Codice Studio: D7913L00138 Protocollo Versione No: 1 Data: 7 November 2011

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1 SINOSSI DEL PROTOCOLLO Studio di fase II in aperto, multicentrico, a singolo braccio per indagare l efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di Gefitinib 250 mg (IRESSA ) come trattamento ri-sfida in pazienti che hanno tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione del Recettore del Fattore di Crescita Epidermico (EGFR) e che hanno precedentemente risposto al gefitinib e ricevuto successiva chemioterapia o altra terapia anticancro ad eccezione di inibitori tirosin chinasici di EGFR. Sperimentatore Coordinatore Prof Filippo DE MARINIS Director, Unità Operativa Complessa di Pneumologia Oncologica I A.O. S.Camillo-Forlanini Flajani Pavilion (2nd floor) Cir.ne Gianicolense, , ROMA RM - Italy TEL/FAX: demarinis.filippo@virgilio.it, o fdemarinis@scamilloforlanini.rm.it Centri sperimentali e numero di pazienti programmato Questo studio di fase II sarà condotto indicativamente in centri sperimentali con esperienza nel trattamento dei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) in tutta Italia. Questo studio in aperto monobraccio prevede l arruolamento di un totale di 92 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione attivante il Recettore per il Fattore di Crescita Epidermico (EGFR) (EGFR M+) che hanno precedentemente risposto al trattamento con gefitinib nello stadio avanzato di malattia, seguito da un successivo trattamento antitumorale (escludendo gli inbitori tirosin chinasici dell EGFR) come ultimo trattamento. L elegibilità per iniziare il trattamento ri-sfida con gefitinib è a discrezione dello sperimentatore e può essere determinato o dalla progressione di malattia dopo l ultimo trattamento anti-cancro o quando il riutilizzo del gefitinib è considerato appropriato sia dallo sperimentatore che dal paziente. Si stima che lo screening di circa 108 pazienti sarà sufficiente per ottenere 92 pazienti valutabili con EGFR M+ NSCLC (15% of screening failure). Si interromperà lo screening e il

2 reclutamento nel momento in cui 92 pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico positivo alla mutazione attivante il Recettore per il Fattore di Crescita Epidermico (EGFR) (EGFR M+) avranno iniziato il trattamento dello studio. Deve essere stata utilizzata una metodologia ben validata e robusta per la determinazione dello stato della mutazione attivante EGFR nei campioni tumorali al momento in cui è stata fatta la prima diagnosi bio-molecolare. Periodo di Studio Data prevista di arruolamento del primo paziente arruolato Q Fase di Sviluppo Data prevista del completamento dell ultimo Q paziente La fine dello studio corrisponde a 6 mesi dopo che l ultimo paziente ha iniziato il trattamento dello studio. II Obiettivi e : Obiettivi primari Valutare il Tasso di Controllo di Malattia (DCR; risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD)) a gefitinib utilizzando i criteri di valutazione Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) versione 1.1 nei pazienti con NSCLC EGFR M+ Tasso di Controllo di Malattia (DCR; CR, PR, mlattia stabile (SD)) secondo i criteri RECIST 1.1 Obiettivi secondari Valutare il Tasso di Risposta Obiettiva (ORR; risposta complete (CR) o risposta parziale (PR)), sopravvivenza libera da progressione in accordo ai RECIST, sopravvivenza libera da progressione in accordo ai criteri clinici, durata della terapia e sopravvivenza in pazienti con EGFR M+ NSCLC - Tasso di risposta oggettiva (ORR; risposta completa (CR) o risposta parziale (PR) secondo i criteri RECIST Sopravvivenza libera da progressione (PFS) in accordo ai RECIST - Sopravvivenza libera da progressione (PFS) in accordo ai criteri clinici - Durata della terapia (intervallo tra la prima e l ultima dose di farmaco) - Sopravvivenza globale (OS)

3 Obiettivi secondari Valutare il profilo di sicurezza di gefitinib in pazienti con EGFR M+ NSCLC - Eventi Avversi, Eventi Avversi Seri - Incidenza e cause di interruzioni di farmaco e discontinuazioni - Esami di laboratorio - Segni Vitali Obiettivi esplorativi (opzionale) Indagare lo stato mutazionale di EGFR della malattia dopo la 2 linea di terapia antitumorale su un campione di tessuto tumorale di una biopsia opzionale (dai siti primario o metastatici) e/o sul DNA libero circolante (cfdna) su campioni opzionali di plasma/siero. La biopsia di tessuto tumorale e i campioni di plasma/siero devono essere raccolti prima di iniziare la terapia di studio. Campioni opzionali di plasma/siero saranno raccolti anche a progressione o alla fine della terapia. Lo stato mutazionale di EGFR sarà comparato allo stato mutazionale di EGFR alla diagnosi/prima dell entrata dello studio: a questo fine un campione di tumore archiviato o campione di DN archiviato sarà raccolto se disponibile. Per indagare la qualità di vita del paziente ed il miglioramento dei sintomi durante il periodo di trattamento con la terapia sperimentale e 4 settimane dopo progressione tramite Questionario FACT-L. Stato mutazionale di EGFR del tessuto tumorale e/o DNA libero circolante nel plasma/siero includendo l analisi di mutazioni sia attivanti che di resistenza. Lo stato mutazionale di EGFR sarà comparator allo stato mutazionale di EGFR alla diagnosi/ prima dell entrata dello studio: a questo fine un campione di tumore archiviato o campione di DN archiviato sarà raccolto se disponibile. Questionario FACT-L Disegno dello Studio Si tratta di uno studio in aperto, di fase II, multicentrico, a singolo braccio per determinare l efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di gefitinib 250 mg come trattamento di terza linea in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico (stadio IIIB/IV come definito da Tanoue et al. 2009) positivo alla mutazione attivante il Recettore per il Fattore di Crescita Epidermico (EGFR) (EGFR M+) che hanno risposto al precedente trattamento con gefitinib seguito da una successiva terapia antitumorale (escludendo gli inibitori tirosinchinasici dell EGFR) come ultimo trattamento. Tutti i pazienti elegibili con NSCLC EGFR M+ riceveranno un trattamento con gefitinib 250mg una volta al giorno in compresse ad uso orale. Durante la fase di screening, per

4 valutare lo stato mutazionale di EGFR nel tumore dopo l ultima terapia anticancro (escludendo gli inibitori tirosinchinasici dell EGFR) verrà raccolto un opzionale campione di plasma/siero da quei pazienti che hanno acconsentito a questa parte opzionale del protocollo e/o sarà effettuata un opzionale biopsia di campione tumorale preferibilmente dalle nuove lesioni non presenti all inizio dell ultima linea di terapia o, se non applicabile o non fattibile tecnicamente, dal tumore primario o da uno dei siti metastatici nei pazienti che hanno acconsentito a questa parte opzionale dello studio e dove una biopsia sia fattibile da un punto di vista medico e tecnico, secondo giudizio del Medico responsabile della biopsia in ciascun centro sperimentale. Dopo l inizio del trattamento di studio i pazienti effettueranno visite ogni 3 settimane fino alla Visita 6 (12esima settimana) e ogni 6 settimane dalla Visita 6 (12esima settimana) fino a quando continueranno a ricevere il trattamento. Un esame radiologico basale utilizzando i criteri RECIST 1.1 verrà effettuato allo screening e ogni 6 settimane dall inizio del trattamento di studio fino a progressione oggettiva di malattia. Il trattamento di studio continuerà fino a quando sarà riscontrata una oggettiva progressione di malattia documentata o altri criteri di discontinuazione (es. tossicità, ritiro del consenso). Dopo oggettiva progressione i pazienti posso continure a ricevere gefitinib fino a quando il Medico di Studio lo considera un beneficio clinico. I pazienti che interrompono il trattamento con gefitinib per ragioni diverse dalla progressione di malattia continueranno ad effettuare valutazioni del tumore secondo i criteri RECIST 1.1 ogni 6 settimane fino ad un oggettiva progressione di malattia. Dopo discontinuazione del trattamento, l ulteriore cura o terapia sarà a discrezione dello Sperimentatore. Qualsiasi trattamento sistemico anti-cancro, radioterapia o chirurgia effettuati durante il trattamento di studio o dopo discontinuazione del gefitinib saranno raccolti fino alla morte, loss to follow-up, ritiro del consenso o fino alla fine dello studio. La fine dello studio è definita come il data cut-off che sarà 6 mesi dopo che l ultimo paziente ha iniziato il trattamento. Verrà inviata una fornitura per quei pazienti che non sono in progressione al momento del data cut-off ed hanno avuto beneficio dal trattamento al fine di continuare l assunzione di gefitinib al di fuori da questo protocollo di studio. Dopo una oggettiva progressione di malattia documentata, tutti i pazienti entreranno nella fase di survival follow up. Informazioni di sopravvivenza dovranno essere raccolte ogni 8 settimane fino a morte, ritiro del consenso, loss to follow up o fine dello studio. Subito dopo il data cut-off tutti i pazienti rimanenti nello studio saranno contattati, così che lo stato di sopravvivenza possa essere confermato e registrato in ecrf. Tutti gli Eventi Avversi saranno raccolti fino a 30 giorni dopo discontinuazione del trattamento di studio.gli Eventi Avversi in corso saranno seguiti fino a risoluzione, meno che l evento non sia considerate risolvibile in seguito alla malttia del paziente o il paziente sia lost to follow up. I SAEs e i SUSARs saranno gestiti second line guida ICH. Popolazione di pazienti target Lo studio recluterà pazienti maschi o femmine di età maggiore o uguale a 18 anni con NSCLC istologicamente confermato, localmente avanzato o metastatico (stadio IIIB/IV) elegibili al trattamento ri-sfida con gefitinib e che hanno avuto una documentata risposta complete (CR),

5 risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD)) >12 a 12 settimane come migliore risposta al precedente trattamento con gefitinib seguito da un successivo trattamento antitumorale (escludendo gli inbitori tirosin chinasici dell EGFR). I pazienti dovranno avere malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 e un World Health Organisation (WHO) performance status 0-2. I pazienti saranno selezionati per il trattamento con gefitinib in aperto sulla base dello stato di mutazione di EGFR (EGFR M+) del loro campione tumorale al momento del primo trattamento con gefitinib, qualunque siano le loro caratteristiche cliniche characteristics (es, storia di fumo o sottotipo istologico), avendo precedentemente ricevuto gefitinib con una documentata Risposta Completa (CR) risposta parziale (PR) o malattia stabile (SD)) >12 a 12 settimane come migliore risposta al precedente trattamento con gefitinib seguito da un successivo trattamento antitumorale (escludendo gli inbitori tirosin chinasici dell EGFR). Prodotto di studio, dosaggio e metodo di somministrazione Sarà somministrato Gefitinib 250 mg in compresse ad uso orale una volta al giorno. Prodotto in comparazione, dosaggio e metodo di somministrazione Nessuno. Durata del trattamento Il trattamento con gefitinib sarà somministrato fino ad oggettiva progression di malattia documentata o per altri criteri di discontinuazione (es. tossicità, ritiro del consenso). Dopo l oggettiva progressione I pazienti possono continuare a ricevere gefitinib fino a che ne derive un beneficio a giudizio dello Sperimentatore. Metodi statistici I dati di questo studio saranno analizzati 6 mesi dopo che l utlimo paziente ha iniziato il trattamento. Saranno utilizzati i criteri RECIST versione 1.1 per analizzare la variabile primaria di studio del tasso di controllo di malattia (DCR). Variabile del tasso di controllo di malattia: sarà calcolata dale informazione del tumour registrate nel databadse clinic dallo Sperimentatore-sarà calcolata come la migliore risposta del paziente fino al momento di progressione (o morte). Poichè si tratta di uno studio di gefitinib a singolo braccio, non comparative, ciascun DCR sarà semplicemente riassunto. Il DCR sarà calcolato come la percentuale di pazienti EGFR M+ patients entrati nello studio che hanno avuto una confermata CR o PR o SD prima di qualsiasi evidenza di progressione (come definito dai RECIST 1.1). Un intervallo di confidenza del 95% sarà derivato dal DCR.

6 IL metodo One Arm Binomial Sample Size (Fleiss et al 1981) è stato utilizzato per calcolare il numero di pazienti necessari. L arruolamento di 92 soggetti è sufficiente per individuare una percentuale di controllo di malatti del 35% con potenza del 90% e significatività a due code del 5% per respingere l ipotesi nulla di un tasso di controllo di malattia del 20% o inferiore. L ipotesi che il tasso di controllo di malattia sia uguale o inferiore al baseline è nulla se si osservano 26 o più risposte (CR, PR, SD) nei 92 soggetti. Approssimativamente un totale di 108 pazienti dovranno essere screenati per avere 92 pazienti valutabili per l analisi dell endpoint di efficacia primaria. Tutti i pazienti arruolati che ricevono il trattamento di studio saranno considerati come popolazione di Intention-to-treat (popolazione ITT). La popolazione in analisi per tutte le variabili di efficacia sarà la popolazione ITT).. I summary statistics standard per le variabili continue sono: media, deviazione standard, mediano, quartili, massimo e minimo. I summary statistics standard per le variabili discrete sono: conto e proporzione. I tassi di risposta e i tassi di malattia controllata saranno sintetizzati da una proporzione insieme a un intervallo di confidenza del 95% (il tasso di controllo di malattia avrà anche un intervallo di confidenza del 90% calcolato). Le durate (di PFS, SFS, durata della terapia, sopravvivenza e risposta globale) saranno sintetizzate dai metodi di Kaplan-Meier. La tollerabilità sarà sintetizzata dagli appropriati summary statistics standard.