Sopravvivenza globale (OS)

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1 Sinossi Titolo Fase dello studio: Centri satellite: Disegno dello studio: Trattamento in studio Studio randomizzato di fase II con chemioterapia in combinazione a Pembrolizumab (MK-3475) vs chemioterapia, in pazienti con recidiva di tumore ovarico resistente al platino_mito 27 II 14 centri Studio di Fase II, multicentrico, randomizzato, in aperto che compara la chemioterapia (a scelta del medico tra paclitaxel settimanale, doxorubicina liposomiale pegilata e gemcitabina) da sola o in combinazione con Pembrolizumab in pazienti con tumore ovarico resistente al platino. I soggetti saranno randomizzati in maniera casuale in rapporto 1:1 a ricevere uno dei seguenti trattamenti: Braccio A: Doxorubicina liposomiale 40 mg/mq iv q 28 o Paclitaxel settimanale 80 mg/mq d 1,8,15 q 28 o Gemcitabina 1000 mg/mq d 1,8 q 21, a scelta del medico. Braccio B: Doxorubicina liposomiale 40 mg/mq iv q 28 or Paclitaxel settimanale 80 mg/mq d 1,8,15 q 28 or Gemcitabina 1000 mg/mq d 1,8 q 21, a scelta del medico, + Pembrolizumab 200 mg/kg d1 q 21 iv infusi in 30 minuti. La randomizzazione sarà stratificata secondo il numero delle precedenti linee chemioterapiche ricevute e la presenza di malattia misurabile/valutabile. Metodo di somministrazione: Obiettivi: Somministrazione intravenosa (IV) Primario: Sopravvivenza globale (OS) Secondari: Gli obiettivi secondari sono i seguenti: Sopravvivenza libera da progressione (PFS); Tasso di risposta obiettiva (RR); Tossicità; Qualità di vita. Popolazione in Criteri d inclusione Sinossi Versione 1.0 del

2 studio: 1. Pazienti platino resistenti (PFI 6 mesi dall ultima dose di platino); 2. Firma del consenso informato; 3. Pazienti con età 18 anni alla data della firma del consenso informato; 4. Malattia misurabile e valutabile secondo criteri RECIST 1.1 (Pazienti con solo aumento di CA125, senza riscontro radiologico di malattia, sono esclusi); 5. Fornire un campione di tessuto tumorale prelevato mediante precedente chirurgia citoriduttiva o di tessuto tumorale appena prelevato (entro 6 settimane dall inizio della terapia); 6. ECOG performance status 0 o 1; 7. Adeguate funzionalità d organo; 8. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili devono presentare un test di gravidanza sulle urine o sul siero negativo entro 72 ore dall assunzione della prima dose del farmaco in studio. In caso di test sulle urine positivo o non confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza sierico; 9. I soggetti di sesso femminile potenzialmente fertili devono essere disponibili ad utilizzare un metodo contraccettivo appropriato per l intera durata dello studio, fino a 120 giorni dopo l ultima dose del farmaco dello studio. Criteri di esclusione 1. Sta attualmente partecipando o ha partecipato ad uno studio clinico e ha ricevuto un agente sperimentale o utilizzato un dispositivo sperimentale entro le 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento dello studio; 2. Ha ricevuto più di 2 precedenti linee di chemioterapia; 3. Presenta una diagnosi di immunodeficienza o sta assumendo una terapia con steroidi sistemici o altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento sperimentale; 4. Storia nota di TB attiva (Bacillus Tuberculosis); 5. Ipersensibilità nota a Pembrolizumab o a qualsiasi suo eccipiente; 6. Precedente trattamento con anticorpo monoclonale anti-cancro (monoclonal antibody, mab) nelle 4 settimane precedenti il Giorno 1 dello studio o non recupero a tossicità grado 1 o al basaline, da eventi avversi dovuti a mab somministrati più di 4 settimane prima. 7. Si è sottoposto a chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole oppure a radioterapia nelle 2 settimane precedenti il Giorno 1 dello studio o non recupero a tossicità grado 1 o al basaline, da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza: Nota: i soggetti con neuropatia di grado 2 o alopecia di grado 2 costituiscono un eccezione a questo criterio e possono essere idonei per lo studio. Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o complicanze dell intervento prima di iniziare la terapia; 8. Presenta un altro tumore maligno noto in progressione o che richiede un trattamento attivo nei precedenti 2 anni. Le eccezioni comprendono carcinoma basocellulare della cute, carcinoma a cellule squamose della cute sottoposto a terapia potenzialmente curativa o carcinoma della cervice in situ; Sinossi Versione 1.0 del

3 9. Presenza di metastasi attive al sistema nervoso centrale (SNC) note e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali già trattate in precedenza possono partecipare purché siano stabili (senza evidenza di progressione all imaging da almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento sperimentale e purché qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al valore basale), non abbiano evidenze di metastasi cerebrali nuove o in progressione e non assumano steroidi da almeno 7 giorni prima del trattamento sperimentale. Questa eccezione non comprende la meningite carcinomatosa che è esclusa a prescindere dalla stabilità clinica. 10. Presenta una malattia autoimmune attiva che ha necessitato di trattamento sistemico nei 2 anni precedenti con uso di corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi. La terapia sostitutiva (ad es., Tiroxina, insulina o terapia sostitutiva del corticosteroide per insufficienza surrenalica o pituitaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico; 11. Storia, o qualsiasi prova effettiva di pneumonite attiva, non infettiva che ha richiesto il trattamento con steroidi; 12. Presenta un infezione attiva che richiede terapia sistemica. 13. Presenta un anamnesi o prova ricorrente di qualsiasi condizione, terapia o anomalia nelle analisi di laboratorio che potrebbe inficiare i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per tutta la durata della sperimentazione oppure non rendere nel miglior interesse del soggetto parteciparvi, a giudizio dello sperimentatore; 14. Presenta disturbi psichiatrici o di abuso di sostanze noti che interferirebbero con la collaborazione agli obblighi posti dalla sperimentazione; 15. È in gravidanza o allatta al seno, o prevede di concepire o generare figli nell arco della durata stimata della sperimentazione, a partire dalla visita di pre-screening o di screening fino a 120 giorni dopo l ultima dose del trattamento sperimentale; 16. Ha assunto precedentemente una terapia con un farmaco anti-pd-1, anti-pd-l1 o anti-pd-l2; 17. Presenta un anamnesi nota di virus dell immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) (anticorpi HIV 1/2); 18. Presenta un epatite B attiva nota (ad es. è HBsAg reattivo) o epatite C (ad es. individuazione [qualitativa] dell HCV RNA); 19. Ha ricevuto un vaccino vivo nei 30 giorni che precedono l inizio programmato della terapia dello studio. Nota: i vaccini per l influenza stagionale somministrati per iniezione in genere sono vaccini antinfluenzali inattivati e sono ammessi; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (es. Flu- Mist ) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. Procedure Lo studio prevede un periodo di screening, un periodo di trattamento e un periodo di follow-up. Screening Il paziente dovrà firmare il consenso informato prima di qualsiasi procedura di screening Le seguenti procedure dovranno essere effettuate durante le 4 settimane precedenti la randomizzazione: Storia medica e terapie concomitanti; Sinossi Versione 1.0 del

4 Informazioni demografiche: razza, età, peso, altezza; Esame obiettivo e segni vitali; ECOG Performance Status; funzionalità tiroidea, esame urine, CA125, test di gravidanza; Valutazione della malattia mediante esame radiologico, CT scan o MRI torace/addome/pelvi; ECG; LVEF valutata mediante ecocardiogramma o MUGA (e ripetuta dopo 6 cicli solo nel braccio PLD); Scintigrafia ossea solo in caso di sospette metastasi ossee; CT scan o MRI cerebrale è richiesta per escludere metastasi cerebrali solo in caso di sintomi neurologici; La compilazione del questionari di qualità di vita è richiesta come di seguito descritto: Al ciclo1, ogni 3 cicli di Chemioterapia e alla visita di EOT. La qualità di vita verrà valutata mediante i questionari eeq-5d e FOSI-18. La randomizzazione verrà effettuata utilizzando un sistema di randomizzazione online. Periodo di trattamento Al giorno 1 di ogni ciclo: Segni vitali e peso; Esame obiettivo ed ECOG PS; CA125; esame urine, test di gravidanza; Registrazione delle tossicità e degli eventi avversi; Farmaci concomitanti. Al giorno 8 e 15 (per i trattamenti settimanali): esame urine. Esami da effettuare ogni 12 settimane (+/- 7 giorni): Esami radiologici (CT o MRI torace/addome/pelvi). L esame utilizzato al basale dev essere utilizzato per le valutazioni Sinossi Versione 1.0 del

5 successive. CT con contrasto o MRI encefalo (solo se clinicamente indicato). Esami da effettuare al Ciclo1, ogni 3 cicli successivi e alla visita di EOT: Esami tiroidei: T3, FT4, TSHse clinicamente indicato Periodo di Follow-up I pazienti inizieranno un periodo di follow-up dopo interruzione del trattamento. Al momento della sospensione del trattamento dovrà essere effettuata la visita di EOT con le seguenti procedure: esame urine, test di gravidanza; CA125 Registrazione delle tossicità e degli eventi avversi; Farmaci concomitanti. Questionari per la qualità di vita Valutazione della malattia mediante esame radiologico, CT scan o MRI torace/addome/pelvi (se la paziente non discontinua il trattamento per progressione di malattia); A circa 30 giorni dopo l'ultima dose di trattamento sperimentale o prima dell'avvio di un nuovo trattamento anti-cancro, a seconda di quale sia il primo, dev essere effettuata la visita di Safety Follow-Up, durante la quale saranno effettuate le seguenti procedure: esame urine, esami tiroidei; Registrazione delle tossicità e degli eventi avversi; Farmaci concomitanti; Successive terapie anti-cancro I pazienti che interromperanno il trattamento per motivi differenti alla progressione di malattia, entreranno nella fase di follow-up e verranno valutati radiologicamente ogni 12 settimane mediante esame radiologico. I pazienti che interromperanno il trattamento per progressione di malattia, o avvieranno una nuova terapia anti-cancro, entranno nella fase di follow-up di sopravvivenza e sarà contattato telefonicamente ogni 12 settimane per valutare lo stato di sopravvivenza fino ad uno dei seguenti eventi: morte, ritiro del consenso o alla fine dello studio. Durata del trattamento: I pazienti riceveranno il trattamento chemioterapico fino a progressione di malattia, tossicità inaccettabile del trattamento, ritiro del consenso, decisione medica o comparsa di qualsiasi condizione clinica che impedisce un ulteriore somministrazione di farmaco. Numero di pazienti 138 Calcolo del campione: Questo studio di fase II, randomizzato e multicentrico ha lo scopo valutare l attività di Pembrolizumab combinato a chemioterapia, rispetto alla sola Sinossi Versione 1.0 del

6 chemioterapia, nel tumore ovarico resistente al platino. Lo studio viene pianificato con una potenza statistica pari a 80% ed un valore di alfa ad una coda, pari a 10% per individuare un miglioramento della sopravvivenza globale da 13 a 20 mesi (HR 0.65) per l aggiunta di Pembrolizumab alla chemioterapia. Circa 138 pazienti saranno allocati con rapporto 1:1 e in modo randomizzato a chemioterapia o a chemioterapia+pembrolizumab per garantire una dimensione del campione pari a 98 eventi (69 pazienti valutabili per braccio di trattamento). In ciascuna coorte saranno arruolati 46 pazienti (paclitaxel settimanale, gemcitabina, doxorubicina liposomiale pegilata); considerando un tasso di arruolamento di 6 pazienti al mese, in circa 24 mesi saranno arruolati 138 pazienti. Durata dello studio La durata complessiva dello studio sarà di 44 mesi: dei quali 24 mesi necessari per l arruolamento e 20 per garantire la valutazione dell end point di sopravvivenza per gli ultimi pazienti arruolati Sinossi Versione 1.0 del