RIASSUNTO DEL PROTOCOLLO DI SPERIMENTAZIONE CLINICA P.R.O.S.E.

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1 RIASSUNTO DEL PROTOCOLLO DI SPERIMENTAZIONE CLINICA P.R.O.S.E. pag 1 di 4 Randomized Proteomic Stratified Phase III Study of Second Line Erlotinib versus Chemotherapy in Patients with Inoperable Non Small Cell Lung Cancer HSRL ILLUSTRAZIONE DEL PROTOCOLLO: l obiettivo di questo studio prospettico è quello di dimostrare che attraverso la determinazione di alcune proteine plasmatiche (profilo proteomico) è possibile migliorare la scelta del trattamento e quindi la sopravivenza in pazienti trattati con erlotinib o la chemioterapia e affetti da carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato pretrattati con una linea di chemioterapia. Tale approccio diagnostico potrebbe personalizzare il trattamento di seconda linea in questo gruppo di pazienti, offrendo la possibilità di identificare tra i trattamenti standard (erlotinib, docetaxel, pemetrexed), quello più efficace. Erlotinib è un farmaco di seconda scelta nel trattamento del tumore polmonare. Si tratta di un composto di piccole dimensioni in grado di penetrare all interno della cellula e di inibire in modo reversibile e selettivo l enzima tirosinchinasi coinvolto nell attività del recettore del Epidermal Growth Factor di tipo 1 (HER1/EGFR); il meccanismo di azione di questo recettore sembrerebbe svolgere un ruolo importante nella patogenesi tumorale. Nel gruppo di pazienti che verranno inclusi nello studio saranno valutati anche i marcatori tissutali noti come predittivi di risposta al trattamento con farmaci inibitori dell attività tirosinchinasica del sistema del recettore HER1/EGFR. I marcatori saranno studiati attraverso le seguenti metodiche: analisi delle mutazioni, analisi dell amplificazione genica di EGFR mediante ibridizzazione in situ con fluorescenza (FISH), espressione proteica mediante immonoistochimica (IHC), valutazione dei markers di transizione mesenchimale/epiteliale mediante IHC. 2. PROCEDURA SPERIMENTALE : questo studio, ideato dalla dott.ssa Vanesa Gregorc e dott.ssa Anna Spreafico, è uno studio spontaneo, multicentrico e randomizzato che prevede la somministrazione di farmaci standard di seconda linea in pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule. Nel siero di tali

2 pazienti verrà determinato il profilo proteomico. I pazienti stratificati in base al profilo proteomico verranno randomizzati al trattamento con erlotinib o chemioterapia standard. Tale scelta ha lo scopo di valutare la possibile interazione fra il profilo proteomico nel siero e il risultato del trattamento con erlotinib o chemioterapa. I pazienti saranno trattati con terapia e dosaggi standard di seconda linea: per quanto riguarda erlotinib riceveranno 150 mg/die di tale farmaco per via orale, mentre i pazienti trattati con chemioterapia standard riceveranno docetaxel 75 mg/m 2 ogni 3 settimane per 6 cicli o pemetrexed 500 mg/m 2 ogni 3 settimane per 6 cicli per via endovenosa. L analisi proteomica sarà effettuata sia presso il Laboratorio di proteomica dell Ospedale San Raffaele di Milano (Massimo Alessio e Angela Bachi) che presso il Colorado Cancer Center sotto la supervisione della dott.ssa Anna Spreafico (attualmente presente in tale struttura). Saranno inoltre effettuate tutte le analisi potenzialmente utili per la valutazione quantitativa e qualitativa di EGFR gene copy number mediante FISH, EGFR protein expression mediante IHC, EGFR mutations, pakt, pmapk, c-met e k-ras mutations e EMT markers (Ecadherin/vimentin) presso l Anatomia Patologica dell HSR con la supervisione del Prof. Claudio Doglioni e in collaborazione con il Laboratorio di Oncologia Medica e l Ospedale di Perugia, con la supervisione della dr.ssa Vienna Ludovini. Sarà effettuato anche lo studio della proteomica sull aria espirata in collaborazione con l Università di Milano, Dipartimento di Biochimica e Tecnologie Biomediche (Cecilia Gelfi). La durata complessiva della ricerca sarà di circa 2.5 anni durante i quali i pazienti verranno sottoposti a prelievi di sangue (1 provetta da 10 ml) al momento dell arruolamento e al momento della progressione. 3. CONFRONTI TRA LE TERAPIA STANDARD E QUELLA IN SPERIMENTAZIONE: il trattamento chemioterapico standard di prima linea nei pazienti affetti da carcinoma del polmone non a piccole cellule ha ormai raggiunto un plateau per ciò che concerne il beneficio clinico. Per tale motivo emerge sempre di più la necessità di identificare un trattamento antitumorale mirato e personalizzato; tale ricerca rappresenta l obiettivo principale di questo studio. Il trattamento standard di seconda linea con chemioterapia o con inibitori della tirosin-chinasi del sistema del recettore HER1/EGFR è stato utilizzato fino ad oggi senza considerare i marcatori biologici e/o clinici predittivi di risposta. Uno studio recente di fase III ha dimostrato una efficacia simile per pemetrexed e docetaxel come chemioterapia di seconda linea nel trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule, con un modesto superiore beneficio, se confrontati con la sola terapia di supporto. Gli inibitori dell enzima tirosin-chinasi del recettore HER1/EGFR sono piccole molecole simili per efficacia ai chemioterapici pemetrexed e docetaxel, ma sono ritenuti meno tossici e superiori in efficacia in una sottopopolazione di pazienti, affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule, che possiedono alcune peculiari caratteristiche di tipo clinico e biomolecolare. Per tale ragione risulta necessaria la

3 valutazione prospettica dei marcatori predittivi di risposta in modo da poter migliorare ed ottimizzare i trattamenti disponibili per i pazienti con carcinoma polmonare. 4. EFFETTI COLLATERALI PREVISTI: i possibili effetti collaterali dei pazienti che verranno trattati con erlotinib descritti in letteratura sono: modesto rash cutaneo che può interessare la regione del volto, del tronco e degli arti superiori, correlato o meno a prurito, secchezza della cute, desquamazione; diarrea intermittente; congiuntivite; alterazione degli indici di funzionalità epatica; astenia; in rari casi (circa 1%) polmonite interstiziale (febbre>38ºc, tosse continua, dispnea ingravescente a riposo). Nel caso dell utilizzo di docetaxel potranno verificarsi: ipersensibilita anche severa caratterizzata da rash ed eritema generalizzato alla cute (soprattutto del volto), che può associarsi ad ipotensione e/o broncospasmo e molto raramente a crisi anafilattiche. Per tale motivo i pazienti prima di ricevere il farmaco verranno sottoposti ad una premedicazione con desametasone. Altri effetti collaterali sono rappresentati da problemi ematologici (neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia) e non ematologici (nausea, vomito, diarrea, stomatite, alopecia, astenia, anoressia, mialgia, artralgia, neuropatia sensoriale e iperpiressia associata o meno ad infezione). La tossicità correlata a pemetrexed può essere anch essa ematologica (neutropenia e piastrinopenia nella maggior parte dei casi di grado moderato) e non ematologia (diarrea, mucosite, neuropatia sensoriale, astenia ed anoressia,) in genere di grado lieve/moderato. 5. MODALITA DI RECLUTAMENTO DEI PAZIENTI: verranno sottoposti a tale sperimentazione i pazienti che soddisfano i seguenti criteri di inclusione: - diagnosi citologica ed istologica di carcinoma del polmone non a piccole cellule, - stadio avanzato e/o localmente avanzato, - sottoposti a precedente chemioterapia di I linea, ma non con farmaci inibitori dell enzima tirosin-kinasi di HER1/EGFR. - età 18 anni, - con consenso informato scritto. - ECOG Performance status tra 0 e 2, - presenza di malattia misurabile - conta granulocitaria >1.5 x 10 9 /l, piastrine 100 x 10 9 /l, bilirubina <1.5 ULN e fino a 2.5 ULN in pazienti con metastasi epatiche note, alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) <3 ULN; ALT e AST <5 ULN in pazienti con metastasi epatiche note, creatinina clearance >50 ml/min, - periodo trascorso dall intervento chirurgico e da quello radiante di almeno 3 settimane dalla data dell arruolamento,

4 6. RISULTATI DEI PIU IMPORTANTI STUDI PRECLINICI: non applicabile (studio della metodica diagnostica-vedi punto sette). 7. PRECEDENTI ESPERIENZE (PROPRIE O ALTRUI) DI IMPIEGO NELL UOMO: l analisi delle proteine nel siero (profilo proteomico) è una tecnica validata attraverso diversi studi, tra cui il più recente e il più importante è stato eseguito grazie ad una collaborazione tra il San Raffaele, il Colorado Cancer Center e l Università di Vanderbilt. Questo studio è stato precedentemente approvato dal CE dell HSR. Lo studio (ECD-EGFR) prevedeva l analisi retrospettiva del siero dei pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato e sottoposti a trattamento con inibitore dell enzima tirosin-kinasi di EGFR. Questa metodica ha consentito di identificare tra questi pazienti, il sottogruppo con migliore sopravvivenza e miglior tempo alla progressione. Tale metodica è risultata riproducibile al 97% tra diversi laboratori d analisi e quindi applicabile agli studi clinici. La validazione di tali risultati mediante lo studio prospettico in questione e l obiettivo primario di questo studio. 8. VALUTAZIONE ETICA: tale studio prospettico è volto ad ottimizzare il trattamento dei pazienti affetti da carcinoma del polmone non a piccole cellule mediante l identificazione di un profilo proteomico e la determinazione di fattori predittivi di risposta al trattamento. La possibilità di selezionare a livello biomolecolare una determinata popolazione, potrebbe orientare verso l utilizzo di una terapia sempre più mirata e più efficace per questa patologia. Questo approccio eviterebbe ai pazienti trattamenti potenzialmente tossici nei casi di scarso o nullo beneficio clinico. Attualmente 3 sono i trattamenti di seconda linea considerati standard e tale studio e atto a valutare/validare alcuni paramentri positivi predittivi di risposta. Viene a delinearsi così un percorso di umanizzazione della medicina, e dell oncologia in particolare, che parte dalla scelta di quel determinato farmaco per quel determinato paziente e rimette al centro la singolarità dell individuo come soggetto di una reale alleanza terapeutica. L identificazione di sottogruppi sempre piu selezionati di soggetti apparentemente affetti dalla stessa malattia, che possono o meno beneficiare dei trattamenti antitumorali oggi a disposizione, è uno degli obiettivi piu ambiti nel campo della ricerca oncologica soprattutto dopo l avvento delle targeted therapies (terapie antitumorali specifiche per un preciso bersaglio tumorale). Lo studio prospettico proposto offre ai pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule la possibilità di essere sottoposti a trattamenti specifici la cui efficacia è stata largamente dimostrata e che potrebbe essere enfatizzata selezionando i pazienti più sensibili ad uno specifico trattamento.

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