla terapia di a causa della progressione della malattia durante la terapia combinata o per altri motivi, nella verranno inseriti 1200 soggetti, che consentiranno di raggiungere una dimensione campionaria totale di circa 480 soggetti da randomizzare alla terapia di.