Di Maio M, Chiodini P, Georgoulias V, Hatzidaki D, Takeda K, Wachters FM, Gebbia V, Smit EF, Morabito A, Gallo C, Perrone F, Gridelli C

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1 Di Maio M, Chiodini P, Georgoulias V, Hatzidaki D, Takeda K, Wachters FM, Gebbia V, Smit EF, Morabito A, Gallo C, Perrone F, Gridelli C Meta-analysis of single-agent chemotherapy compared with combination chemotherapy as second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 27: , 2009 Commento a cura di: Giovanni Luca Ceresoli U.O. Oncologia Cliniche Humanitas Gavazzeni, Bergamo giovanni_luca.ceresoli@gavazzeni.it Introduzione La terapia medica di seconda linea nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) è attualmente considerata uno standard (1). Studi randomizzati di fase III hanno infatti dimostrato un incremento significativo della sopravvivenza ed un miglioramento nella qualità di vita con monoterapia con docetaxel o con erlotinib rispetto alla sola terapia di supporto (2,3). Un ulteriore studio randomizzato ha dimostrato risultati comparabili in termini di efficacia fra docetaxel e pemetrexed, con un profilo di tossicità più favorevole per quest ultimo farmaco (4). Tuttavia, i risultati terapeutici di questi trattamenti di seconda linea rimangono modesti. Una strategia razionale per migliorarne l efficacia è stata quella di utilizzare una chemioterapia di combinazione, costituita da doppiette di farmaci con meccanismi d azione e profili di tossicità diversi. Negli ultimi anni sono stati condotti diversi studi randomizzati che hanno messo a confronto una doppietta con un singolo agente chemioterapico nel setting di seconda linea. La maggior parte di questi studi erano però caratterizzati da popolazioni di piccole dimensioni, e pertanto sono risultati inadeguati dal punto di vista statistico a dimostrare o escludere un beneficio della terapia di combinazione. Lo scopo della presente meta-analisi, basata su dati individuali dei pazienti, è stato di paragonare l efficacia della chemioterapia con doppiette di farmaci con la mono-chemioterapia nel trattamento di seconda linea del NSCLC avanzato. Metodi Sono stati identificati studi randomizzati pubblicati e non pubblicati, escludendo quelli che valutavano la combinazione di un agente chemioterapico con un farmaco biologico, o una combinazione di due farmaci biologici. E stata valutata la qualità di ogni studio, per escludere possibili bias. L endpoint principale era la sopravvivenza globale (OS); endpoint secondari sono stati considerati la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposte obiettive (RR, comprendente risposte complete e parziali) e la tossicità. Le variabili di tossicità sono state dicotomizzate in non severe (grado 1 e 2) e severe (grado 3 e 4). 1

2 Risultati Sono stati identificati come eleggibili per l analisi otto studi, per un totale di pazienti. Per due di questi studi non erano disponibili dati patient-based aggiornati. Pertanto la meta-analisi è stata condotta su 847 pazienti provenienti da 6 trials (5-10) (Tabella 1). Quattro di questi studi erano randomizzati di fase II (5-8). I bracci di terapia con agente singolo erano costituiti da docetaxel (in 3 studi), e da pemetrexed, cisplatino, e irinotecan (1 studio ognuno). Nel braccio di combinazione a questi agenti ne veniva aggiunto un secondo. L 80% dei pazienti aveva ricevuto come prima linea di trattamento un regime cisplatino-contenente. Ad eccezione di uno studio (8), che ha valutato l associazione di pemetrexed e carboplatino in pazienti pretrattati con un regime platino-contenente, tutti i trial hanno utilizzato farmaci non ricevuti dai pazienti in prima linea. Tutti gli studi sono risultati di qualità sufficientemente alta da considerare il rischio di bias fra basso e moderato. Tabella 1. Caratteristiche degli studi inclusi nella meta-analisi 2

3 L età media della popolazione è risultata essere di 61 anni; il 90% dei pazienti aveva un performance status (PS) di 0 o 1 secondo la scala ECOG. Con un follow-up mediano di 74 settimane, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa di OS fra i pazienti trattati con combinazione e quelli trattati con agente singolo (37.3 vs 34.7 settimane; HR 0.92, 95% CI , p=0.32 al log-rank test) (Figura 1A). La PFS è stata di 14.0 settimane per le doppiette vs 11.7 settimane per gli agenti singoli, con una differenza statisticamente significativa (HR 0.79, 95%CI , p=0.0009) (Figura 1B). 3

4 Figura 1. Curve di sopravvivenza globale (OS) (A) e di sopravvivenza libera da progressione (PFS) (B) per braccio di trattamento Il RR è risultato più alto con le doppiette (15.1% vs 7.3%), con un odds ratio di 2.24 (95%CI ). La chemioterapia di combinazione ha determinato un incremento statisticamente significativo di tossicità ematologiche di grado 3-4 (41% vs 25%, p<0.0001) e di tossicità non ematologiche di grado 3-4 (28% vs 22%, p=0.034), soprattutto diarrea. Fra i vari studi è stata riscontrata una certa eterogeneità di effetti collaterali, verosimilmente da riferire ai diversi farmaci e alle diverse dosi utilizzate (Tabella 2). Tabella 2. Effetti collaterali di grado 3 e 4 per braccio di trattamento Commento Sempre più pazienti affetti da NSCLC avanzato, grazie anche al numero ridotto di cicli somministrato in prima linea e a più adeguati trattamenti di supporto, arrivano in buone condizioni ad essere trattati con una seconda linea di terapia sistemica. Nella terapia di seconda linea del NSCLC sono oggi approvati tre diversi agenti singoli: docetaxel, pemetrexed ed erlotinib. I risultati di questi trattamenti in pazienti non selezionati rimangono modesti, con tassi di risposta sotto il 10% e mediane di sopravvivenza attorno agli 8 mesi (11). Una possibile strategia di miglioramento è costituita dall uso anche in seconda linea di doppiette di chemioterapici. Sebbene 4

5 gli studi randomizzati che hanno valutato questo quesito siano pochi e piuttosto disomogenei, la presente meta-analisi di tali studi indica con chiarezza che l uso della chemioterapia di associazione in questo setting di pazienti non è supportato da dati di evidenza scientifica. La chemioterapia di combinazione infatti non determina un guadagno di sopravvivenza, a fronte di un sicuro incremento degli effetti collaterali ematologici e non ematologici. Risultano modicamente incrementati il tasso di risposta e la sopravvivenza libera da progressione, ma tale incremento, benché statisticamente significativo, non ha alcuna rilevanza clinica, trattandosi per esempio nel caso della PFS di un incremento di due settimane. La finalità della seconda linea di trattamento sono invece il controllo di malattia e dei sintomi ad essa correlati (1,11). La meta-analisi di Di Maio e coll. presenta alcune limitazioni, che sono per altro dichiarate e analizzate dagli stessi autori. Non è stato possibile includere i dati individuali di altri due trial identificati, che avrebbero incrementato il campione in studio di oltre 500 pazienti. La maggior parte degli studi inclusi sono studi randomizzati di fase II, quindi non disegnati originariamente per confrontare i due bracci di trattamento. Inoltre i trattamenti somministrati sono alquanto disomogenei, e il 20% dei pazienti non aveva ricevuto in prima linea un regime cisplatinocontenente. Non sono riportati in dettaglio i dati della terza linea, anche se è poco probabile che questa possa aver influenzato i dati finali di OS. Esistono verosimilmente alcune approssimazioni sulle tossicità ematologiche, determinate dall uso sistematico di fattori di crescita granulocitari in alcuni bracci di trattamento (per altro negli schemi di combinazione, che comunque sono risultati più mielotossici). Con tutte queste limitazioni, tuttavia questo lavoro costituisce un importante riferimento per la pratica clinica, ribadendo che allo stato attuale delle conoscenze lo standard di trattamento nella seconda linea del NSCLC è costituito dalla terapia con agente singolo. Progressi più reali e prospettive più interessanti potranno invece venire da una diversa strategia, tesa alla tipizzazione il più accurata possibile del singolo paziente. Studi recenti hanno evidenziato un ruolo predittivo della istologia del NSCLC sulla risposta a trattamento con pemetrexed, evidenziando un vantaggio in termini di RR e di OS nei pazienti con istologia non squamosa (12), con dati consistenti nei diversi studi (13-15). Dati preclinici suggeriscono che l espressione nel tumore della timidilato sintetasi, principale sito di azione del pemetrexed, che è inferiore nei NSCLC non squamosi rispetto agli squamosi, possa essere responsabile della diversa attività del pemetrexed (16). D altra parte è noto che i RR agli inibitori tirosin-kinasici (TKI) dell EGFR sono più elevati nei pazienti con adenocarcinoma, così come nelle femmine, negli Asiatici e nei non fumatori (17). Criteri di selezione ampiamente noti per il trattamento con EGFR-TKI sono inoltre la presenza di mutazioni o amplificazione del gene (18). Con la disponibilità di diverse scelte terapeutiche, diviene ancora più critico il poter disporre di fattori predittivi di risposta che guidino alla migliore scelta terapeutica. Più che dalla combinazione di farmaci, con inevitabile aumento della tossicità, il trattamento di seconda linea del NSCLC potrà migliorare utilizzando un algoritmo terapeutico più aderente alla caratteristiche del tumore e del paziente. 5

6 Bibliografia 1. Pfister DG, Johnson DH, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline: update J Clin Oncol 22: , Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 18: , Shepherd FA, Pereira J, Ciuleanu TE, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 353: , Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 22: , Georgoulias V, Kouroussis C, Agelidou A, et al. Irinotecan plus gemcitabine vs irinotecan for the second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer pretreated with docetaxel and cisplatin: a multicenter, randomized phase II study. Br J Cancer 91: , Georgoulias V, Agelidou A, Syrigos K, et al. Second-line treatment with irinotecan plus cisplatin vs cisplatin of patients with advanced non-small-cell lung cancer pretreated with taxanes and gemcitabine: a multicenter randomized phase II study. Br J Cancer 93: , Wachters FM, Groen HJ, Biesma B, et al. A randomised phase II trial of docetaxel vs docetaxel and irinotecan in patients with stage IIIb-IV non-small-cell lung cancer who failed first-line treatment. Br J Cancer 92:15-20, Smit EF, Burgers SA, Biesma B, et al. Randomized phase II and pharmacogenetic study of pemetrexed compared with pemetrexed plus carboplatin in pretreated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 27: , Takeda K, Negoro S, Tamura T, et al. Phase III trial of docetaxel plus gemcitabine versus docetaxel in second-line treatment for non-small-cell lung cancer: results of a Japan Clinical Oncology Group trial (JCOG0104). Ann Oncol 20: , Gebbia V, Gridelli C, Verusio C, et al. Weekly docetaxel vs docetaxel-based combination chemotherapy as second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer patients: the DISTAL-2 randomized trial. Lung Cancer 63: , Gridelli C, Ardizzoni A, Ciardiello F, et al. Second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 3: , Scagliotti GV, Hanna N, Fossella FV, et al. The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: a review of two Phase III studies. Oncologist 14: ,

7 13. Scagliotti GV, Parikh P, Von Pawel J, et al. Phase III study comparino cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 26: , Peterson P, Park K, Fossella F, et al. Is pemetrexed more effective in adenocarcinoma and large cell lung cancer than in squamous cell carcinoma? A retrospective analysis of a phase III trial of pemetrexed vs docetaxel in previously treated patients with advanced non-smallcell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2(Suppl 4):s316-s317, Ciuleanu T, Brodowicz T, Belani CP, et al. Manteinance pemetrexed plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC: a phase III study. J Clin Oncol 26:426s (suppl; abstr. 8011), Ceppi P, Volante M, Saviozzi S, et al. Squamous cell carcinoma of the lung compared with other histotypes shows higher mrna and protein levels for thymidylate synthase. Cancer 107: , Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. Erlotinib in lung cancer molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 353: , Cappuzzo F. EGFR FISH versus mutation: different tests, different endpoints. Lung Cancer 60: ,