TUTORATO 2 Test di significatività e intervalli di confidenza

Transcript

1 TUTORATO 2 Test di significatività e intervalli di confidenza 1) Nel corso della sperimentazione del farmaco si rilevò la frequenza cardiaca in 9 pazienti, prima e dopo il trattamento, riscontrando i valori (espressi in battiti per minuto, bpm) di seguito riportati: Prima Dopo Una diminuzione di frequenza cardiaca indica una diminuzione del rischio di sviluppare malattie cardiovascolari. Procedere alla verifica dell effetto del trattamento considerando: a) la differenza dei valori della frequenza cardiaca (Y) tra prima e dopo (test a due code e 95%CI); Disegno dello studio: Trial Clinico Appaiato Popolazione 1 = soggetti prima del trattamento Variabile Y1 = frequenza cardiaca nella popolazione 1 Y1 ~ Normale (media1, varianza) (modello probabilistico) media1 = media della frequenza cardiaca nella popolazione 1 Popolazione 0 = (gli stessi) soggetti dopo il trattamento Variabile Y0 = frequenza cardiaca nella popolazione 0 Y0 ~ Normale (media0, varianza) (modello probabilistico) media0 = media della frequenza cardiaca nella popolazione 0 Parametro da indagare: Differenza tra medie (MD) H0: MD=0 Ha: MD diverso da 0 (test a due code) Prima Dopo Media(Y) Varianza(Y) MD SE[MD] z-test P-value %CI MD ; P = > 0.10 e quindi non abbiamo NESSUNA evidenza a sfavore di H0: comunque P > 0.05 e quindi NON RIFIUTO H0. In altri termini, se H0 è vera, le medie osservate nei due gruppi NON hanno una così bassa probabilità di essere uguali. Quindi possiamo dire che non ho nessuna evidenza statistica (contro H0) di efficacia del trattamento sullo stesso campione le cui misure sono state effettuate in momenti diversi. Con un livello di confidenza del 95% si considera verosimile che la differenza di medie di frequenza cardiaca tra le due rilevazioni (prima e dopo la somministrazione del farmaco) vari da a I valori di H0 da a non vengono rifiutati da un test di significatività a un livello P = 0.05; il valore di MD dell'ipotesi nulla formulata (MD = 0), essendo compreso in tale intervallo, NON viene rifiutato: il farmaco non ha effetto.

2 b) La tabella 2x2 di un disegno appaiato considerando l insuccesso del farmaco quando la frequenza cardiaca è 80 bpm (test a 2 code, dopo-prima). Disegno dello studio: Trial Clinico Appaiato Popolazione 1 = soggetti prima del trattamento Variabile Y1 = insuccesso del trattamento (frequenza cardiaca 80) nella popolazione 1 Y1 ~ Bernoulli (p1) (modello probabilistico) p1 = probabilità di insuccesso nella popolazione 1 Popolazione 0 = (gli stessi) soggetti dopo il trattamento Variabile Y0 = insuccesso del trattamento (frequenza cardiaca 80) nella popolazione 0 Y0 ~ Bernoulli (p0) (modello probabilistico) p0 = probabilità di insuccesso nella popolazione 0 Parametro da indagare: Differenza tra rischi (RDa) (dopo-prima) H0: RDa =0 Ha: RDa diversa da 0 (test a due code) Prima Dopo 80 <80 Tot 80 e = 3 f = 1 4 <80 g = 3 h = 2 5 Tot 6 3 N=9 RDa SE[RDa] z-test -1 P-value P = 0.31 > 0.10 e quindi non abbiamo NESSUNA evidenza a sfavore di H0: comunque P > 0.05 e quindi NON RIFIUTO H0. In altri termini, se H0 è vera, le frequenze di soggetti con un numero di battiti inferiore a 80 pre e post trattamento NON hanno una così bassa probabilità di essere uguali. Quindi possiamo dire che non ho nessuna evidenza statistica (contro H0) di efficacia del farmaco sullo stesso campione le cui misure sono state effettuate pre e post somministrazione. Il trattamento NON è efficace.

3 2) Per studiare se una nuova terapia farmacologica fosse efficace, furono raccolte informazioni su 10 pazienti affetti da epatite virale. Un gruppo di 5 pazienti fu trattato con il nuovo trattamento (T) e i restanti 5 con placebo (P). Dopo due settimane di trattamenti, si riscontrarono le seguenti riduzioni di bilirubina (in mg/dl). ID Riduzione 0,2 1 2,5 1,2 3,3 2,2 1,8 0,5 0,1 0 Bilirubina Trattamento T T T T T P P P P P Sapendo con certezza che il nuovo farmaco non poteva causare effetti collaterali e che la riduzione di bilirubina (Y) era direttamente proporzionale all efficacia, confrontare le medie dei valori di riduzione del pigmento nei due trattamenti e commentare il risultato ottenuto. Disegno dello studio: Trial Clinico Randomizzato (TCR) Popolazione 1 = soggetti che assumono il nuovo trattamento Variabile Y1 = riduzione di bilirubina nella popolazione 1 Y1 ~ Normale (media1, varianza) (modello probabilistico) media1 = media della riduzione di bilirubina nella popolazione 1 Popolazione 0 = soggetti che assumono il trattamento sperimentale Variabile Y0 = riduzione di bilirubina nella popolazione 0 Y0 ~ Normale (media0, varianza) (modello probabilistico) media0 = media della riduzione di bilirubina nella popolazione 0 Parametro da indagare: Differenza tra medie (MD) H0: MD=0 Ha: MD>0 (test a una coda) T P Media(Y) Varianza(Y) MD 0.72 SE[MD] z-test P-value P = 0.158>0.10 e quindi non abbiamo NESSUNA evidenza a sfavore di H0: comunque P > 0.05 e quindi NON RIFIUTO H0. In altri termini, se H0 è vera, le medie osservate nei due gruppi NON hanno una così bassa probabilità di essere uguali. Quindi possiamo dire che non c'è evidenza statistica di una differenza, in termini di riduzione di bilirubina, tra il placebo e il nuovo trattamento.

4 3) Da alcune evidenze medico-scientifiche riportate in letteratura è dimostrato che i soggetti che seguono una dieta ricca di calcio (Ca) hanno una minore probabilità di sviluppare neoplasie intestinali. Heine-Broring et al. (PlosOne, 2013; 8; 5) verificarono, mediante uno studio longitudinale, se una dieta ricca di calcio potesse ridurre effettivamente l insorgenza della patologia tumorale. Sulla base di un questionario alimentare preliminare vennero suddivisi i soggetti in due coorti (Ca- e Ca+) secondo l assunzione di calcio nella loro dieta. Durante un follow-up di 48 mesi, i soggetti che manifestarono la malattia furono 122, di cui 74 nella coorte Ca-; le masse (in personemese) risultarono nella corte Ca- e nella coorte Ca+. Ca+ Ca- Totale Casi Masse Utilizzando il rapporto tra tassi (IR) e il test-z (Ha: IR<1) si può affermare che esiste un evidenza statistica dell associazione inversa tra una dieta ricca di calcio e le neoplasie intestinali? Disegno dello studio: Studio di Coorte Popolazione 1 = soggetti che seguirono una dieta ricca di calcio (Ca+) Variabile Y1 = numero di casi di neoplasie intestinali nella popolazione 1 Y1 ~ Poisson (mu1=lambda1 M1) (modello probabilistico) mu1 = numero di casi di neoplasie intestinali della popolazione 1 nel periodo di follow-up Popolazione 0 = soggetti che non seguirono una dieta ricca di calcio (Ca-) Variabile Y0 = numero di casi di neoplasie intestinali nella popolazione 0 Y0 ~ Poisson (mu0=lambda0 M0) (modello probabilistico) mu0 = numero di casi di neoplasie intestinali della popolazione 0 nel periodo di follow-up Parametro da indagare: Rapporto fra tassi (IR) H0: IR=1 Ha: IR<1 (test a una coda) Ca+ Ca- Casi Masse IR SE[ln(IR)] z-test P-value P = 0.014<0.05, abbiamo una moderata evidenza a sfavore di H0: RIFIUTO H0. In altri termini, se H0 è vera, i tassi osservati nei due gruppi hanno una bassa probabilità di essere uguali. Quindi possiamo dire che c'è evidenza statistica che una dieta ricca in calcio riduca l incidenza delle neoplasie intestinali (di 1.5 volte).

5 4) Per testare l'efficacia di un nuovo farmaco antidepressivo, Jernajczyk et al. (Biol. Psychiatry, 1986; 21: ), dopo randomizzazione, somministrarono a un gruppo di pazienti il nuovo farmaco e ad un altro gruppo, con caratteristiche simili, il placebo. Per verificare la maggiore efficacia del nuovo farmaco fu misurata la depressione con la scala di gravità di Beck (più alto era il punteggio, maggiore era la depressione). Considerando che una forma acuta di depressione si registra con un valore di scala 20, si rilevò la seguente tabella 2x2: Nuovo Standard Totale 20Beck <20 Beck Totale Utilizzando come misura d effetto il rischio relativo (RR), calcolare l intervallo di confidenza al 95% (95% CI) per verificare se il nuovo farmaco è più efficace del placebo? Disegno dello studio: Trial Clinico Randomizzato Popolazione 1 = soggetti trattati con nuovo trattamento Variabile Y1 = insuccesso del trattamento (Beck 20) nella popolazione 1 Y1 ~ Bernoulli (p1) (modello probabilistico) p1 = probabilità di insuccesso nella popolazione 1 Popolazione 0 = soggetti trattati con trattamento standard Variabile Y0 = insuccesso del trattamento (Beck 20) nella popolazione 0 Y0 ~ Bernoulli (p0) (modello probabilistico) p0 = probabilità di insuccesso nella popolazione 0 Parametro da indagare: Rischio relativo (RR) Per il test formulo anche le ipotesi nulla e alternativa (facoltativo per questo incontro di tutorato): H0: RR=1 Ha: RR diverso da 1 (test a due code) RR ( ) SE[lnRR] z-test P-value %CI RR 0.572; ( ; ) Il rischio di avere una forma acuta di depressione (Beck 20) è volte inferiore nei soggetti che hanno assunto il nuovo trattamento (rispetto a coloro i quali hanno assunto il trattamento standard). Con un livello di confidenza del 95% si considera verosimile che, il rischio di avere una depressione acuta è da a volte inferiore in coloro che hanno assunto il nuovo farmaco. I valori di H0 da ( ) a ( ) non vengono rifiutati da un test di significatività a un livello P = 0.05; il valore di RR dell'ipotesi nulla da prima formulata (RR = 1), non essendo compreso in tale intervallo, viene rifiutato. Il nuovo farmaco è più efficace.

6 5) Un indagine longitudinale sulla diffusione dell HIV (con un periodo di follow-up di 5 anni) considerava il numero di partner sessuali avuti nei 90 giorni precedenti al momento di arruolamento allo studio. Durante il follow-up furono reclutati 200 soggetti suddivisi in due coorti (>3 partner, 3 partner) le cui masse in persone-mese risultarono essere pari a 2584 (nella coorte >3) e 3923 (nella corte 3); i soggetti che manifestarono un infezione da HIV furono rispettivamente 4 e 1. Utilizzando come misura d effetto la differenza di tassi (ID), calcolare l intervallo di confidenza al 95% (95% CI) per verificare se esiste una maggiore incidenza tra i soggetti esposti (alto turnover di partner). Disegno dello studio: studio di coorte dinamica Popolazione 1 = soggetti con numero di partner maggiore di 3 Variabile Y1 = numero di casi con infezione da HIV nella popolazione 1 Y1 ~ Poisson (mu1=lambda1 M1) (modello probabilistico) mu1 = numero di casi con infezione da HIV della popolazione 1 nel periodo di follow-up Popolazione 0 = soggetti con numero di partner minore o uguale di 3 Variabile Y0 = numero di casi con infezione da HIV nella popolazione 0 Y0 ~ Poisson (mu0=lambda0 M0) (modello probabilistico) mu0 = numero di casi con infezione da HIV della popolazione 0 nel periodo di follow-up Parametro da indagare: Differenza di tassi (ID) Per il test formulo anche le ipotesi nulla e alternativa (facoltativo per questo incontro di tutorato): H0: ID=0 Ha: ID diverso da 0 (test a due code) >3 partner 3 partner Casi 4 1 Masse ID SE[ID] z-test P-value %CI ID ; Il tasso di contrarre l'infezione da HIV è maggiore di circa 13 casi per persone-mese nella coorte di soggetti che hanno avuto più di 3 partner (rispetto all'altra coorte). Con un livello di confidenza del 95%, si considera verosimile che la differenza di incidenza di HIV tra i soggetti che hanno avuto più di 3 partner (nei 90 giorni precedenti all'arruolamento) e i soggetti che ne hanno avuti meno vada da -3 a +29 casi al mese ogni soggetti. I valori di H0 da a non vengono rifiutati da un test di significatività a un livello P = 0.05; il valore di ID dell'ipotesi nulla prima formulata (ID = 0), essendo compreso in tale intervallo, non viene rifiutato. Benché nella coorte >3 partner il tasso di contrarre un infezione da HIV sia maggiore, tale differenza non è statisticamente significativa.