RIASSUNTO IN ITALIANO DEL PROTOCOLLO H3E-EW-S124

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1 RIASSUNTO IN ITALIANO DEL PROTOCOLLO H3E-EW-S124 STUDIO DI FASE III RANDOMIZZATO, IN DOPPIO CIECO, CON PEMETREXED PIÙ BEST SUPPORTIVE CARE (BSC) VERSO PLACEBO PIÙ BEST SUPPORTIVE CARE COME TERAPIA DI MANTENIMENTO IMMEDIATAMENTE SUCCESSIVA ALLA TERAPIA DI INDUZIONE CON PEMETREXED PIU CISPLATINO IN PAZIENTI AFFETTI DA CARCINOMA POLMONARE NON A PICCOLE CELLULE AVANZATO/METASTATICO AD ISTOLOGIA NON SQUAMOSA. OBIETTIVI OBIETTIVI PRIMARI L obiettivo primario di questo studio è quello di confrontare i regimi pemetrexed + Best Supportive Care (BSC) e placebo + BSC, in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS), come terapia di mantenimento in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule ad istologia non squamosa, di stadio IIIB (con versamento pleurico e/o linfonodi sopraclaveari) o IV, in cui non si sia verificata progressione di malattia al termine di 4 cicli di chemioterapia di induzione con pemetrexed + cisplatino. OBIETTIVI SECONDARI Gli obiettivi secondari dello studio prevedono il confronto, tra i due bracci di trattamento, dei seguenti aspetti: Sopravvivenza globale (OS) Risposta obiettiva di malattia Qualità di vita dei pazienti, attraverso la scala di valutazione EuroQol 5- dimensional (EQ-5D) Profilo di tossicità DISEGNO DI STUDIO Studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di confronto tra le combinazioni pemetrexed + BSC e placebo + BSC, come terapia di mantenimento successiva ad una prima linea di trattamento con pemetrexed + cisplatino, in pazienti affetti da carcinoma polmonare avanzato/metastatico non a piccole cellule ad istologia non squamosa. 1

2 In figura è riportato il disegno dello studio: Lo studio prevede 3 fasi: 1. Baseline 2. Trattamento, che include sia la terapia di induzione che di mantenimento 3. Follow-up post-studio In questo studio saranno arruolati circa 570 pazienti. I pazienti elegibili riceveranno 4 cicli di chemioterapia di induzione a base di pemetrexed + cisplatino. Al termine di questa fase, i pazienti che avranno risposto al trattamento con risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o stabilità di malattia (SD), e con un ECOG performance status pari a 0 oppure 1, saranno randomizzati nei seguenti 2 bracci di terapia di mantenimento: pemetrexed + BSC (braccio sperimentale, braccio A), placebo + BSC (braccio di controllo, braccio B). La terapia di mantenimento dovrebbe avere inzio al momento della randomizzazione. Qualora ciò non fosse possibile, il mantenimento potrà iniziare al massimo 7 giorni dopo la randomizzazione. La terapia di mantenimento avrà termine quando si verificherà uno dei motivi previsti dal protocollo per la discontinuazione, compresa la progressione di malattia. In ogni caso, i pazienti dovranno iniziare il mantenimento non prima di 21 giorni e non più tardi di 42 giorni dal giorno 1 dell ultimo ciclo di induzione. Durante l intera fase di trattamento (induzione + mantenimento), tutti i pazienti riceveranno una supplementazione vitaminica a base di acido folico e vitamina B12, e desametasone a scopo profilattico. Per i pazienti randomizzati, il periodo di follow-up post-studio inizierà nel momento in cui saranno discontinuati dalla terapia di mantenimento e proseguirà per 9 mesi dalla data della randomizzazione. Per tutti gli altri pazienti, il periodo di follow-up post-studio avrà inizio quando saranno discontinuati dalla terapia di induzione e proseguirà per 30 giorni fino alla visita di follow-up. 2

3 POPOLAZIONE DELLO STUDIO CRITERI DI INCLUSIONE 1. Diagnosi istologica o citologica di NSCLC, ad eccezione dell istologia a predominanza di cellule squamose (i pazienti con istotipo squamoso e/o a cellule miste saranno esclusi). 2. Stadio di malattia IIIB (con versamento pleurico e/o linfonodi sopraclaveari) o IV prima della terapia di induzione e non suscettibile di terapia ad intento curativo, come definito dall American Joint Committee on Cancer Staging Criteria for Lung Cancer. 3. Performance status 0 o 1, secondo la classificazione ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). 4. I pazienti non devono aver ricevuto nessun precedente trattamento chemioterapico sistemico per il tumore del polmone. 5. E consentito un precedente trattamento radioterapico ma che non interessi più del 25% del midollo osseo, sia limitato e non esteso alla pelvi. L ultimo trattamento deve essere stato eseguito almeno 30 giorni prima dell arruolamento nello studio e comunque i pazienti devono aver recuperato dagli effetti tossici acuti di quest ultimo prima di essere inclusi (eccetto l alopecia). Le lesioni interessate da trattamento radiante non possono essere considerate sedi di malattia misurabile, a meno che in esse sia documentata una evidente progressione di malattia dal termine del trattamento stesso. 6. Almeno una lesione unidimensionale misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Una lesione misurabile è definita come una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione e con diametro maggiore 10 mm con TAC spirale, o 20 mm con le tecniche convenzionali; la tomografia ad emissione di positroni (PET) e gli ultrasuoni non possono essere utilizzati per le misure delle lesioni. 7. Aspettativa di vita 12 settimane. 8. Compliance del paziente e residenza geografica che permetta un adeguato follow-up. 9. Adeguata funzionalità d organo: Riserva midollare adeguata: granulociti neutrofili (ANC) 1.5 x 10 9 /L, piastrine 100 x 10 9 /L, e emoglobina 9.0 g/dl. Funzionalità epatica: bilirubina 1.5 volte il limite superiore del range di normalità; Fosfatasi alcalina (AP), ALT e AST 3 volte il limite superiore del range di normalità (AP, ALT e AST fino a 5 volte il limite superiore del range di normalità in pazienti con metastasi epatiche). Funzionalità renale: clearance della creatinina (CrCl) 45 ml/min calcolata secondo la formula originale di Cockcroft and Gault, sulla base del peso. 10. Consenso informato scritto. 11. Età 18 anni. 12. Per le donne: devono essere chirurgicamente sterili, in fase post-menopausale, oppure acconsentire ad utilizzare un idoneo metodo contraccettivo sia durante lo studio, che nei 6 mesi successivi al trattamento; devono risultare negative al test di gravidanza condotto sulle urine e/o sul siero entro i 7 giorni precedenti la data dell arruolamento; non devono allattare. 3

4 Per gli uomini: devono essere chirurgicamente sterili, oppure acconsentire ad utilizzare un metodo contraccettivo adeguato sia durante lo studio, che nei 6 mesi successivi al trattamento. CRITERI DI ESCLUSIONE 13. Utilizzo, negli ultimi 30 giorni, di qualsiasi farmaco che non abbia ricevuto approvazione regolatoria per qualsiasi indicazione al momento dell ingresso nello studio. 14. Aver precedentemente partecipato ad un altro studio con pemetrexed. 15. Presenza di una malattia sistemica seria concomitante (ad es. infezione attiva, inclusa quella da virus HIV) che, nell opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la possibilità del paziente di completare lo studio. 16. Presenza di una seria patologia cardiaca, come infarto del miocardio entro i 6 mesi precedenti il trattamento, angina o una qualsiasi altra patologia cardiaca definita di classe III o IV dalla New York Heart Association. 17. Pregressa neoplasia maligna ad eccezione del NSCLC, carcinoma in situ della cervice o carcinoma non melanomatoso della cute, a meno che non diagnosticata e adeguatamente trattata almeno 5 anni prima senza successiva evidenza di recidiva. Pazienti con una anamnesi di cancro alla prostata localizzato, di basso grado (Gleason score 6), potranno essere arruolati, anche se diagnosticato entro i 5 anni precedenti l arruolamento. 18. Presenza di metastasi cerebrali. Il paziente può essere incluso nello studio se ha completato con successo la terapia locale per le metastasi e se ha interrotto la terapia con corticosteroidi da almeno 4 settimane dall inizio del trattamento di studio. Lo screening strumentale non è richiesto se non vi è un sospetto clinico di metastasi cerebrali. 19. Somministrazione concomitante di qualsiasi altra terapia antitumorale. 20. Presenza clinicamente rilevabile di raccolte di liquido nel terzo spazio, ad esempio, ascite o versamento pleurico che non possano essere controllate con drenaggio o altre procedure prima dell ingresso nello studio. 21. Vaccinazione contro la febbre gialla in corso o entro i 30 giorni precedenti il trattamento. 22. Precedente terapia sistemica antitumorale per tumore del polmone (incluso una terapia adiuvante per il trattamento di NSCLC early-stage). 23. Impossibilità di interrompere l assunzione di aspirina o altri agenti antiinfiammatori non steroidei (ad eccezione di una dose di aspirina 1.3 grammi al giorno) per un periodo di 5 giorni (8 giorni per agenti con lunga attività, come il piroxicam). 24. Impossibilità o rifiuto ad assumere acido folico o vitamina B12 o corticosteroidi. FARMACI UTILIZZATI PEMETREXED Il farmaco è costituito da polvere liofilizzata. Per aggiustare il ph possono essere aggiunti idrossido di sodio, acido idrocloridrico o entrambi. Ogni flacone contiene pemetrexed disodico equivalente a 100 mg o 500 mg del composto base (con un lieve eccesso di farmaco). 4

5 Ricostituendo il contenuto del flacone con soluzione salina per iniezione allo 0,9% senza conservanti, si ottiene una soluzione chiara con una concentrazione da 10 mg/ml a 50 mg/ml. La soluzione ricostituita è stabile per 72 ore, conservata sia a temperatura ambiente che refrigerata, ma dovrebbe essere somministrata entro le 24 ore successive alla ricostituzione nel flacone originale. La quantità di farmaco non utilizzata deve essere gettata. CISPLATINO Il farmaco è costituito da una polvere liofilizzata o da una soluzione. La diluizione deve essere eseguita in Sodio Cloruro 0.9%. La terapia con cisplatino dovrebbe essere sempre preceduta e seguita da procedure di idratazione e somministrata secondo le procedure locali. Il cisplatino dovrebbe essere conservato a temperatura ambiente. BEST SUPPORTIVE CARE (BSC) La BSC è definita come un trattamento privo di uno specifico regime antineoplastico, somministrato con l intento di massimizzare la qualità della vita dei pazienti. Esclude, pertanto, in maniera specifica, qualsiasi terapia che abbia lo scopo di eradicare il tumore o rallentare la progressione di malattia, quali la chirurgia antineoplastica, l immunoterapia, la radioterapia, la terapia ormonale antineoplastica e la chemioterapia. Le terapie permesse sono quelle che prevedono l impiego di antibiotici, analgesici, antiemetici, la toracentesi, la pleurodesi, le trasfusioni di sangue e/o le terapie di supporto (enterali o parenterali). I pazienti riceveranno la BSC sulla base del giudizio del proprio medico curante. ACIDO FOLICO I pazienti riceveranno, come supporto vitaminico, acido folico µg per via orale, circa 1-2 settimane prima della prima infusione di pemetrexed e continueranno ad assumerlo quotidianamente per tutta la durata dello studio. VITAMINA B12 Per entrambi i bracci di trattamento, la vitamina B12 sarà somministrata con un iniezione intramuscolare 1000 µg durante la settimana che precede la prima dose di pemetrexed, e, successivamente, ogni 9 settimane per tutta la durata dello studio. Durante i cicli successivi, l iniezione intramuscolare di vitamina B12 potrà essere effettuata lo stesso giorno dell infusione di pemetrexed. DESAMETASONE I pazienti riceveranno, per via orale, 4 mg di desametasone (o equivalente), due volte al giorno, il giorno prima, il giorno stesso e il giorno dopo il trattamento chemioterapico. 5

6 METODO DI RANDOMIZZAZIONE Tutti i pazienti riceveranno 4 cicli di chemioterapia a base di pemetrexed + cisplatino prima della randomizzazione. Al ciclo 5, i pazienti che avranno ottenuto una risposta al trattamento in termini di CR, PR o SD, e con ECOG performance status 0 o 1, saranno assegnati ad uno dei seguenti 2 bracci di terapia di mantenimento: pemetrexed + BSC (Braccio A) oppure placebo + BSC (Braccio B). I pazienti saranno assegnati ad uno dei due bracci di trattamento con un sistema di randomizzazione computerizzato interattivo telefonico (IVRS). I pazienti verranno stratificati secondo i seguenti criteri: ECOG performance status (0 vs 1), risposta al trattamento di induzione (CR/PR vs SD), stadio di malattia all ingresso nello studio (IIIB vs IV). PROCEDURE DI SOMMINISTRAZIONE DELLA DOSE Un ciclo è definito come un intervallo di 21 giorni e comprende il trattamento con pemetrexed e cisplatino (giorno 1) per 4 cicli nella fase di induzione. Durante la fase di mantenimento, ogni ciclo prevede il trattamento con pemetrexed + BSC (giorno 1, braccio A) o con placebo + BSC (giorno 1, braccio B). La dose di farmaco deve essere determinata in base all area della superficie corporea. TERAPIE CONCOMITANTI Il protocollo permette ai pazienti di ricevere terapia di supporto durante lo studio. Nessun altra chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale antitumorale, radioterapia, chirurgia, o terapia sperimentale sarà permessa, mentre i pazienti sono in studio. Qualsiasi forma di progressione di malattia richiedente altre terapie antitumorali sarà causa di uscita precoce dallo studio. FATTORI DI CRESCITA Il protocollo non permette l utilizzo di routine dei fattori di crescita midollari (CSF) durante il trattamento. Tuttavia, è consentito l impiego di eritropoietina, ma non dei fattori stimolanti la trombopoiesi. Gli sperimentatori, comunque, in caso di utilizzo di fattori di crescita per i granulociti (G-CSF), dovranno attenersi alle linee guida ASCO (Smith et al. 2006). TERAPIA PER LA DIARREA In caso di diarrea, i pazienti potranno essere trattati con idratazione, octreotide e antidiarroici. I pazienti con diarrea severa (che richieda una idratazione endovenosa) e/o associata a neutropenia febbrile o severa (Grado 3 o 4) dovranno essere trattati con antibiotici ad ampio spettro. I pazienti con diarrea severa o qualsiasi grado di diarrea associata a nausea e vomito dovranno essere ospedalizzati per essere trattati con idratazione endovenosa e correzione del bilancio elettrolitico. TERAPIA PER LA NEUTROPENIA FEBBRILE In caso di neutropenia febbrile, soprattutto se associata a diarrea o dispnea, i pazienti dovranno essere ospedalizzati e trattati secondo le procedure cliniche standard e sottoposti a terapia urgente con antibiotici per via endovenosa. 6

7 TERAPIA ANTIEMETICA Si ritiene che il trattamento con pemetrexed, per il quale è necessaria l assunzione di desametasone a scopo di profilassi, possa indurre il vomito in maniera moderata. Si consiglia, pertanto, che i pazienti che ricevono pemetrexed (in monoterapia o in combinazione con cisplatino) assumano un agente antiemetico il giorno 1 di ogni ciclo, in accordo alle procedure standard locali del centro. FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON-STEROIDEI (FANS) I pazienti che assumono FANS dovranno interrompere la cura per 5 giorni durante la terapia con pemetrexed (2 giorni prima, il giorno stesso, e 2 giorni dopo il trattamento). Se i pazienti assumono FANS con emivita plasmatica prolungata (ad esempio naprossene, piroxicam, diflunisal, o nabumetone), la terapia dovrebbe essere interrotta 5 giorni prima del trattamento, il giorno stesso e due giorni dopo la terapia con pemetrexed. Il paziente può assumere aspirina fino ad una dose massima di 1,3 grammi al giorno. LEUCOVORIN Il trattamento con Leucovorin è consigliato per leucopenia di CTC grado 4 da più di tre giorni, neutropenia di CTC grado 4 che dura da più di tre giorni, immediatamente per trombocitopenia di CTC grado 4, immediatamente per sanguinamento associato a trombocitopenia di CTC grado 3 o immediatamente per mucosite di CTC grado 3 o 4. Sono raccomandate le seguenti dosi per uso endovenoso: Leucovorin, 100 mg/m 2, I.V. una volta seguito poi da Leucovorin, 50 mg/m 2, I.V. ogni sei ore per 8 giorni. VACCINI CON MICRORGANISMI VIVI ATTENUATI Non è raccomadata la vaccinazione concomitante con microrganismi vivi attenuati (eccetto quella per la febbre gialla, che è controindicata), per il rischio di patologie sistemiche anche fatali. VALUTAZIONI SULL EFFICACIA E SULLA SICUREZZA MISURE DI EFFICACIA Entro 4 settimane dalla prima somministrazione dei farmaci sarà necessario uno dei seguenti esami radiologici: TAC (o TAC spirale) o RMN. Non è consentito l utilizzo dell ecografia o della PET come esame diagnostico. Durante lo studio, la valutazione della malattia dovrà essere effettuata con lo stesso metodo utilizzato alla visita basale e ripetuta ogni 6 settimane circa, eccetto in caso di risposta. In questo caso, infatti, la conferma radiologica di risposta dovrà essere ottenuta non prima di 28 giorni dalla documentazione della stessa, in accordo alle linee guida RECIST (Therasse et al. 2000). Tutti i pazienti dovranno essere valutati con esame radiologico durante il ciclo 4, prima di essere randomizzati alla fase di mantenimento. Entro 2 settimane dall arruolamento, lo stato di malattia di ciascun paziente sarà valutato con le seguenti procedure: Anamnesi patologica remota del paziente ed esame obiettivo, compresa la misurazione del peso, dell altezza, della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna; 7

8 Misurazione di lesioni palpabili o visibili attribuibili alla presenza del tumore; Annotazione dei farmaci assunti dal paziente; Valutazione del Performance Status; Storia di fumo. Durante il trattamento: Ad intervalli definiti, durante lo studio l efficacia del trattamento sarà valutata come segue: Prima di ogni ciclo: Anamnesi patologica recente ed esame obiettivo, che includa la misurazione di lesioni obiettivamente rilevabili; Peso, pressione sanguigna, frequenza cardiaca e performance status; Valutazione delle tossicità; Annotazione dei farmaci assunti dal paziente. Dopo il secondo ed il quarto ciclo, e successivamente ogni due cicli, verranno ripetuti gli esami radiologici con lo stesso metodo utilizzato durante la visita basale. Follow-up Post-Studio: Le valutazioni nel periodo di follow-up saranno le seguenti: Visita a 30 giorni dall uscita del paziente dallo studio: anamnesi patologica recente, esame obiettivo, misurazione delle lesioni obiettivamente rilevabili. Follow-up a lungo termine: in assenza di evidenza di progressione di malattia (PD), le valutazioni saranno ripetute ogni 6 settimane fino a PD, e quindi ogni 90 giorni fino al decesso del paziente o alla chiusura dello studio. Le informazioni raccolte durante il follow-up includeranno la data della dimostrazione della PD, la data del decesso. MISURE DELLA QUALITA DI VITA L efficacia del trattamento sarà valutata anche con l utilizzo di uno strumento standardizzato per la valutazione della qualità della vita e dello stato di salute del paziente, l EQ-5D. La scala di valutazione EQ-5D consiste di due parti. La prima parte comprende 5 gruppi di affermazioni descrittive su capacità di movimento, cura della persona, attività abituali (lavoro, studio, lavori domestici, attività familiari o di svago), dolore o fastidio, ansia o depressione, per ciascuna delle quali sono previsti tre livelli di risposta: nessuna difficoltà, alcune difficoltà, o estreme difficoltà. Il paziente dovrà indicare quale delle tre affermazioni descrive meglio lo stato di salute attuale, segnando con una crocetta una sola casella di ciascun gruppo. La seconda parte di EQ-5D consiste in una scala analogico-visuale (VAS), graduata da 0 a 100, che permetterà al paziente di esprimere il suo attuale stato di salute (0 indica il peggiore stato di salute immaginabile e 100 il migliore). Il questionario sarà completato dal paziente alle seguenti visite: Visita basale, dopo aver firmato il consenso informato; Il giorno 1 di ogni ciclo di terapia (induzione e mantenimento); Visita di follow-up a 30 giorni dalla discontinuazione dal trattamento; 8

9 A ciascuna visita successiva di follow-up post-studio, fino all inizio di una nuova terapia antineoplastica (chemioterapia, chirurgia, o radioterapia). SICUREZZA I medici devono valutare la sicurezza dei pazienti coinvolti nello studio e devono comunicare tempestivamente qualsiasi evento, sia esso serio o semplicemente insolito, anche se questo può avere un effetto positivo sul paziente. Eventi avversi Tutti gli eventi avversi che si verificano dopo la firma del consenso informato ma prima del trattamento (arruolamento), devono essere comunicati solo se il medico responsabile li ritiene correlati a qualsiasi procedura dello studio. Tutti gli eventi avversi che avvengono dopo l arruolamento devono essere riportati nelle CRF. Ogni evento avverso serio deve essere comunicato tempestivamente alla Lilly, utilizzando i form appropriati e riportandolo in CRF. I decessi per progressione di malattia sono considerati eventi avversi solo se il medico li ritiene correlati al farmaco in studio. Devono essere riportati nelle CRF anche quegli eventi che sono considerati benefici inaspettati (ad esempio se il paziente in terapia riesce a riposare più a lungo). Follow-up a 30 giorni: dopo 30 giorni dall ultima dose di trattamento i pazienti saranno valutati anche per eventuali eventi avversi. Saranno riportati sia gli eventi che non si sono ancora risolti che i nuovi, se correlati al farmaco in studio o a qualsiasi procedura. Se nei 30 giorni successivi all ultima dose di farmaco si sono verificati degli eventi avversi seri, questi dovranno essere segnalati a Lilly tempestivamente. Follow-up a lungo termine (dopo 30 giorni): Dovranno essere segnalati a Lilly e riportati in CRF solo gli eventi seri, se ritenuti correlati al farmaco in studio o alle procedure del protocollo. Eventi avversi seri Il personale del centro coinvolto nello studio dovrà comunicare immediatamente a Lilly ogni evento avverso che incontri uno dei punti seguenti: decesso; inizio o prolungamento di ospedalizzazione; pericolo di vita del paziente (evento che metta ad immediato rischio di morte); invalidità severa o permanente; anomalie congenite; qualsiasi altra ragione per cui il medico ritiene opportuno segnalare l evento; I pazienti saranno tenuti sotto controllo stretto per l insorgere di eventi avversi mentre riceveranno il farmaco sperimentale e per 30 giorni dopo l ultima dose di farmaco sperimentale per rilevare la tossicità tardiva. Dopo questo periodo, l investigatore dovrà riportare solo gli eventi avversi seri per i quali sia ritenuta esserci una relazione causale con la terapia di studio. 9

10 PROCEDURE DI STUDIO E TEST DI LABORATORIO Entro la settimana precedente l arruolamento ciascun paziente dovrà eseguire i seguenti test: Emocromo Biochimica Calcolo della Clearance della creatinina Durante la terapia, i pazienti saranno controllati come segue: Emocromo e Biochimica prima di ogni ciclo di terapia Clearance della creatinina calcolata fino a 4 giorni prima dell inizio di ogni ciclo Segni vitali CONSENSO INFORMATO E responsabilità dell investigatore assicurarsi che il paziente comprenda i rischi ed i benefici associati allo studio, chiarire eventuali dubbi del paziente, condividere qualsiasi nuova informazione che per il paziente possa avere rilevanza clinica. Il consenso informato dovrà spiegare al paziente i rischi ed i benefici associati alla studio prima della sua partecipazione e l investigatore deve assicurarsi che il consenso contenga le firme e le date appropriate prima di qualsiasi procedura prevista dallo studio. CONSIDERAZIONI REGOLATORIE Lo studio sarà condotto in accordo ai principi contenuti nella Dichiarazione di Helsinki, alle GCP e alle leggi regolatorie locali. PAGINA DELLE FIRME Dopo aver letto il protocollo, ogni investigatore firmerà le due pagine delle firme del protocollo e restituirà una delle due pagine firmate a Eli Lilly. 10