I metodi per la misura dell efficacia e della tollerabilità delle terapie

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1 C.I. di Metodologia clinica I metodi per la misura dell efficacia e della tollerabilità delle terapie Obiettivo Conoscere ed utilizzare i principali strumenti per analizzare criticamente i risultati degli studi clinici di valutazione dell'efficacia degli interventi medici I metodi per la valutazione delle terapie Alla fine di questa lezione dovreste essere in grado di: Riconoscere le principali misure dell efficacia di un trattamento Riconoscere i principali test utilizzati nella valutazione di efficacia Interpretare correttamente i risultati delle analisi per sottogruppi Metodologia clinica _Efficacia_I risultati dello studio 1

2 C.I. di Metodologia clinica I metodi per la misura dell efficacia e della tollerabilità delle terapie Come misuriamo l efficacia? I risultati sono riportati come rischi relativi del gruppo con desametazone rispetto al gruppo con placebo. Efficacia antipertensiva e sicurezza di olmesartan medoxomil e ramipril in pazienti anziani con ipertensione essenziale lieve-moderata: lo studio ESPORT Journal of Hypertension 2010, 28: Sono state valutate le differenze tra i trattamenti nelle variazioni medie di PAS e PAD Sono stati stimati gli hazard relativi di morte per il gruppo con tamoxifene rispetto al gruppo di controllo. 2

3 La misura dell efficacia delle terapie V. di risposta quantitativa ordinale dicotomica Indicatore di efficacia Differenza fra le medie ˆ µ Differenza fra le mediane Rischio relativo (RR) Riduzione relativa del rischio (RRR) Riduzione assoluta del rischio (ARR) Number needed to treat (NNT) ˆ ( A µ B ) tempo alla risposta Rapporto degli hazard (HR) Differenza fra le mediane Trattamento Esito Desametazone Placebo Totale Sfavorevole Favorevole Totale RR = R E /R NE = R T /R C = 0,15/0,25 = 0,60 RRR = 1- R T /R C = (R C -R T )/R C = 1-RR = 1-0,60 = 0,40 OR = O E /O NE = O T /O C = 0,18/0,33 = 0,55 3

4 Esito Trattamento Desametazone Placebo Totale Sfavorevole Favorevole Totale ARR = R NE - R E = R C - R T = 0,25 0,15 = 0,10 NNT = 1/ARR = 1/0,10 = 10 Lo stesso risultato può essere riportato così... La percentuale di esiti sfavorevoli era del 15% nel gruppo dei trattati e del 25% nel gruppo di controllo La percentuale di esiti favorevoli era del 85% nel gruppo dei trattati e del 75% nel gruppo di controllo La riduzione assoluta del rischio di un evento sfavorevole attribuibile al farmaco è del 10% Il rischio relativo del desametazone rispetto al placebo è 0.60 Il desametazone riduce del 40% la probabilità di un esito sfavorevole Per prevenire un esito sfavorevole si devono trattare con il desametazone 10 pazienti. 4

5 La propensione a prescrivere dipende da come il risultato viene riportato La misura dell efficacia con dati dipendenti dal tempo RR, RRR, ARR, NNT possono essere applicate anche alle curve di sopravvivenza, una volta che si fissi un tempo (t), il cui limite è di essere scelto in modo arbitrario. L Hazard ratio (HR), o rapporto degli hazard, è una misura relativa e può essere interpretato come il rapporto fra i tassi medi (o velocità medie) di mortalità nei gruppi confrontati. Una ulteriore misura assoluta per confrontare le curve di sopravvivenza è la differenza fra le mediane di sopravvivenza. Essa indica di quanto si è modificato il tempo a cui si osserva il 50% di morti fra i trattati rispetto ai controlli. 5

6 C.I. di Metodologia clinica I metodi per la misura dell efficacia e della tollerabilità delle terapie L analisi statistica Quale test utilizzare? Dipende dalla scala di misura della variabile che misura l effetto Dipende dal numero di gruppi confrontati L interpretazione dei risultati rimane comunque la stessa 6

7 Obiettivo Confrontare gli effetti endocrini a 6 e 12 mesi della terapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in donne in postmenopausa con tumore della mammella ormone-responsivo Pazienti e metodi Sono stati misurati i livelli sierici di estradiolo, ormone follicolostimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH), testosterone, deidroepiandrosterone-solfato (DHEA-S), progesterone e cortisolo al basale e dopo 6 e 12 mesi di terapia. Per ciascun ormone, sono state confrontate fra i due trattamenti le variazioni dal basale a 6 e 12 mesi; sono state inoltre analizzate le differenze nel tempo separatamente nei due gruppi Per ciascun ormone, sono state confrontate fra i due trattamenti le variazioni dal basale a 6 e 12 mesi 7

8 Di che tipo sono le variabili confrontate? Quanti sono i gruppi confrontati? Quantitative continue (differenze di quantità misurate) 2 I dati confrontati sono indipendenti o appaiati? Indipendenti Che test è stato utilizzato? Quale test utilizzare? Questi test assumono che i dati provengano da una distribuzione approssimativamente gaussiana (parametrici) Metodologia clinica _Efficacia_I risultati dello studio 8

9 Di che tipo sono le variabili confrontate? Ordinale Quanti sono i gruppi confrontati? 2 I dati confrontati sono indipendenti o appaiati? Indipendenti Tutti i confronti hanno utilizzato procedure non parametriche. Per confrontare i valori basali e le variazioni dal basale a 6 e 12 mesi fra I due gruppi è stato utilizzato il test di Wilcoxon-Mann-Whitney 9

10 Per ciascun ormone, sono state inoltre analizzate le differenze nel tempo separatamente nei due gruppi tamoxifen letrozole <5 Di che tipo sono le variabili confrontate? Ordinale Quanti sono i gruppi confrontati? 3 I dati confrontati sono indipendenti o appaiati? Appaiati Per valutare le differenze nel tempo per ogni trattamento è stata utilizzata l analisi della varianza non parametrica di Friedman 10

11 14/12/2012 Ordinale Nominale appaiata Test di Friedman L analisi statistica Le proporzioni di insuccesso nei due gruppi sono state confrontate con il test esatto di Fisher 11

12 Quale test utilizzare? Metodologia clinica _Efficacia_I risultati dello studio Qualche principio generale sull analisi le analisi sono coerenti con la domanda di studio? è conservata la comparabilità dei gruppi? le modalità di analisi sono definite a priori? analisi ripetute in soggetti diversi sono giustificate? le conclusioni sono coerenti con i risultati? If you torture your data long enough, they will tell you whatever you want to hear (JL Mills. NEJM 1993) 12

13 Che cosa non si deve fare? Opportunistic Confrontare tutto, trovare un associazione statisticamente significativa, generare un ipotesi biologicamente plausibile Procustean Decidere quale conclusione deve essere verificata e adattare di conseguenza i dati JL Mills. Data torturing.nejm 1993, 329: Analisi di sottogruppi: perché? Si stima l effetto del trattamento separatamente nei diversi sottogruppi per Confermare ipotesi generate in studi precedenti Generare nuove ipotesi da valutare (esplorativo) se lo studio è positivo, riconoscere soggetti per i quali il beneficio è assente (o, al contrario, particolarmente rilevante) se lo studio è negativo, riconoscere soggetti per i quali c è comunque un beneficio 13

14 Analisi di sottogruppi? I risultati paradossali (ISIS-1; n=16027) Segno zodiacale Mortalità (0-1 giorni) dopo I.M. acuto Atenololo vs Placebo (RRR) Significatività statistica Leone 71% < 0,01 Tutti gli altri segni (separatamente) 24% in media Ognuno > 0,10 Totale 30% < 0,004 Analisi di sottogruppi? I risultati paradossali (ISIS-2; n=17187) Segno zodiacale Bilancia o Gemelli (insieme) Tutti gli altri segni (insieme) Mortalità (0-35 giorni) dopo I.M. acuto Aspirina vs Placebo Significatività statistica 150 vs 147 0,5 564 vs 869 < 0, Totale 804 vs 1016 < 0,

15 Analisi di sottogruppi? Metodologia clinica _Efficacia_I risultati dello studio Analisi di sottogruppi? Efficacia antipertensiva e sicurezza di olmesartan medoxomil e ramipril in pazienti anziani con ipertensione essenziale lieve-moderata: lo studio ESPORT 5-FU + Lev in Ca Colon Dukes C Mayo Clinic, 1989 SWOG 8591,1990 maschi e anziani donne e giovani 15

16 L analisi di sottogruppi 16

17 L analisi di sottogruppi I difetti più frequenti degli studi clinici Randomizzazione inadeguata Numerosità insufficiente Ripetute analisi per sottogruppi Uso erroneo di endpoint surrogati Selezione a posteriori di dati per l analisi Science