TAILOR AIFA TArceva Italian Lung Optimization trial

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1 H TAILR AIFA TArceva Italian Lung ptimization trial ttimizzazione dell erlotinib per il trattamento di pazienti con tumore del polmone avanzato non a piccole cellule: uno studio italiano randomizzato SISSI

2 H TAILR AIFA SISSI Title Sponsor Fase clinica Introduzione Scopo generale dello studio biettivi TAILR AIFA [TArceva Italian Lung ptimization trial] ttimizzazione dell erlotinib per il trattamento di pazienti con tumore del polmone avanzato non a piccole cellule: uno studio italiano randomizzato A.. Fatebenefratelli e ftalmico - Milano III Erlotinib è registrato per il trattamento di seconda linea e linee successive di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (SCLC) con un beneficio di piccola entità. Recentemente vi sono evidenze a favore di una differente efficacia di erlotinib in sottogruppi di pazienti definiti sulla base di caratteristiche cliniche e biologiche. La maggior parte di queste prove deriva da serie di casi od analisi post-hoc, invece che da studi clinici randomizzati e adeguatamente pianificati, cosicché la loro interpretazione è controversa. La presenza di mutazioni EGFR, un numero incrementato di copie EGFR e l espressione dell EGFR dovrebbero essere marcatori in grado di selezionare pazienti rispondenti all erlotinib, mentre la presenza di mutazioni K-ras dovrebbe essere indice di una prognosi sfavorevole. Potrebbero avere un valore predittivo per la selezione dei pazienti rispondenti o non al trattamento con erlotinib anche il fumo e l istotipo. Infine, studi recenti hanno mostrato che informazioni simili potrebbero essere tratte da campioni ematici. Su questa base, riteniamo sia possibile effettuare una terapia personalizzata guidata da caratteristiche molecolari e cliniche, che potrebbe consentire l ottimizzazione sia delle risorse, che dei costi. Scopo dello studio è la valutazione della possibilità di ottimizzare un trattamento di seconda linea nel SCLC utilizzando marcatori biologici e clinici. Anche se è possibile assumere che in pazienti con mutazioni EGFR erlotinib migliori la sopravvivenza globale (S) e dia risposte obiettive più frequenti e più durevoli, il ruolo di erlotinib in pazienti senza mutazioni EGFR è controverso. In base a questi assunti, il valore predittivo delle mutazioni di K-ras, dell espressione della proteina EGFR, e il del numero delle copie del gene EGFR, dell istotipo tumorale e dell abitudine al fumo nel determinare l effetto di erlotinib a confronto con chemioterapia sarà valutato in pazienti senza mutazioni EGFR. Indicatore primario Confrontare l efficacia in termini di S di erlotinib vs docetaxel somministrati come seconda linea di terapia in pazienti con SCLC avanzato. Sopravvivenza globale (S). Più in particolare, il valore predittivo delle mutazioni di K-ras, l espressione della proteina EGFR e il numero delle copie del gene EGFR nel determinare l effetto di erlotinib a confronto con chemioterapia saranno valutati in pazienti senza mutazioni EGFR. Indicatori secondari confrontare l efficacia in termini di ssopravvivenza libera da progressione (PFS) confrontare il ttasso di risposta confrontare la qqualità di vita (QoL) valutare il pprofilo di sicurezza dei trattamenti fornire indicazioni sulla prevalenza di marcatori biologici, la loro intercorrelazione e la loro associazione con variabili cliniche (istotipo, sesso, età, abitudine al fumo) Studi ancillari Altri obiettivi secondari saranno valutati attraverso sottoprotocolli specifici. Tali sottoprotocolli riguarderanno la raccolta di campioni ematici al fine di identificare differenti polimorfismi correlati alla prognosi e di valutare la loro sensibilità e 2

3 H TAILR AIFA specificità nell identificazione di mutazioni dell EGFR e di K-ras in confronto ai campioni istologici. Disegno dello studio Studio di fase III, italiano, multicentrico, in aperto, randomizzato per valutare l efficacia di terapie di seconda linea in differenti sottogruppi di pazienti con SCLC, definiti in base a valutazioni molecolari e parametri clinici (fumo e istologia). Al fine di definire la popolazione appropriata per entrare nello studio, sono previste le seguenti 3 differenti fasi. Fase 1: Registrazione e raccolta dei campioni tissutali In questa fase pazienti con SCLC prima o durante una prima linea di chemioterapia a base di platino oppure pazienti ricaduti dopo una prima linea di chemioterapia adiuvante o neoadiuvante a base di platino saranno registrati, dopo aver fornito la propria disponibilità a fornire il materiale per le analisi molecolari. I campioni tissutali ed ematici saranno raccolti per effettuare le analisi genomiche ed immunoistochimiche al fine di identificare le caratteristiche molecolari del tumore. Fase 2: Randomizzazione delle terapie di seconda linea Alla progressione dopo la prima linea di trattamento, i pazienti con mutazioni EGFR saranno trattati con erlotinib e seguiti in follow-up, mentre i pazienti senza mutazioni EGFR saranno randomizzati ad un trattamento consistente di: - erlotinib 150 mg/die fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile - docetaxel 75 mg/m 2 il giorno 1 ogni 21 giorni (schedula ogni 3 settimane) o 35 mg/m 2 i giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni (schedula settimanale) fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile Fase 3: Valutazione clinica e ulteriori trattamenti Durante il trattamento e nel corso della fase di follow-up, la valutazione clinica dei pazienti sarà effettuata su base regolare, al fine di raccogliere i dati per confrontare l efficacia e la sicurezza. In caso di ulteriore progressione, a giudizio dello sperimentatore, i pazienti potranno ricevere una terapia di terza linea standardizzata con pemetrexed, 500 mg/m 2 il giorno 1 ogni 21 giorni supplementato da acido folico e vitamina B12, o gemcitabina (1000 mg/m 2 il giorno 1, 8, 15 ogni 28 giorni) o vinorelbina (30 mg/m 2 il giorno 1, 8, 15 ogni 28 giorni), in accordo alla prima linea di trattamento somministrata, fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. umero di pazienti Sarà necessario registrare approssimativamente 1500 pazienti al fine di randomizzare il numero richiesto di pazienti. Popolazione target Criteri d inclusione Età > 18 anni Pazienti con diagnosi istologica o citologica di SCLC localmente avanzato o metastatico in seconda linea di trattamento o ricaduti dopo un trattamento adiuvante o neoadiuvante. Diagnosi istologica o citologica di tumore del polmone non a piccole cellule (SCLC). Solo pazienti con campioni di tessuto disponibile possono essere inclusi nello studio Assenza di mutazioni 19 o 21 dell EGFR (randomizzazione) SCLC localmente avanzato o metastatico, non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia Un solo precedente regime a base di platino a dosi piene, non contenente taxani e non contenente farmaci che interferiscano con la via di trasduzione EGFR (anche in regimi adiuvanti o neoadiuvanti) Malattia misurabile valutata con i criteri RECIST in una lesione non precedentemente irradiata o malattia non misurabile 3

4 H TAILR AIFA ECG-PS 0-2 Conta assoluta di neutrofili >1.5 x 10 9 /L e piastrine >100 x 10 9 /L Livello di bilirubina normale o <1.5xlimite superiore di normalità (UL) AST e ALT <2.5 x UL (<5xUL se sono presenti metastasi epatiche) Creatinina serica <1.5xUL Efficace metodo contraccettivo sia per maschi sia per femmine, se esiste il rischio di concepimento Risoluzione di tutte le tossicità acute derivanti da precedenti terapie Consenso informato all analisi dei marcatori biologici (registrazione) Consenso informato al trattamento (randomizzazione) Criteri d esclusione Precedente terapia con un agente sperimentale il cui meccanismo d azione principale sia l inibizione dell EGFR o delle tirosin-chinasi Durata dello studio Precedente terapia con taxani Metastasi del sistema nervoso centrale (SC) di nuova diagnosi che non siano già state trattate con chirurgia e/o radiazioni. Pazienti con metastasi del SC precedentemente diagnosticate e trattate o compressione della corda spinale possono essere inclusi se con evidenza di malattia clinicamente stabile (in assenza di terapia con steroidi o dose di steroide in diminuzione) da almeno 28 giorni - Pazienti che hanno ricevuto un regime a base di platino a dosaggio radio sensibilizzante (precedente intervento chirurgico e/o radioterapia locale sono permesse) Meno di 14 giorni dal completamento della precedente radioterapia o persistenza di qualche tossicità legata a tale trattamento Qualsiasi tossicità cronica non risolta derivante da precedente terapia antitumorale che al giudizio dello sperimentatore renda inappropriato l arruolamento nello studio Severa ipersensibilità all erlotinib o ad uno dei suoi eccipienti Ipersensibilità al docetaxel, al polisorbato 80 o altri farmaci formulati con polisorbato 80, o ad uno dei suoi eccipienti Altre neoplasie maligne concomitanti o diagnosticate negli ultimi 5 anni con eccezione del basalioma e del tumore della cervice in situ Incapacità a deglutire le compresse Qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva gni evidenza di malattia sistemica severa o non controllata (ad esempio malattia respiratoria instabile o scompensata, malattia cardiaca, epatica o renale) gni evidenza di cambiamenti della superficie dell occhio che a giudizio dello sperimentatore controindichino la terapia con inibitori delle tirosin kinasi Evidenza di qualsiasi altro disturbo clinicamente importante o parametro di laboratorio alterato che renda indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio Gravidanza Allattamento Il periodo di reclutamento dei pazienti ha una durata attesa di circa mesi. Al fine di valutare l S, si prevede un follow-up della durata di almeno una anno. La durata totale massima dello studio sarà quindi di circa mesi. 4

5 H TAILR AIFA Regimi di trattamento Terapia di II linea Pazienti con mutazioni EGFR riceveranno: erlotinib 150 mg/die fino a progressione di malattia. Pazienti senza mutazioni EGFR saranno randomizzati a ricevere: erlotinib 150 mg/die fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile o docetaxel 75 mg/m 2 il giorno 1 ogni 21 giorni (schedula ogni 3 settimane) o 35 mg/m 2 i giorni 1, 8 e 15 ogni 28 giorni (schedula settimanale) fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile Terapia di III linea Tutti i pazienti dopo In caso di ulteriore progressione di malattia, a giudizio dello sperimentatore, i pazienti potranno ricevere pemetrexed, somministrato alla dose di 500 mg/m 2 il giorno 1 ogni 21 giorni, supplementato da acido folico e vitamina B12, o gemcitabina (1000 mg/m 2 il giorno 1, 8, 15 ogni 28 giorni) o vinorelbina (30 mg/m 2 il giorno 1, 8, 15 ogni 28 giorni), in accordo alla prima linea di trattamento somministrata, fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. Allocazione dei pazienti al trattamento Indicatori Metodi statistici E importante non effettuare cross-over con i farmaci in studio. Dopo la registrazione solamente pazienti senza mutazioni EGFR e che rispettino tutti i criteri di inclusione/esclusione potranno entrare nella parte randomizzata dello studio. L allocazione ad uno dei trattamenti sarà centralizzata con un rapporto di randomizzazione 1 : 1 tramite una procedura di minimizzazione con il centro, lo stadio (progrediti vs. recidivati), prima linea di chemioterapia (contenente vinorelbina vs contenente gemcitabina vs contenente pemetrexed vs contenente altri farmaci), ECG-PS (0-1 vs. 2), adeguatezza del campione istologico (ottimale vs sub-ottimale) come variabili di stratificazione. Pazienti con mutazioni EGFR potranno invece entrare nella parte non randomizzata dello studio. Efficacia S è definito come il tempo intercorrente tra la data di randomizzazione e la data di morte per qualsiasi causa. I soggetti di cui non sia stata riportata la morte al momento dell analisi saranno censorizzati all ultima data in cui sia noto lo stato in vita PFS è definito come il tempo intercorrente tra la data di randomizzazione e la data della prima progressione, secondo tumore primario o morte per qualunque causa, qualunque di essi avvenga prima. Soggetti che non siano progrediti o morti nel corso dello studio saranno censorizzati alla data dell ultima valutazione La risposta verrà valutata attraverso i criteri RECIST La QoL sarà valutata attraverso i questionari QLQ-C30 e ERTC QLQ-LC13 Sicurezza Tossicità, valutata tramite la scala CI-CTAE versione 3.0 Dimensione del campione Frequenza e natura delle reazioni serie Interruzioni premature del trattamento biettivo primario dello studio è valutare la presenza di un differente effetto tra erlotinib e chemioterapia nei gruppi di pazienti definiti sulla base di fattori biologici e clinici: Pazienti con mutazione K-ras oppure pazienti senza mutazione K-ras e EGFR(IHC)- e FISH-/non nota/non valutabile (gruppo A, 50% del campione randomizzato), in cui una riduzione relativa di mortalità pari al 30% può 5

6 H TAILR AIFA essere anticipata in favore di docetaxel (HR erlotinib/docetaxel: 1.43) Pazienti senza mutazione k-ras e (EGFR (IHC)+ e/o FISH+) (Gruppo B, 50% del campione randomizzato), in cui una riduzione relativa di mortalità pari al 30% può essere anticipata in favore di erlotinib (HR erlotinib/docetaxel: 0.70) L effetto di erlotinib in confronto con docetaxel nella popolazione generale è atteso essere simile, con una mediana di sopravvivenza pari circa a 7 mesi Gruppo A, che include pazienti : K-ras mutati K-ras wild-type con FISH negativa e EGFR (IHC)negativa k-ras wild-type, con istotipo squamoso, indipendentemente dallo stato di fumatore (in caso di FISH non nota/non valutabile e EGFR (IHC) negativa/non nota/non valutabile) k-ras wild-type, con istotipo non squamoso, e fumatori (in caso di FISH non nota/non valutabile e EGFR (IHC) negativa/non nota/non valutabile) Gruppo B, che include pazienti: k-ras wild-type e (FISH positiva e/o EGFR (IHC) positiva) k-ras wild-type con istotipo non squamoso, e non fumatori (in caso di FISH non nota/non valutabile e EGFR (IHC) negativa/non nota/non valutabile) In base alle seguenti assunzioni: Un uguale distribuzione dei pazienti nei gruppi A e B (50% nel gruppo A e 50% nel gruppo B) Un effetto simile della chemioterapia e ERL nella popolazione generale (comprendente anche i pazienti con mutazione degli esoni dell EGFR (ERL/DC=1), con una sopravvivenza mediana di circa 7 mesi Un vantaggio a favore di ERL (HR ERL/DC=0.50) nel sottogruppo dei pazienti con mutazione EGFR (circa il 10% del totale dei pazienti) Un vantaggio a favore di DC (HR ERL/DC=1.06) nel sottogruppo dei pazienti privi di mutazione EGFR (circa il 90% dei pazienti) el gruppo A nessun effetto di ERL è atteso, mentre si assume che la chemioterapia potrebbe avere un effetto simile a quello ottenuto nella popolazione totale (es. riduzione della mortalità del 30%). Di conseguenza ci si attende un vantaggio di DC vs. ERL del 30%, che si traduce in un HR (ERL/DC) di 1.43 Se è possibile anticipare un effetto positivo di DC nel gruppo A, un effetto positivo di ERL può essere invece ipotizzato nel gruppo B. Di conseguenza si può assumere che il vantaggio di ERL vs. DC in questi pazienti sia pari a circa il 21% (HR ERL/DC:0.79). Con pazienti ( nel gruppo A e nel gruppo B), lo studio ha una potenza > di 95% di evidenziare l effetto predittivo postulato, con un errore di I tipo del 5%, a due code, saggiando l effetto d interazione attraverso il modello di Cox. Lo stesso numero di soggetti permette di evidenziare una 6

7 H TAILR AIFA differenza statisticamente significativa tra erlotinib e docetaxel in ciascun sottogruppo attraverso il test del log-rank ad un livello di significatività a due code del 5%, con una potenza rispettivamente del 93 86% e dell 88 56%. Poiché è anticipabile che circa il 35% dei pazienti non sarà considerato eligibile per un trattamento di seconda linea, e che la proporzione di pazienti con SCLC con mutazioni EGFR è approssimativamente pari al 15 10%, e che circa il 25% dei campioni tissutali risulterà inadeguato per le indagini molecolari, sarà necessario registrare un totale di circa 1500 pazienti al fine di raggiungere il numero richiesto per la parte randomizzata dello studio. L analisi finale è attesa essere effettuata circa 12 mesi dopo la fine del reclutamento, dando una durata totale dello studio pari a mesi. Analisi statistica Il seguente approccio sarà utilizzato per valutare il valore dei marcatori biologici nel predire l effetto del trattamento nei sopra definiti sottogruppi dei pazienti. Il primo passo valuterà la presenza di un differente effetto dei trattamenti nel gruppo A verso il gruppo B, valutando così il valore predittivo della mutazione di k-ras o la simultanea assenza di mutazione k-ras e dell amplificazione di EGFR e/o di espressione della proteina EGFR. L interazione statistica sarà valutata in un modello di Cox che includerà il gruppo (A vs. B), il trattamento, il primo termine dell interazione trattamentoxgruppo. Anche lo stadio, il PS e il precedente regime di I linea e l adeguatezza del campione istologico verranno inclusi come covariate. L analisi dell efficacia del trattamento in ciascuno dei gruppi sarà effettuata tramite il test del log-rank. Il secondo passo consisterà in un analisi esplorativa che confronterà ciascun sottogruppo. Tutte le analisi statistiche saranno condotte secondo l approccio per intenzione al trattamento, quindi tutti i pazienti randomizzati e che abbiano soddisfatto i criteri di eligibilità saranno inclusi nell analisi di efficacia nel braccio assegnato da randomizzazione. 7