Studio clinico controllato dell immunoglobulina per via endovenosa nella neuropatia motoria multifocale 1

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1 Studio clinico controllato dell immunoglobulina per via endovenosa nella neuropatia motoria multifocale 1 1A. F. Hahn, S. R. Beydoun, V. Lawson, M. Oh, V. G. Empson, H. Leibl, L. Y. Ngo, D. Gelmont, C. L. Koski, Journal of the Peripheral Nervous System, 18: (2013) Introduzione La neuropatia motoria multifocale (MMN Multifocal Motor Neuropathy) è una rara patologia neuromotoria, caratterizzata da debolezza lentamente progressiva, asimmetrica, prevalentemente distale e a carico degli arti superiori. Una diagnosi precoce di MMN, basata sull osservazione clinica del paziente, su dati elettrofisiologici e su altri parametri di laboratorio, è un fattore decisivo per l esito del trattamento e la prognosi. L immunoglobulina somministrata per via endovenosa (IVIG) è la terapia standard nel trattamento della MMN. Questo studio di Fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, valuta l efficacia di IVIG al 10% sul miglioramento della forza muscolare e sulla riduzione della disabilità in 44 pazienti affetti da MMN. Si tratta del più ampio studio clinico controllato effettuato finora su pazienti affetti da MMN.

2 Studio clinico controllato sulla somministrazione di a pazienti adulti affetti da MMN 1 Disegno dello studio In diciassette centri medici negli Stati Uniti, in Canada e in Danimarca sono stati arruolati 44 pazienti adulti a cui era stata diagnosticata probabile o definitiva di MMN. Lo studio è stato effettuato con (immunoglobulina umana normale al 10%). I soggetti sono stati ritenuti idonei se avevano ricevuto una terapia stabile a base di IVIG per 3 mesi, alla dose di 0,4-2,0 g/kg di peso corporeo ogni 2-5 settimane. La velocità massima di infusione è stata fino ad un massimo di 5,0 ml/kg di peso corporeo all ora o conforme alle indicazioni dei protocolli ufficiali. In questo studio i pazienti in trattamento con IVIG 10% sono stati inizialmente randomizzati in due gruppi, trattati in doppio cieco, di cui uno solo passava al placebo. Il passaggio accelerato alla successiva fase di stabilizzazione (12 settimane con IVIG) fu consentito al manifestarsi del deterioramento motorio dell arto superiore che interferisse significativamente con le attività quotidiane o della riduzione >50% della forza della presa della mano più compromessa. Tutti i 44 pazienti furono randomizzati in rapporto 1:1 per creare due sequenze parallele in doppio cieco. Sequenza 1: trattamento con Kiovig seguito da. Sequenza 2: trattamento con seguito da Kiovig. Per 42 pazienti erano disponibili dati per entrambi i periodi in cieco. Panoramica del disegno dello studio 12 settimane 12 settimane 12 settimane 12 settimane 12 settimane Tutti i pazienti: (N=44) RANDOMIZZAZIONE Sequenza 1 Sequenza 2 Tutti i pazienti: Fase 1 stabilizzazione Periodo 1 crossover in doppio cieco Fase 2 stabilizzazione Periodo 2 crossover in doppio cieco Fase 3 stabilizzazione Endpoint di efficacia Lo studio crossover, di fase III, randomizzato e di sospensione, in doppio cieco e controllato con placebo prevedeva due endpoint co-primari di efficacia prestabiliti: 1. Valore massimo della forza muscolare nella mano maggiormente colpita, misurata tramite un dinamometro digitale Dynex. 2. Disabilità stabilita in base alla classificazione della Scala di valutazione della disabilità neurologica di Guy (Guy s Neurological Disability Scale, GNDS) per gli arti superiori 2. Dati demografici dei pazienti ed esposizione I pazienti avevano un età compresa tra 31 e 72 anni ed erano stati sottoposti al trattamento con IVIG per 6 mesi in mediana prima dell arruolamento nello studio (intervallo di 2,8-184,6 mesi). La dose mensile mediana di IVIG è stata di 1,2 g/kg di peso corporeo; la durata mediana del trattamento con IVIG è stata di 335 giorni. Il placebo era costituito da soluzione di fisiologica e albumina umana allo 0,25%.

3 Endpoint primari di efficacia si è rivelato più efficace del placebo nel migliorare la forza muscolare Il trattamento con ha determinato un aumento della forza muscolare nella mano più colpita del 3,75% in media, mentre durante il trattamento con il placebo è stata riscontrata una diminuzione significativa della forza muscolare, pari al 31,38% (p=0,05) in media *. Valore massimo della forza muscolare nella mano più colpita Variazione percentuale (%) rispetto al valore basale ,75% -31,38% Nei 42 pazienti coinvolti nello studio, il trattamento con ha determinato un aumento del valore massimo della forza muscolare nella mano più colpita del 3,75% in media, mentre durante il trattamento con il placebo è stata riscontrata una diminuzione significativa della forza muscolare, pari al 31,38% in media (p=0,005). Il valore della forza muscolare era basato su un dato aggregato dei valori medi rilevati per i 42 pazienti valutati nel corso dello studio. si è dimostrato più efficace del placebo nel limitare il peggioramento della disabilità Una percentuale tre volte superiore di pazienti trattati con il placebo (35,7%) presentava un peggioramento della funzionalità degli arti superiori rispetto ai pazienti trattati con (11,9%).* Si tratta di un dato statisticamente significativo (p=0,021). La disabilità è stata valutata in base alla classificazione GNDS per gli arti superiori, con punteggi da 0 (nessun problema agli arti superiori) a 5 (impossibilità di usare gli arti per compiere movimenti intenzionali) 2. Peggioramento della disabilità nei punteggi GNDS Pazienti (%) ,9% 35,7% 47,6% (N=5) placebo (N=15) e placebo (N=2) Nessun peggioramento con o placebo (N=20) In 15 dei 42 pazienti esaminati (35,7%), le condizioni sono peggiorate solo durante il trattamento con il placebo, mentre in 5 pazienti (11,9%) è stato riscontrato un peggioramento solo durante il trattamento con (p=0,021). In 2 pazienti (4,8%), le condizioni sono peggiorate nel corso di entrambi i trattamenti e nei restanti 20 pazienti (47,6%) non è stato riscontrato alcun cambiamento in base alla classificazione GNDS. 4,8% 0 Variazione rispetto al valore basale nei periodi di trattamento con placebo o farmaco (12 settimane) * In base ai punteggi della classificazione GNDS sulla disabilità agli arti superiori, che comprende le normali attività della vita quotidiana, ad esempio, allacciarsi le scarpe, chiudere le cerniere lampo, abbottonarsi i vestiti, lavarsi i capelli e altre operazioni analoghe 2.

4 Passaggio anticipato a In relazione a questo endpoint secondario di efficacia, 29 pazienti (69%) hanno dovuto interrompere il trattamento con il placebo e sono passati al trattamento con (immunoglobulina umana normale al 10%) a causa del peggioramento delle funzioni, mentre in un solo caso (2,4%) si è passati dal trattamento in cieco con alla somministrazione condotta (p<0,001). Per dodici pazienti (28,6%) non è stato necessario anticipare il passaggio. I pazienti non sempre riacquistavano immediatamente le funzionalità motorie di base dopo il passaggio anticipato alla terapia farmacologica ed è stato necessario sottoporre alcuni pazienti a diversi trattamenti con per ottenere un recupero completo (trattamento di salvataggio ). Passaggio anticipato Pazienti (%) ,0% 28,6% 2,4% Passaggio anticipato dal placebo a Nessun passaggio Passaggio anticipato da alla fase Il passaggio anticipato alla somministrazione di ha riguardato il 69% dei pazienti (N=29), durante il trattamento con placebo, e il 2,4% dei pazienti (N=1), durante il trattamento farmacologico in cieco (p<0,001). Non è stato necessario effettuare alcun passaggio per il 28,6% (N=12) dei pazienti. Miglioramento della destrezza motoria Al termine del trattamento con il placebo, i pazienti impiegavano il 16,73% di tempo in più rispetto al valore basale di riferimento per eseguire il Test dei 9 pioli (un test di valutazione della destrezza manuale) con la mano dominante. Al termine del trattamento con, invece, i pazienti impiegavano solo l 1,16% di tempo in più rispetto al valore basale di riferimento (p<0,001) per eseguire il Test dei 9 pioli con la mano dominante. Sicurezza e tollerabilità Durante i periodi dello studio in cieco, le percentuali di reazioni avverse per infusione sono state simili per e per il placebo: 2,9-15,2% per e 5,9-18% per il placebo. L emicrania è stata la reazione avversa segnalata con maggiore frequenza in seguito alla somministrazione di e si è verificata nel 2,1% delle infusioni con e nel 2,3% delle infusioni con placebo. è stato ben tollerato e solo un paziente ha accusato una forte nausea e si è preferito interrompere o sospendere il trattamento infusionale per problemi di tollerabilità. Una reazione avversa molto grave associata a Kiovig è stato un caso di embolia polmonare, che è stata diagnosticata e curata tempestivamente. Anche l offuscamento della vista è stato considerato tra le reazioni avverse gravi. Per un elenco completo delle reazioni avverse, vedere il foglio illustrativo integrale del farmaco. Conclusione si è dimostrato più efficace del placebo nel migliorare la forza muscolare e nel limitare il peggioramento della disabilità. Il farmaco è stato ben tollerato dai pazienti adulti affetti da MMN. Per un elenco completo delle reazioni avverse, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

5 si è dimostrato più efficace del placebo nel migliorare la forza muscolare e nel limitare il peggioramento della disabilità, ed è stato ben tollerato dai pazienti affetti da MMN A causa del peggioramento della funzionalità, il 69% dei pazienti coinvolti nello studio clinico MMN sono dovuti passare in anticipo dalla fase di trattamento con placebo in cieco alla fase di trattamento con 1. Hahn AF, Beydoun SR, Lawson V, et al. A controlled trial of intravenous immunoglobulin in multifocal motor neuropathy. Journal of the Peripheral Nervous System. 2013;18(4): Sharrack B, Hughes RA. The Guy s Neurological Disability Scale (GNDS): a new disability measure for multiple sclerosis. Multiple Sclerosis. Aug 1999;5(4): è un marchio registrato di Baxalta Incorporated Depositato presso l AIFA in data 17/11/ BX043IM