Dipartimento di Fisica a.a. 2004/2005 Fisica Medica 2 Studi clinici 13/5/2005

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1 Dipartimento di Fisica a.a. 2004/2005 Fisica Medica 2 Studi clinici 13/5/2005

2 Risultati di uno studio Criteri per valutare/interpretare uno studio Validità interna: Validazione statistica Assenza di errori sistematici Risultati = verità ± variazioni dovute al caso Validità esterna: Validazione dello studio Possibilità di estrapolare/generalizzare risultati Applicabilità del trattamento

3 Validità statistica Trattamento standard (non tossico) 100 pazienti 40 decessi (40%) Randomizzazione Trattamento sperimentale (tossico) Morti nei due casi: 40% 60 compliers 100 pazienti 40 interruzioni (per tossicità) 12 decessi (20%) 28 decessi (70%)

4 Risultati di uno studio Tutte le analisi statistiche devono essere esplicitamente predeterminate (trasformazioni endpoint, sottogruppi, test.) ENDPOINT Non si sono osservate differenze statisticamente significative tra i due trattamenti A e B per quanto riguarda le caratteristiche sesso, BMI, e colesterolo.. Il trattamento A si è però dimostrato SIGNIFICATIVAMENTE più efficace di B nel ridurre la mortalità per ipertensione. l ipertensione non era tra i parametri da considerare!

5 Metodologia Tutti i pazienti randomizzati devono essere inseriti nell analisi statistica in base al trattamento assegnato (intention to treat) SOTTOGRUPPI. si è però osservato che nei pazienti maschi di età inferiore ai 55 anni con neoplasia epidermoide il trattamento sperimentale.. induceva un miglioramento prognostico significativo (P<0.05). Questo fa ritenere. perché scegliere proprio i 55 anni?

6 Durata Nella progettazione di uno studio occorre predefinire la lunghezza del tempo per la presa dati ANALISI RIPETUTE Nel corso del secondo anno dello studio ha però iniziato a manifestarsi, nel confronto tra proporzioni di pazienti rispondenti nei due gruppi.. un trend a favore del trattamento sperimentale che al ventesimo mese ha raggiunto SIGNIFICATIVITA STATISTICA (P<0.05),.. inducendoci all interruzione dello studio. Lo studio non può essere bloccato a comando!

7 Il problema della molteplicità Probabilità statistica : Probabilità di osservare un fenomeno raro quanto quello osservato (o più raro) se è vera l ipotesi nulla (uguale efficacia dei due trattamenti) Trattamento H 0 su 40 casi prevede 20/40 (50 %) Trattamento in esame ha avuto 30/40 (75 %) La probabilità di osservare questo risultato (75 % invece di 50 %) per puro caso è del 2 % Livello di significatività convenzionale per rifiutare l ipotesi nulla è normalmente posto al 5 % di C.L.

8 Conseguenze Allora si considerano non casuali le differenze che si verificherebbero, per caso, meno del 5 % delle volte Livello di significatività = = Frequenza di analisi falsamente positive Ogni 100 studi (analisi) che confrontano trattamenti di uguale efficacia, mediamente, in 5 casi un trattamento sarà dichiarato superiore all altro per un errore dovuto al caso La probabilità che nessuno dei 100 studi dia risultati significativi (< 5%) è del 6/1000!

9 Esempio Studio (trial) A verso studio B considerando 3 fattori prognostici x, y, z (indipendenti) La probabilità di ottenere 1 risultato significativo per puro caso se A è uguale a B risulta: 5% con la sola analisi principale k 18,5% con 4 analisi (principale + 3 sottogruppi) 40% con le 10 analisi possibili (come sopra più tutte le 6 combinazioni kx, ky, kz, xy, xz, yz) Per quasi tutte le malattie i potenziali i fattori di modificazione dell effetto sono o più (età, sesso, sede, stadiazione,.)

10 Acqua S. Bernardo verso Acqua Fiuggi (nel trattamento del cancro polmonare) Probabilità di aver un risultato SIGNIFICATIVO confronto principale: 5% SB vs F nei giovani - SB vs F nei vecchi: 9.75% SB vs F nei giovani con prognosi (ps) < 2 anni F giovani ps > 2 anni verso SB vecchi ps < 2 anni SB vs F nei vecchi ps > 2 anni: 18.5% Vi sono almeno 20 analisi possibili:p = 64% di trovare almeno una differenza significativa!)

11 Regola generale Stabilire, prima dell inizio dello studio, il numero, il tipo ed il tempo in cui svolgere le analisi ad es. 2 analisi per soggetti di età < 50 e > 50 anni, oppure 3 analisi dopo 100, 200 e 300 eventi Stabilire prima le regole per decidere quando lo studio ha dato un risultato significativo (o per decidere quando interromperlo) Queste regole fissano che i livelli di significatività calcolato in modo che la probabilità di errore α complessivo sia quella desiderata (ad esempio < 5 %)

12 Analisi Primaria Strategia (test significatività e/o stima di effetto) Analisi Intermedie Analisi secondarie previste Altri endpoints Sottopopolazioni Sottogruppi P R O T O provatc O L L O te Ap o dal Ministero della Salu Analisi multivariate Analisi non previste: scopo puramente esplorativo per pianificare studi ulteriori

13 Inserimento nel protocollo In inglese intention to treat Tutti i pazienti randomizzati ossia scelti a caso (ma come!?) indipendentemente dall eleggibilità, dal trattamento ricevuto dalla conformità (compliance) al follow-up devono essere inseriti nell analisi dei risultati Non vi possono essere esclusioni a posteriori

14 Selezione a caso Sia per selezionale il campione che per rigettarne una parte (missing at random) Assunzione necessaria per molti metodi di imputazione o per escludere i pazienti A caso rispetto a cosa? (gruppo generale, gruppo specifico, valore atteso nel singolo paziente.) non a caso rispetto al risultato! Non è un problema statistico ma epidemiologico E credibile (corretto?) che i pazienti con dati mancanti non vengano selezionati?

15 Esempio dati mancanti Soggetto x x x x x

16 Trattamento dei dati mancanti E se qualche dato manca o si perde nel tempo? Differenti soluzioni Worst case (WC) Valore medio Last observation carry forward (LOCF) Algoritmo multivariato di inputazione ciascuno di loro fornisce un risultato differente Esattamente come abbiamo trattato, ad esempio, l analisi di sopravvivenza