REPORT HTA REGIONALE. Decisioni CTR Data riunione: 16/11/2011 Decisione: INSERITO

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1 REPORT HTA REGIONALE Decisioni CTR Data riunione: 16/11/2011 Decisione: INSERITO fd Commenti: si tratta di un nuovo biosimilare di filgrastim, la cui efficacia è stata dimostrata da uno studio randomizzato di fase III verso l originator (Neupogen ). La Commissione decide, quindi, di inserire il farmaco in PTORV. L utilizzo dei biosimilari è promosso dalla Regione in quanto rappresentano un fattore importante per il mantenimento della sostenibilità economica Regionale nel prossimo futuro. Il farmaco viene incluso nella categoria omogenea in cui sono presenti filgrastim originator e i rispettivi biosimilari già inseriti in PTORV. Si ritiene utile inoltre, alla luce della gara regionale che permetterà di abbattere notevolmente il prezzo di filgrastim, effettuare un analisi dei consumi regionali, ospedalieri e territoriali, di pegfilgrastim, considerato che ad oggi il trattamento con quest ultimo risulta sensibilmente più costoso rispetto al trattamento con il filgrastim. CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRINCIPIO ATTIVO: NOME COMMERCIALE: Nivestim DITTA PRODUTTRICE: Hospira FORMULAZIONE: Soluzione iniettabile/infusione- uso sottocutaneo o endovenoso 1 siringa 12 Mu (120 mcg/0,2ml) 1 siringa 30 Mu (300 mcg/0,5ml) 1 siringa 48 Mu (480 mcg/0,5 ml) - Prezzo al pubblico: 38,96 [12 Mu (120 mcg/0,2ml)] 95,17 [30 Mu (300 mcg/0,5ml)] 147,99 [48 Mu (480 mcg/0,5 ml)] -Prezzo ex factory: 23,61 [12 Mu (120 mcg/0,2ml)] 57,67 [30 Mu (300 mcg/0,5ml)] 89,67 [48 Mu (480 mcg/0,5 ml)] ATC: L03AA02 CATEGORIA TERPAEUTICA: Fattori di stimolazione delle colonie CLASSE: A MODALITA PRESCRITTIVE: PHT- continuità H-T INDICAZIONE MINISTERIALE: 1

2 è indicato per la riduzione della durata della neutropenia e dell incidenza di neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per patologie maligne (con l eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e riduzione della durata della neutropenia nei pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati ad alto rischio di neutropenia grave prolungata. La sicurezza e l efficacia di filgrastim sono simili negli adulti e nei bambini sottoposti a chemioterapia citotossica. è indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC). Nei pazienti, bambini o adulti con grave neutropenia congenita, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta di neutrofili (ANC) 0,5 x 10 9 /l, e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, la somministrazione a lungo termine di filgrastim è indicata per incrementare la conta dei neutrofili e ridurre l incidenza e la durata degli eventi correlati alle infezioni. è indicato nel trattamento della neutropenia persistente (ANC inferiore o eguale a 1,0 x 10 9 /l) nei pazienti con infezione avanzata da HIV, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando altre opzioni terapeutiche siano inadeguate. DATA REGISTRAZIONE EMA: 23/6/2010 REGISTRAZIONE FDA: no DATA AIC: 27 maggio 2011 ANALISI DEGLI STUDI CLINICI DATI DI EFFICACIA L efficacia clinica di (Nivestim ) è stata valutata attraverso uno studio di fase III, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e condotto in 279 pazienti affetti da cancro alla mammella e sottoposti a chemioterapia [1]. L obiettivo dello studio è stato quello di dimostrare la bioequivalenza tra biosimilare (Nivestim ) e (Neupogen ). I criteri di inclusione dei pazienti nello studio sono stati: età maggiore di 18 anni e minore di 70 anni; donne in trattamento con doxorubicina e docetaxel come trattamento neoadiuvante, adiuvante o di prima linea matastatica; valori compresi tra 0 e 1 per ECOGPS (Eastern Cooperative Oncoogy Group Performance Status); adeguata funzionalità del midollo osseo (ANC conta assoluta di neutrofili- maggiore o uguale a 1,5x 10 9 /L, valore piastrine maggiore o uguale a 100x 10 9 /L, emoglobinemia maggiore o uguale a 10g/dl anche con trasfusioni di sangue); adeguata funzionalità renale ed epatica [1]. I criteri di eleggibilità erano sostanzialmente simili a quelli usati nello studio di fase III che hanno valutato filgrastim originator e filgrastim pugilato. I criteri di esclusione dei pazienti dallo studio sono stati: precedente trattamento con antracicline, taxani, o G-CSF (fattori di crescita); chemioterapia effettuata durante le 4 settimane precedenti alla prima dose somministrata nello studio; radioterapia durante le 6 settimane precedenti alla prima dose somministrata nello studio (tranne che per radioterapia di metastasi ossee localizzate) [1]; terapie sperimentali precedenti, terapia oncologiche concomitanti; trapianto di midollo osseo o di cellule staminali; infezioni in corso fino a 72 ore prima dell inizio della terapia nello studio; metastasi cerebrali; malattie cardiovascolari; gravidanza o allattamento; trattamento con eritropoietina fino a 4 settimane prima dell inizio dello studio. [2]. Lo schema terapeutico adottato nello studio per i 6 cicli di chemioterapia è stato il seguente: tre giorni di premedicazione con desametasone (8 mg/2 al dì) ; al primo giorno di ogni i pazienti ricevono doxorubicina (60 mg/m 2 ) e 75 mg/m 2 di docetaxel; al secondo giorno di ogni filgrastim (Nivestim o Neupogen ) alla dose di 5 mc/kg per 14 giorni fino a raggiungere il valore di ANC >3 x10 9 /L (conta assoluta di neutrofili). [2]. L end point primario è stato quello di valutare la durata della neutropenia severa (DNS) nel primo di 2

3 trattamento. Gli end points secondari osservati sono stati: la valutazione nel secondo e terzo della DNS; il tempo di recupero della ANC > 3 x10 9 /L nei cicli di terapia; l incidenza della neutropenia febbrile (con ANC < 0,5 x10 9 /L e temperatura corporea superiore ai 38,5 gradi centigradi) nei tre cicli di terapia; l incidenza documentata di infezioni nei tre cicli di terapia; la dose cumulativa di filgrastim [1]. Le analisi degli end points sono basate sulla popolazione per protocol. L end point primario tra i due gruppi in trattamento nel primo (165 pazienti trattati con Nivestim e 85 pazienti trattati con Neupogen) è stato raggiunto con significatività e la DNS media è stata di 1,6 giorni per filgrastim (Nivestim ) versus 1,3 giorni filgrastim (Neupogen ). L incidenza della neutropenia severa è stata simile nei due gruppi di trattamento nel 1 : il 77,6% dei pazienti trattati con filgrastim (Nivestim ) versus il 68,2% di quelli trattati con filgrastim (Neupogen ) hanno manifestato la neutropenia severa. La ANC media nel primo è stata simile nei due gruppi trattati. [1] Nel secondo e terzo l incidenza della neutropenia severa (end point secondario) è stata simile per i due gruppi di pazienti dello studio ovvero il 48,7% dei pazienti trattati con (Nivestim ) verso il 34,9% di quelli trattati con (Neupogen ) nel secondo hanno manifestato la neutropenia severa, mentre nel terzo il 39% dei pazienti trattati con (Nivestim ) ha manifestato la neutropenia severa verso il 42,3% di quelli trattati con (Neupogen ) [1]. A prescindere dal tipo di filgrastim ricevuto dai pazienti, la DNS non è stata influenzata dall età o dal periodo di ritardo di somministrazione della chemioterapia (ritardo di inizio della chemioterapia definito come maggiore di una settimana in qualsiasi momento durante i primi tre cicli). Il tempo di recupero per la ANC (end point secondario) è stato simile nei due gruppi nei tre cicli (da un minimo di 7,4 giorni ad un massimo 7,8 giorni). L incidenza della neutropenia febbrile (end point secondario) nei primi tre cicli è stata simile nei due gruppi di pazienti (2,4%). L incidenza delle infezioni è stata presente nel 3-3,5% dei pazienti e la dose cumulativa di filgrastim, ovvero il numero medio di iniezioni nei sei cicli è stato di 42,4 (-Nivestim ) e di 43 (-Neupogen )[1]. Gli autori dello studio concludono che i due trattamenti sono bioequivalenti, per cui (Nivestim ) potrebbe essere una valida alternativa al (Neupogen ) per i pazienti che richiedono un trattamento per la neutropenia indotta dalla chemioterapia. Tabella 1(Appendice) DATI DI SICUREZZA La sicurezza di (Nivestim ) è stata valutata nello studio di fase III [1] Gli eventi avversi seri di qualsiasi grado sono stati simili nei due gruppi di pazienti trattati ovvero nell 86,9% dei pazienti trattati con (Nivestim ) e nell 84,2% di quelli trattati con (Neupogen ). L incidenza del dolore osseo, che ha richiesto un trattamento, è stata più elevata nel gruppo di pazienti trattato con (Nivestim ) ( 26,2%) rispetto all altro gruppo (16,8 %) e la proporzione di pazienti che ha richiesto il trattamento per il dolore è stata simile nei due gruppi (13,1%-10,5%). L incidenza di eventi avversi di grado 3 e 4 che hanno richiesto un trattamento di emergenza è stata del 12,6% in entrambi i gruppi [1]. L unico caso di morte per cause sconosciute ha interessato una donna ipertesa, obesa e affetta da diabete mellito, inclusa nel braccio di pazienti trattati con (Neupogen ) [2]. 3

4 ANALISI ECONOMICHE COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE Tabella prezzi di e altri biosimilari. FARMACO PREZZO AL PUBBLICO ( ) PREZZO EX FACTORY ( ) PREZZO GARA ,499 (30MU) (Nivestim ) 1 sir 12 MU (120 mcg/0,2ml) 38,96 23,61 95,17 57,66 1 sir 48 MU (480 mcg/0,5 ml) 147,99 89,67 (Ratiograstim ) 95,97 58,149 (Tevagrastim ) 95,97 58,149 5 sir 30 MU (300 mcg/0,5ml) 479,85 290,74 1 sir 48 MU (480 mcg/0,8ml) 153,53 93,02 4

5 (Zarzio ) 99, sir 48 MU (480 mcg/0,5 ml) 153,53 103,08 127,95 77,53 (Granulokine ) (unico per le due formulazioni) (unico per le due formulazioni) 1 fl 30 MU (300 mcg/0,5ml) Lenograstim 131,02 79,38 (Myelostim, Granocyte ) 1 sir 33,6 MU Pegfilgrastim (Neulasta ) 1489,50 622,72 618,2 1 sir 6 mg/0,6ml 5

6 Tabella costi di filgrastim e di altri biosimilari. Farmaco Dose giornaliera * (mcg/kg/die) Costo ospedaliero per di terapia ( ) (ex factory) Costo ospedaliero per di terapia (pr. al pubblico) ( ) Costo ospedaliero per di terapia (prezzo di gara) ( ) Spreco giornaliero ( ) Note (Nivestim ) 1268, ,99 47,5 Considerato 1 sir 30 MU per il calcolo dei costi. (Ratiograstim ) ,45 (Tevagrastim ) ,45 6

7 (Zarzio ) , (Granulokine ) 65 Lenograstim (Myelostim, Granocyte ) 1746, / Non c è spreco: la soluzione ricostituita può essere conservata per 24 ore in frigorifero Pegfilgrastim (Neulasta ) 6 mg** 622, ,50 618,2 / / BIBLIOGRAFIA 1 ) Cornelius F. et al Onkologie 2010; 33: ) Report Emea : (accesso novembre 2011) 7

8 APPENDICE Tabella 1 Referenza Cornelius F. et al Onkologie 2010; 33: n. pazienti, patologia, trattamenti -279(randomizzati); -donne con cancro mammario in chemioterapia ; -6 cicli di 14 giorni con rapporto 2:1 - (Nivestim) 5 mc/kg versus - (Neupogen) 5 mc/kg Disegno/Fase Fase III Randomizzato Multicentrico Doppio cieco Popolazione protocol per Misura di esito primario Risultati su outcome primario Durata della -DNS: 1,6 giorni neutropenia severa (-Nivestim) (DNS) al primo di versus trattamento; 1,3 giorni (- Conta neutrofila Neupogen) assoluta. Jadad score* 4 *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. 8