I metodi per la misura della prognosi

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1 C.I. di Metodologia clinica I metodi per la misura della prognosi Obiettivo Conoscere ed utilizzare i principali strumenti per identificare i fattori di rischio e i fattori prognostici 1 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma I metodi per la misura della prognosi Alla fine di questa lezione dovreste essere in grado di: Interpretare il significato dei principali modelli prognostici 2 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma

2 La prognosi Prognosi Predizione della durata, decorso ed esito di una malattia in un individuo Dipende dalle caratteristiche del paziente (cliniche e non cliniche) Queste informazioni possono essere combinate insieme per determinare un profilo di rischio dell individuo (approccio multivariato) 3 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma La prognosi: quali domande? Prognosi Predizione della durata, decorso ed esito di una malattia in un individuo Come combinare le informazioni? 4 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma

3 Il CLIP score per l epatocarcinoma Child-Pugh A B C Tumor morphology Uninodular and size 50% Multinodular and size 50% Massive or size > 50% αfp (ng/ml) < VPT No Yes The Clip Investigators, Hepatology Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma Il CLIP score per l epatocarcinoma 1,00 Probability of survival 0,75 0,50 0,25 score 3 score 2 score 1 score 0 score 4 0,00 scores Months 6 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma

4 L indice di APGAR per la vitalità del neonato Parametro 0 punti 1 punto 2 punti Battito cardiaco assente < 100 bpm > 100 bpm Respirazione Tono Muscolare Riflessi (risposta al catetere nasofaringeo) Colore della pelle assente assente (atonia) debole o irregolare flessione accennata vigorosa con pianto movimenti attivi assente scarsa starnuto, pianto vivace, tosse cianotico o pallido estremità cianotiche normale 7 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma Rischio cardiovascolare (progetto CUORE) 8 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma

5 La prognosi Prognosi Predizione della durata, decorso ed esito di una malattia in un individuo Come combinare le informazioni? Qual è il migliore fra strumenti diversi? 9 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma Indici prognostici per l epatocarcinoma BCLC AJCC Child- Pugh Okuda CLIP GRECH CLIP VISUM CUPI Tokio Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma

6 La prognosi Prognosi Predizione della durata, decorso ed esito di una malattia in un individuo Come combinare le informazioni? Qual è il migliore fra strumenti diversi? Quanto bene viene predetta la prognosi? 11 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la prognostici ricerca e la pratica clinica Roma Quanto è accurata la prognosi? In che misura l indice prognostico separa i soggetti con differenti profili di rischio (Discriminazione)? Quanto sono vicine probabilità predetta e eventi realmente osservati (Calibrazione)? Quanto è accurata la predizione prognostica in una popolazione diversa di pazienti (Generalizzabilità)? 12 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma

7 Confronto di 4 modelli prognostici: AUC (c-index) Overall survival Recurrence free survival Kattan (0.681, 0.731) (0.777, 0.835) UISS (0.661, 0.705) (0.752, 0.812) Yaycioglu (0.566, 0.611) (0.609, 0.691) Cindolo (0.592, 0.636) (0.640, 0.704) Discriminazione 13 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma Nomogramma di Kattan: calibrazione Underestimate RFS Actual Probability of 5-year Overestimate RFS Predicted Probability of 5-year RFS Quintiles of predicted probabilities Calibrazione 14 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma

8 1,00 Probability of survival 0,75 0,50 0,25 score 3 score 2 score 1 score 0 score 4 scores 5-6 0, Months Generalizzabilità 15 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma La prognosi Prognosi Predizione della durata, decorso ed esito di una malattia in un individuo Come combinare le informazioni? Come scegliere qual è il migliore fra strumenti diversi? Quanto bene viene predetta la prognosi? Quali sono le informazioni più importanti per la prognosi? Vale la pena effettuare procedure più costose o più invasive? 16 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma

9 C=0.82 C=0.80 L aggiunta dei biomarcatori ai fattori di rischio convenzionali comportava solo un lieve incremento nella capacità di classificare il rischio 17 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma La prognosi Prognosi Predizione della durata, decorso ed esito di una malattia in un individuo Come combinare le informazioni? Come scegliere qual è il migliore fra strumenti diversi? Quanto bene viene predetta la prognosi? Quali sono le informazioni più importanti per la prognosi? Vale la pena effettuare procedure più costose o più invasive? Sapere che una persona ha una particolare caratteristica cambia la scelta terapeutica (fattore predittivo)? 18 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma

10 Percentuale di recidive in relazione al trattamento e allo stato linfonodale Controllo Tamoxifene N+ 49,8 N- 32,4 RRR 60% 40% 20% 0% F. presente F. assente Controllo Lo stato linfonodale è un forte fattore prognostico 19 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma Percentuale di recidive in relazione al trattamento e allo stato linfonodale Controllo Tamoxifene RRR N+ 49,8 36,0 43 (5) N- 32,4 18,6 49 (6) 60% 40% 20% 0% F. presente F. assente Controllo Tamoxifene Lo stato linfonodale non è un fattore predittivo Il trattamento è efficace sia negli N+ che negli N- 20 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma

11 Percentuale di recidive in relazione al trattamento e ai recettori per l estrogeno Controllo Tamoxifene ER+ 38,2 ER-- 44,1 RRR 60% 40% 20% 0% F. presente F. assente Controllo La positività agli estrogeni è un modesto fattore prognostico 21 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma Percentuale di recidive in relazione al trattamento e ai recettori per l estrogeno Controllo Tamoxifene RRR ER+ 38,2 23,3 50 (4) ER- 44,1 42,8 6 (11) 60% 40% 20% 0% F. presente F. assente Controllo Tamoxifene La positività agli estrogeni è un forte fattore predittivo Il trattamento è efficace negli ER+ ma non negli ER- 22 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma

12 23 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma La prognosi: come misurarla? Prognosi Predizione della durata, decorso ed esito di una malattia in un individuo Il disegno migliore per valutare la prognosi è lo studio di coorte I soggetti studiati sono rappresentativi della popolazione obiettivo, cioè delle persone a rischio di sviluppare l esito? La lunghezza del follow up è adeguata? Sono stati considerati tutti i fattori prognostici potenzialmente rilevanti? L esito utilizzato per valutare la prognosi è clinicamente rilevante? Il numero di eventi è adeguato ( 10 per ogni variabile) 25 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma

13 Glicemia in funzione dell età in 106 soggetti con ridotta tolleranza al glucosio Glicemia Qual è la retta che descrive meglio la relazione fra età e ridotta tolleranza al glucosio? Età 26 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma Glicemia in funzione dell età in 106 soggetti con ridotta tolleranza al glucosio Glicemia y ˆ i y i La retta migliore è quella che rende minima la somma degli errori intorno alla retta, cioè la variabilità non spiegata (retta dei minimi quadrati) n i= 1 ( ) 2 ˆ y i y i Età glicemia = ,21 (età) 28 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma

14 L analisi multivariata: cos è? I modelli multivariati valutano il contributo di più variabili esplicative (v. indipendenti o covariate) su un singolo endpoint (v. dipendente o di risposta) Y = α + β x1 β2x2...βixi...βkxk Consentono di valutare l effetto prognostico indipendente di una covariata, cioè al netto dell azione degli altri fattori prognostici studiati. L effetto proprio di ogni covariata è stimato dal corrispondente coefficiente dell equazione di regressione. 29 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma L obiettivo era identificare le variabili predittive della risposta al trattamento. Le variabili significative (P<0.05) all analisi univariata furono incluse in un modello multivariato di regressione logistica 30 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma

15 Per le analisi multivariate abbiamo utilizzato il modello a rischi (hazard) proporzionali di Cox. Sono stati stimati i rischi relativi (hazard ratio) aggiustati per età, anno di osservazione, sesso, colesterolo totale, colesterolo HDL, pressione arteriosa, BMI e fumo. Efficacia antipertensiva e sicurezza di olmesartan medoxomil e ramipril in pazienti anziani con ipertensione essenziale lieve-moderata: lo studio ESPORT Journal of Hypertension 2010, 28: Le differenze tra i trattamenti nelle variazioni medie di PAS e PAD sono state valutate utilizzando l analisi della covarianza, con correzione per i valori basali. 31 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma I modelli multivariati: quali? Y = α + β x + + β x +...β x...β x i i k k V. di risposta quantitativa dicotomica tempo alla risposta Modello regressione lineare multipla (analisi della covarianza, ANCOVA) regressione logistica rischi proporzionali di Cox 32 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma

16 I modelli multivariati: quali? + β x +...β x...β x i i k k Y = α + β x + I coefficienti misurano la variazione della variabile di risposta associata alla variazione unitaria della variabile esplicativa. Il più comune test d ipotesi è quello sulla verifica dell assenza di relazione tra le due variabili ( H : β = 0) 0 i Coefficienti differenza assoluta log (OR) log (HR) Modello regressione lineare multipla (analisi della covarianza, ANCOVA) regressione logistica rischi proporzionali di Cox 33 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma Efficacia antipertensiva e sicurezza di olmesartan medoxomil e ramipril in pazienti anziani con ipertensione essenziale lieve-moderata: lo studio ESPORT Journal of Hypertension 2010, 28: Le differenze tra i trattamenti nelle variazioni medie di PAS e PAD sono state valutate utilizzando l analisi della covarianza, con correzione per i valori basali. V. di risposta PAS 12sett PAS bas (quantitativa) V. esplicative Trattamento PAS basale 34 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma

17 L analisi multivariata 35 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma L obiettivo era identificare le variabili predittive della risposta al trattamento. Le variabili significative (P<0.05) all analisi univariata furono incluse in un modello multivariato di regressione logistica V. di risposta Risposta virologica sostenuta (no/si, dicotomica) V. esplicative Trattamento Età Stadio Steatosi γgt 36 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma

18 L analisi multivariata 37 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma L obiettivo era identificare le variabili predittive della risposta al trattamento. Le variabili significative (P<0.05) all analisi univariata furono incluse in un modello multivariato di regressione logistica L OR approssima il rischio relativo se il rischio basale è basso (< 10%) 38 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma

19 Per le analisi multivariate abbiamo utilizzato il modello a rischi (hazard) proporzionali di Cox. Sono stati stimati i rischi relativi (hazard ratio) aggiustati per età, anno di osservazione, sesso, colesterolo totale, colesterolo HDL, pressione arteriosa, BMI e fumo. V. di risposta Tempo alla comparsa di malattia coronarica o ictus V. esplicative Escrezione urinaria di sodio Età, anno di osservazione, sesso, colesterolo totale, colesterolo HDL, pressione arteriosa, BMI e fumo 39 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma Modello di Cox 40 Gallo C. Gallo_ Metodologia SISMEC - Biostatistica clinica_modelli per la ricerca prognostici e la pratica clinica Roma