therapies in ii e iii linea?

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1 I TUMORI POLMONARI linee guida per la pratica clinica NSCLC - linee successive chemioterapia o targeted therapies in ii e iii linea? Attualmente i farmaci approvati nel trattamento di II linea del carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) sono i due chemioterapici docetaxel e pemetrexed, e l inibitore della tirosin-kinasi (TKI) dell epidermal growth factor receptor (EGFR), erlotinib. Un altro TKI, il gefitinib, è stato già registrato dall EMEA per pazienti portatori di mutazione di EGFR per qualsiasi linea di trattamento e quindi sarà potenzialmente utilizzabile anche in II e III linea se non utilizzato in I. Mentre i due chemioterapici, il docetaxel e il pemetrexed, sono stati registrati con studi di confronto verso altri chemioterapici, l erlotinib ha ricevuto la registrazione con un confronto verso placebo. Lo studio BR.21 [1] multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, ha arruolato 731 pazienti con NSCLC in II o III linea portando all approvazione dell erlotinib per il trattamento dei pazienti chemioresistenti nel NSCLC avanzato. I risultati dello studio hanno decretato il raggiungimento dell obiettivo principale, con un prolungamento della sopravvivenza globale. I pazienti nel gruppo con erlotinib hanno avuto un prolungamento del 42.5% della sopravvivenza mediana (6.7 mesi) versus placebo (4.7 mesi, hazard ratio [HR] 0.73; p = 0.001). Il tasso di sopravvivenza ad un anno con erlotinib è stato del 31.2% con un miglioramento del 45.1% rispetto al placebo (21.5%). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 2.2 mesi nel gruppo con erlotinib versus 1.8 mesi nel gruppo con placebo (HR 0.61; p < 0.001). Ad oggi, l erlotinib è l unico farmaco per il quale esiste un indicazione nella terapia di III linea. Una successiva analisi multivariata [2-3] dello studio ha evidenziato come alcuni sottogruppi di pazienti (donne, non fumatori, con istotipo adenocarcinoma, asiatici) possano avere un tasso di risposta obiettiva maggiore con erlotinib. Lo stato di non fumatore è l unico predittivo di un aumento della sopravvivenza se trattato con erlotinib. I pazienti asiatici, non fumatori, con adenocarcinoma e di sesso femminile hanno maggiori possibilità di presentare mutazioni del gene codificante per EGFR. I dati derivanti dalla II e III linea dimostrano comunque, un efficacia della molecola su tutti i sottogruppi di pazienti, anche nei maschi, fumatori e affetti da 152

2 NSCLC - linee successive chemioterapia o targeted therapies in ii e iii linea? carcinoma squamoso. Pertanto, ad oggi non ci sono evidenze che orientino a selezionare i pazienti da sottoporre a terapia di II o III linea con erlotinib in base alle caratteristiche cliniche o ad eseguire routinariamente l analisi molecolare delle mutazioni di EGFR. Anche il gefitinib, altro EGFR-TKI, è stato confrontato con il placebo in uno studio randomizzato di fase III, denominato ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), condotto in pazienti con NSCLC avanzato che avevano ricevuto precedentemente uno o due trattamenti chemioterapici [4]. Purtroppo, in questo studio il gefitinib non si è dimostrato in grado di migliorare l obiettivo primario, la sopravvivenza globale, rispetto al placebo (5.6 versus 5.1 mesi, rispettivamente, HR 0.89, p = 0.11). Nell analisi per sottogruppi c è stato un vantaggio statisticamente significativo in sopravvivenza per i pazienti non fumatori e per quelli di razza asiatica. Recentemente, è stata presentata una meta-analisi [5] di quattro studi di confronto tra gefitinib e docetaxel (INTEREST [6], ISTANA [7], SIGN [8], V [9]). In questa meta-analisi il gefitinib ha determinato risultati sovrapponibili a quelli riportati con docetaxel in termini di sopravvivenza globale e PFS ma una maggiore percentuale di risposte obiettive. Gli autori concludono che considerando i risultati di simile efficacia tra gefitinib e docetaxel, il miglior profilo di tossicità dell agente biologico, la sua formulazione orale ed il beneficio a suo vantaggio in termini di qualità di vita, esso sarebbe da preferire rispetto al docetaxel. Tuttavia, il gefitinib sarà registrato per il trattamento dei pazienti con neoplasia esprimente mutazioni attivanti di EGFR in qualsiasi linea di trattamento (vedi quesito: NSCLC - Quale ruolo nel trattamento di I linea per gli inibitori della tirosin-chinasi di EGFR?). Al momento non sono disponibili dati relativi a studi di confronto in II linea tra erlotinib e chemioterapia. In considerazione dei dati riportati, la scelta di utilizzare in II linea un farmaco biologico o la chemioterapia, deve essere attentamente ponderata, seguendo alcuni fattori: l istologia: il pemetrexed ad esempio è indicato esclusivamente per i sottotipi non-squamosi [10]; in caso di adenocarcinoma e carcinoma bronchioloalveolare vi è una maggiore tendenza all utilizzo di erlotinib in quanto in questi istotipi la frequenza di mutazioni di EGFR è superiore che nelle altre istologie [11]; il performance status (PS) e le comorbidità: la presenza sia di un PS 153

3 I TUMORI POLMONARI linee guida per la pratica clinica > 2 sia di comorbidità maggiori favorisce, in considerazione del profilo di tossicità, l impiego di erlotinib; la risposta al trattamento di I linea e la sua durata: i pazienti che hanno avuto una risposta al trattamento chemioterapico in I linea hanno maggiore probabilità di rispondere ad una II linea chemioterapia soprattutto in presenza di una PFS di lunga durata. Tuttavia, ad oggi non è ancora chiaro quanto debba essere lunga la durata della PFS per scegliere una chemioterapia in II linea. Recentemente un analisi dei fattori prognostici di pazienti arruolati in studi clinici di chemioterapia di II linea ha sottolineato come una PFS con una I linea chemioterapica superiore ai 3 mesi, condizioni una prognosi migliore in II linea [12, 13]; pazienti non responsivi ad una chemioterapia di I linea hanno una prognosi peggiore e scarsissime possibilità di risposta e beneficio con una chemioterapia di II linea mentre l effetto dell erlotinib è indipendente dal tipo di risposta al trattamento chemioterapico di induzione. la tossicità riportata in I linea: una tossicità di grado 3-4 (eccetto l alopecia) riportate durante la I linea chemioterapica potrebbero far optare per l erlotinib in II linea; il fumo: lo stato di non fumatore è un fattore di preferenza per la somministrazione di erlotinib essendo esso correlato ad una maggiore probabilità di presenza di mutazioni dell EGFR e quindi maggiore probabilità di efficacia del farmaco [14]. Questo anche in virtù del fatto che è stato riportato un rapporto inversamente proporzionale tra fumo e incidenza di mutazioni [15]. la valutazione dei dati biomolecolari: l iperespressione di EGFR all immunoistochimica (IHC), l amplificazione genica di EGFR mediante fluorescence in situ hybridization (FISH), così come anche i dati sulla mutazione di K-ras attualmente non sono ritenuti fattori predittivi per l impiego di EGFR-TKIs [6, 16, 17, 18]. Al momento l unico fattore biomolecolare a cui è stato riconosciuto unanimemente un ruolo predittivo, e che quindi potrebbe condizionare la scelta terapeutica di II linea a favore di erlotinib è la presenza di mutazioni di EGFR [18, 19, 20]. L erlotinib è attualmente l unico farmaco utilizzabile in III linea. Non sono ad oggi disponibili studi prospettici mirati a valutare l impatto della chemioterapia di III linea. 154

4 NSCLC - linee successive chemioterapia o targeted therapies in ii e iii linea? raccomandazioni Nei pazienti affetti da NSCLC avanzato, in progressione dopo chemioterapia di I linea, la chemioterapia di II linea attualmente si avvale di due farmaci chemioterapici, docetaxel e pemetrexed (quest ultimo limitatamente agli istotipi non-squamosi), e di un inibitore della tirosin-chinasi dell EGFR, l erlotinib. Nel confronto tra i due chemioterapici per l istotipo non-squamoso il pemetrexed è da preferire al docetaxel per il migliore profilo di tossicità. Nell istotipo squamoso può essere utilizzato solo il docetaxel. Ad oggi non vi sono dati in letteratura che indichino un vantaggio nell uso in II linea della chemioterapia rispetto all erlotinib e viceversa. livello di evidenza ib grado di raccomandazione a Nei pazienti affetti da NSCLC avanzato e in progressione dopo due linee di trattamento, l erlotinib è l unico farmaco registrato e raccomandato in III linea. livello di evidenza ib grado di raccomandazione a 155

5 I TUMORI POLMONARI linee guida per la pratica clinica bibliografia 1. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non small cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. Erlotinib in lung cancer : molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 2005; 353: Zhu CQ, de Cunha Santos G, Ding K, et al. Role of KRAS and EGFR as biomarkers of response to erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol 2008; 26: Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005; 366: Shepherd F.A, Douillard J, Fukuoka M, et al. Comparison of gefitinib and docetaxel in patients with pretreated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Meta-analysis from four clinical trials. J Clin Oncol 2009; 27(15S):409s (abstr 8011). 6. Kim E S, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008; 372: Lee D, Kim S, Park K, et al. A randomized open-label study of gefitinib versus docetaxel in patients with advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) who have previously received platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2008; 26(15S):430s (abstr 8025). 8. Cufer T, Vrdoljak E, Gaafar R, et al. Phase II, open-label, randomized study (SIGN) of single-agent gefitinib (IRESSA) or docetaxel as second-line therapy in patients with advanced (stage IIIb or IV) non-small-cell lung cancer. Anticancer Drugs 2006; 17: Maruyama R, Nishiwaki Y, Tamura T, et al. Phase III study, V-15 32, of gefitinib versus docetaxel in previously treated Japanese patients with non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26: Scagliotti G, Hanna N, Fossella F, et al. The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology: A review of two phase III studies. Oncologist 2009; 14: Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst 2005; 97: Di Maio M, Camps C, Smit EF, et al. Prognotic factors in patients enrolled in clinical trials of second-line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer (ansclc): A pooled analysis of 11 randomized trials. J Clin Oncol 2009; 27(15S):427s (abstr. 8082). 13. Weiss GJ, Rosell R, Fossella F, et al. The impact of induction chemotherapy on the outcome of second-line therapy with pemetrexed or docetaxel in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2007; 18: Tiseo M, Gridelli C, Cascinu S, et al. An expanded access program of erlotinib (Tarceva) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Data report from Italy. Lung Cancer 2009; 64: Pham D, Kris MG, Riely GS, et al. Use of cigarette smoking history to estimate the likelihood of mutation in epidermal growth factor gene exons 19 and 21 in lung adenocarcinomas. J Clin Oncol 2006; 24: Rossi A, Galetta D, Gridelli C. Biological Prognostic and predictive factors in lung cancer. Oncology 2009; 77 (suppl. 1):

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