ALLEGATO CONCLUSIONI SCIENTIFICHE PRESENTATE DALL'EMEA

Transcript

1 ALLEGATO CONCLUSIONI SCIENTIFICHE PRESENTATE DALL'EMEA 1

2 CONCLUSIONI SCIENTIFICHE PRESENTATE DALL EMEA RIASSUNTO COMPLESSIVO DELLA VALUTAZIONE SCIENTIFICA DI RESCUPASE Qualità Si ritiene che la qualità del presente medicinale sia accettabile. Farmacologia preclinica e tossicologia Non risultano questioni di rilievo riguardanti la sicurezza preclinica. Efficacia Il principale studio sull'efficacia è lo studio COMPASS Progetto: Studio multicentrico multinazionale. Confronto randomizzato in doppio cieco parallelo di saruplase e streptochinasi riguardo al profilo di mortalità e di sicurezza. Pazienti: 3089 pazienti (>20 anni); il 15% dei pazienti avevano oltre 70 anni e il 77% erano di sesso maschile. L età media era all incirca di 1 anno inferiore a quella di altri studi simili pubblicati nella letteratura scientifica. Terapia: I pazienti sono stati randomizzati per la somministrazione di saruplase o streptochinasi con una tecnica in cieco, doppio placebo. Saruplase: 20 mg per 1-2 min. e 60 mg per 1 ora. Streptochinasi: UI per 1 ora (regime convenzionale). Prima dell inizio della trombolisi i pazienti hanno ricevuto mg di aspirina, infusione di nitrato e 5000 UI di eparina/placebo come bolo iniziale. All infusione dei trombolitici ha fatto seguito la somministrazione di eparina per e.v. per almeno 24 ore (APTT prolungato di 1,5-2,5 volte). Terapie mediche concomitanti sono state somministrate seguendo la prassi locale. Endpoint: Tassi di mortalità a 30 giorni. Endpoint secondari: 1) tassi di mortalità a un anno 2) tasso di intervento chirurgico (CABG, PTCA), 3) sintomi di disfunzione cardiaca (CCS, NYHA, classe Killp), 4) pervietà delle coronarie (angiografia opzionale) e 5) funzione ventricolare sinistra (sottostudio ecocardiografico opzionale). Statistiche: Ipotesi di equivalenza clinica basata sul rapporto di previsione. Risultati di efficacia: la mortalità è stata del 5,7% (88/1542) nel gruppo saruplase e del 6,7% (104/1547) nel gruppo streptochinasi (OR 0,84; 95 % CI 0,62-1,14). Il test di equivalenza ha dimostrato la rilevanza statistica dell equivalenza fra i due farmaci (p<0,01). In uno studio di non inferiorità non viene assicurata la validità interna e pertanto, nel raggiungere le conclusioni, si fanno numerose supposizioni. I risultati di efficacia sono validi solo se il comparatore agisce secondo le previsioni. La streptochinasi ha 2

3 evidenziato una mortalità inferiore a quella attesa in base ad altri studi, dato che potrebbe essere correlato alla popolazione trattata. La maggior parte dei membri del CPMP ha ritenuto che lo studio COMPASS dimostrasse l equivalenza dell efficacia. La maggior parte dei membri del CPMP ha ritenuto che la streptochinasi fosse un comparatore adeguato. Tuttavia, poiché non è stato eseguito un confronto con altri trombolitici riguardo alla mortalità, per quanto riguarda efficacia e sicurezza il saruplase può essere valutato solo in rapporto alla streptochinasi. Sicurezza La banca dati riguardante la sicurezza deriva principalmente dallo studio COMPASS (n=1542), esteso tramite inclusione dei dati sulla sicurezza derivanti da uno studio comparativo di diversi regimi di dosaggio per il saruplase, lo studio BIRD (n=1214). L attuale regime di terapia può essere valutato rispetto alla sicurezza in totale 3568 pazienti. Ictus. Al giorno 30, il numero di ictus (compresi gli attacchi ischemici transitori) nello studio COMPASS è stato simile nei due gruppi di trattamento (saruplase 29/1542; streptochinasi 29/1547). La principale questione di sicurezza del trattamento trombolitico riguarda la frequenza degli ictus emorragici. Gli ictus emorragici sono risultati più frequenti, in modo statisticamente significativo (p=0,038), nel gruppo trattato con saruplase (14/1542-0,91%-[0,50;1,52]) rispetto al gruppo trattato con streptochinasi (5/1547-0,32%-[0,11;0,75]) 3, mentre gli ictus trombotici sono risultati più frequenti con la streptochinasi (saruplase 8/1542-0,52%- [0,522;1,02] contro streptochinasi 16/1547-1,03%-[0,59;1,67]). L ictus emorragico è un effetto indesiderato grave, che spesso risulta fatale. A causa delle dimensioni relativamente piccole del campione dello studio COMPASS, gli intervalli fiduciali per la frequenza dell ictus emorragico sono ampi e di conseguenza resta un importante preoccupazione per la sicurezza. Rapporto rischi/benefici A causa delle dimensioni relativamente piccole dello studio COMPASS, i risultati hanno ampi intervalli fiduciali rispetto ad altri studi relativi ai trombolitici e pertanto vi è un alto livello di incertezza. Lo studio indica non inferiorità verso streptochinasi per quanto riguarda l efficacia. Vi è tuttavia una differenza statisticamente significativa fra saruplase e streptochinasi nella frequenza di ictus emorragici. Senza un nuovo studio comparativo di più ampie dimensioni non è possibile stabilire se il saruplase presenti benefici, in termini di una migliore efficacia, che possono risultare più importanti rispetto al maggiore rischio di ictus emorragici. Dallo studio COMPASS, il profilo di efficacia del saruplase non sembra inferiore a quello della streptochinasi. Tuttavia, il profilo di sicurezza per il saruplase è inferiore a quello della streptochinasi a causa della frequenza di ictus emorragici. In base alla frequenza degli ictus emorragici, il rapporto rischi/benefici è sfavorevole. 3 [95% CI] 3

4 MOTIVI DEL RIFIUTO DELL AUTORIZZAZIONE ALL IMMISSIONE IN COMMERCIO Nell ottobre 1998, il CPMP, era giunto alle seguenti conclusioni: - Il profilo di efficacia per il saruplase non sembra inferiore a quello della streptochinasi. Tuttavia, il profilo di sicurezza è inferiore a quello della streptochinasi a causa della maggiore frequenza, statisticamente significativa, di ictus emorragici. In base alla maggiore frequenza degli ictus emorragici, il rapporto rischi/benefici è sfavorevole. - Non è possibile stabilire, senza un nuovo studio comparativo di più ampie dimensioni, se il saruplase presenti benefici, in termini di una migliore efficacia, che possono risultare più importanti rispetto al più elevato rischio di ictus emorragici, Nel novembre 1998, il richiedente ha reso nota la propria intenzione di presentare ricorso contro il parere del CPMP relativo al Rescupase. I motivi dettagliati del ricorso sono stati presentati all EMEA nel dicembre Motivi del ricorso: "Né il rifiuto dell autorizzazione all immissione in commercio del Rescupase né quindi il parere sfavorevole su tale rifiuto sono giustificati in base alla normativa comunitaria. In particolare nel caso del Rescupase non è stato invocato nessuno dei motivi stipulati all articolo 11 del regolamento (CEE) n. 2309/93 del Consiglio. Come mostrato in dettaglio più sotto, 1. Il rapporto benefici/rischi del Saruplase è almeno uguale a quello della Streptokinasi in base alla mortalità per ogni causa e anche in base al beneficio clinico netto (mortalità più inctus invalidante) E 2. La domanda relativa a Saruplase e Reteplase deve essere giudicata in base agli stessi principi che sono stati utilizzati per la domanda del Reteplase." Il CPMP ha preso in esame i motivi del ricorso e sentito i chiarimenti orali del richiedente nel corso della riunione del marzo Il CPMP ha adottato un parere definitivo in data 25 marzo 1999 ed ha concluso che il suo precedente parere relativo al Rescupase non dovesse essere modificato. Di conseguenza, l EMEA ha raccomandato il rifiuto dell autorizzazione all immissione in commercio per il medicinale Rescupase per l indicazione: terapia trombolitica per 4

5 infarto miocardico acuto in pazienti in cui l insorgenza dei sintomi non risale a più di 6 ore. 5