ZACTIMA è un marchio commerciale del gruppo di società AstraZeneca.

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1 Protocollo di studio clinico Numero edizione 1 Uno studio di fase III, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multicentrico per valutare l efficacia di ZD6474 (ZACTIMA ) più la miglior terapia di supporto rispetto al placebo più la miglior terapia di supporto in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (stadio IIIB IV) dopo terapia precedente con un inibitore tirosinchinasico del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR TKI) Sponsor: AstraZeneca AB, Södertälje, Svezia ZACTIMA è un marchio commerciale del gruppo di società AstraZeneca. Dalla data di preparazione del protocollo sono stati apportati i seguenti emendamenti e cambiamenti amministrativi: Emendamento n. Data dell emendamento Emendamento locale n. Data dell emendamento locale Cambiamento amministrativo n. Data del cambiamento amministrativo Cambiamento amministrativo locale n. Data del cambiamento amministrativo locale Il presente documento/domanda contiene segreti industriali e informazioni commerciali riservate, la cui divulgazione è proibita salvo previa notifica alla AstraZeneca, che si riserva il diritto di obiettare. 1

2 SINOSSI DEL PROTOCOLLO Uno studio di fase III, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multicentrico per valutare l efficacia di ZD6474 (ZACTIMA ) più la miglior terapia di supporto rispetto al placebo più la miglior terapia di supporto in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (stadio IIIB IV) dopo terapia precedente con un inibitore tirosinchinasico del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR TKI) Sperimentatore Dr. Jin Soo Lee, National Cancer Centre, 809 Madudong, Ilsan, Goyan, Gyeonggi, , Corea Centri partecipanti e numero di pazienti previsto Questo studio multicentrico e internazionale sarà condotto su un minimo di circa 930 pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (IIIB IV) dopo l insuccesso della terapia precedente con un inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR TKI). Durata dello studio Data prevista per il primo paziente arruolato Data prevista per l ultimo paziente completato Ottobre 2006 Aprile 2009 Fase di sviluppo III Obiettivi L obiettivo primario dello studio è dimostrare un miglioramento della sopravvivenza globale per ZD6474 (ZACTIMA ) più la miglior terapia di supporto rispetto al placebo più la miglior terapia di supporto in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo terapia precedente con un EGFR TKI. Gli obiettivi secondari dello studio sono i seguenti: 1. Dimostrare un miglioramento della sopravvivenza senza progressione (PFS) per ZD6474 (ZACTIMA) più la miglior terapia di supporto rispetto al placebo più la miglior terapia di supporto. 2. Dimostrare un miglioramento del tasso di risposta oggettivo globale (ORR) (risposta completa [CR] + risposta parziale [PR]), del tasso di controllo della patologia (DCR) (CR + PR + patologia stabile [SD] da 8 settimane) e della durata della risposta (DOR) per ZD6474 più la miglior terapia di supporto rispetto al placebo più la 2

3 miglior terapia di supporto utilizzando i Criteri di valutazione della risposta per i tumori solidi (RECIST) 3. Esaminare la sicurezza e la tollerabilità di ZD6474 più la miglior terapia di supporto rispetto al placebo più la miglior terapia di supporto 4. Dimostrare un miglioramento dei sintomi correlati alla patologia per ZD6474 più la miglior terapia di supporto rispetto al placebo più la miglior terapia di supporto. Gli obiettivi esplorativi dello studio sono i seguenti: 1. Analizzare la correlazione tra espressione, amplificazione e mutazioni dell EGFR nonché lo stato di altri biomarcatori correlati e l efficacia, in campioni tumorali archiviati, nei pazienti per cui tale materiale sia disponibile. 2. Valutare, mediante la determinazione del genotipo del polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) in campioni ematici, gli effetti dei geni coinvolti nella risposta a ZD Analizzare in campioni plasmatici la correlazione tra i livelli di biomarcatori in circolazione e l efficacia 4. Analizzare il tempo al peggioramento del performance status secondo l Organizzazione Mondiale della Sanità (TDPS) dei pazienti durante il periodo di trattamento con la terapia sperimentale (pre- e post-progressione) 5. Analizzare i cambiamenti nel peso dei pazienti durante il periodo di trattamento con la terapia sperimentale (pre- e post-progressione) 6. Analizzare l effetto sulla qualità della vita (QoL) di ZD6474 più la miglior terapia di supporto rispetto al placebo più la miglior terapia di supporto 7. Analizzare l effetto sulle attività svolte dal paziente di ZD6474 più la miglior terapia di supporto rispetto al placebo più la miglior terapia di supporto Disegno dello studio Il protocollo dello studio clinico è stato sottoposto a revisione tra pari secondo le procedure standard di AstraZeneca. Si tratta di uno studio a gruppi paralleli, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, progettato per valutare se ZD6474 (300 mg/die) più la miglior terapia di supporto conferisca vantaggi in termini di sopravvivenza globale (tempo al decesso, TTD) rispetto al placebo più la miglior terapia di supporto in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico già trattati precedentemente con un EGFR TKI. 3

4 I pazienti saranno randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere ZD mg o placebo somministrato come dose orale una volta al giorno a partire dal Giorno 1. La valutazione radiologica mediante i criteri RECIST sarà effettuata al basale e quindi ogni 8 settimane. È importante seguire il programma delle valutazioni nel modo più accurato possibile. I pazienti saranno valutati fino alla progressione oggettiva della patologia e quindi sottoposti a follow-up per determinarne la sopravvivenza, salvo ritirino il proprio consenso. Se un paziente interrompe l assunzione del farmaco in studio prima della progressione oggettiva del tumore, dovrebbe continuare a sottoporsi alla valutazione mediante i criteri RECIST, secondo le scadenze previste dal protocollo, fino alla progressione della patologia e procedere quindi al follow-up per determinarne la sopravvivenza, salvo ritiri il proprio consenso. I dati sulla sicurezza relativi a tutti i pazienti saranno esaminati su base continua. Verrà interrotta la somministrazione del farmaco nei pazienti che lamentano tossicità di grado 3 o 4 secondo i Criteri Terminologici Comuni per gli Eventi Avversi (CTCAE, sezione 3.2.2) ritenuta correlata al farmaco in studio, fino alla risoluzione della tossicità. Al recupero dalla tossicità, secondo quanto descritto nella Sezione 3.2.2, i pazienti possono ricominciare il trattamento in cieco con una dose ridotta di ZD6474/placebo. Le valutazioni sperimentali dovrebbero essere continuate come descritto nel piano dello studio. Qualora un paziente sospenda la somministrazione del farmaco in studio per oltre 3 settimane a causa di tossicità, dovrebbe interrompere permanentemente il trattamento con ZD6474/placebo ed eseguire il follow-up per determinare la progressione oggettiva della patologia e quindi la sopravvivenza, salvo ritiri il proprio consenso. Si compiranno tutti gli sforzi possibili per tentare di ottenere i campioni archiviati del tumore di tutti i pazienti arruolati nello studio, sebbene il prelievo di tessuto non sarà obbligatorio. Popolazione richiesta dei pazienti Pazienti maschio e femmina di età superiore o uguale a 18 con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico (IIIB IV) confermato istologicamente o citologicamente dopo l insuccesso di una terapia precedente con un EGFR TKI (documentazione radiologica della progressione o interruzione della terapia a causa di tossicità), sottoposti a non più di due regimi chemioterapici e con un performance status tra 0 e 2 (OMS, Miller AB et al. 1981). Prodotto in sperimentazione, posologia e modalità di somministrazione ZD6474 (300 mg sotto forma di compresse) o il corrispondente placebo saranno somministrati per via orale, una volta al giorno, preferibilmente alla stessa ora ogni mattino. Farmaco comparatore, posologia e modalità di somministrazione Il farmaco comparatore per lo studio sarà il placebo corrispondente per ZD

5 Durata del trattamento ZD6474/il placebo sarà somministrato una volta al giorno a partire dal Giorno 1. I pazienti possono continuare a ricevere il farmaco in studio fino a quando traggono benefici dal trattamento e non soddisfano alcun criterio che imponga l interruzione della terapia. I pazienti saranno valutati mediante i criteri RECIST fino alla progressione oggettiva della patologia (compresi quelli che interrompano l assunzione del farmaco in studio prima della progressione) e saranno quindi sottoposti a follow-up per determinarne la sopravvivenza, salvo che ritirino il proprio consenso. Variabili di risposta -Variabile di risposta primaria: -Efficacia Sopravvivenza globale (tempo al decesso) -Variabili di risposta secondarie: -Efficacia Sopravvivenza senza progressione (PFS) Tasso di risposta oggettiva (ORR), tasso di controllo della patologia (DCR) e durata della risposta (DOR) -Sicurezza Incidenza e tipo di eventi avversi (EA), anormalità clinicamente significative negli esami di laboratorio o nei parametri vitali e modificazioni elettottrocardiografiche (dell ECG) -Risposte riferite dai pazienti (PRO) Miglioramento dei sintomi (sottoscala per il carcinoma polmonare, LCS), miglioramento del dolore e della stanchezza Tempo al peggioramento dei sintomi correlati alla patologia (LCS), tempo al peggioramento del dolore e tempo al peggioramento della stanchezza -Variabili di risposta esplorative -Risposte riferite dai pazienti (PRO) Qualità della vita misurata mediante il questionario FACT-L (miglioramento dell indice di risposta dello studio [TOI], tempo al peggioramento del TOI e punteggi del questionario FACT-L) 5

6 Cambiamenti rispetto al basale nel punteggio totale di attività del paziente e dei singoli punteggi di attività, misurati mediante la Valutazione delle attività del paziente (PAA). Ripresa delle attività citate dal paziente, misurate dalla PAA. -Altre misure dei benefici per il paziente Performance Status secondo l Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO PS) Tempo al peggioramento del performance status secondo l OMS (TDPS) Peso -Farmacodinamica Fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF), recettore 2 solubile del fattore di crescita vascolare endoteliale (svegfr-2) e fattore basico di crescita dei fibroblasti (bfgf) Altri biomarcatori plasmatici come marcatori surrogati dell efficacia di ZD6474 Livelli di espressione dell EGFR in campioni tumorali archiviati Livelli di amplificazione dell EGFR in campioni tumorali archiviati Stato di amplificazione o di espressione di altri biomarcatori in campioni tumorali archiviati Stato mutazionale dell EGFR e stato mutazionale di altri geni candidati nel DNA tumorale circolante rinvenuto nel plasma -Genetica Stato mutazionale dell EGFR e stato mutazionale di altri geni candidati nel tessuto tumorale archiviato Stato mutazionale di geni target e dati di genotipizzazione su geni di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME) e geni che influenzano la risposta di ZD6474 Metodi statistici Si utilizzeranno due popolazioni per l analisi co-primaria: la prima comprenderà tutti i pazienti, la seconda comprenderà un sottoinsieme di pazienti da definire prima dell apertura del cieco dello studio. Si utilizzerà pertanto in tutte le analisi un livello di significatività nominale bilaterale del 2,5%, ad eccezione dell endpoint primario per la sopravvivenza globale (TTD), in cui il livello di significatività sarà corretto a circa il 2,44% al fine di consentire un unica analisi ad interim. L analisi finale della sopravvivenza globale (TTD) sarà effettuata quando si siano osservati un minimo di 690 eventi. Al fine di individuare un prolungamento del 33% 6

7 della sopravvivenza globale per ZD6474 rispetto al placebo con una potenza del 90% al livello di significatività bilaterale del 2,44%, è necessario un minimo di 690 eventi. Assumendo un periodo di reclutamento non lineare di 24 mesi con un follow-up minimo di circa 6 mesi, per osservare il numero richiesto di eventi sarà necessario arruolare un minimo di 930 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico già trattati con un EGFR TKI. Si effettuerà un unica analisi ad interim della sopravvivenza globale, quando si siano verificati 345 eventi (utilizzando un livello nominale di significatività dello 0,14%). I dati relativi all efficacia saranno riepilogati e analizzati su base intenzione al trattamento (ITT) mediante un trattamento randomizzato. I dati relativi alla sicurezza saranno riepilogati utilizzando il trattamento ricevuto. La sopravvivenza globale e la PFS saranno analizzate mediante il test dei ranghi logaritmici. ORR e DCR saranno analizzate mediante un regressione logistica. La DOR sarà solamente riepilogata. Sicurezza e tollerabilità saranno valutate in termini di Eventi Avversi (EA), dati di laboratorio, parametri vitali e modificazioni dell ECG. I dati relativi alla sicurezza saranno elencati e riepilogati. Nei pazienti in cui la dose viene modificata, i dati relativi alla sicurezza saranno assegnati al trattamento iniziale ricevuto. 7