SINOSSI PROTOCOLLO STUDIO OSSERVAZIONALE

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1 SINOSSI PROTOCOLLO STUDIO OSSERVAZIONALE Studio prospettico, non interventistico, di coorte, sul rischio di tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti sottoposti a un nuovo trattamento chemioterapico per cancro NUMERO DELLO STUDIO: DIREG_C_04823 NOME DELLO STUDIO: CANTARISK NUMERO VERSIONE/DATA: Versione 5.0/ 12 aprile 2011 Sponsor: sanofi-aventis «Ogni e qualunque informazione contenuta in questo documento dovrà essere trattata come confidenziale e dovrà rimanere di proprietà esclusiva di sanofi-aventis (o di qualsiasi ditta a questa affiliata). L'utilizzo di tali informazioni confidenziali dovrà essere limitato al destinatario per la finalità concordata e queste non dovranno essere divulgate, pubblicate o altrimenti comunicate a qualsiasi persona non autorizzata per qualsivoglia motivo, in qualsiasi forma, senza previo consenso scritto da parte di sanofi-aventis (o della ditta affiliata interessata); per ditta affiliata si intende qualsiasi società, partnership o altra entità che alla data della comunicazione o in momenti successivi (i) controlli direttamente o indirettamente sanofi-aventis, (ii) sia direttamente o indirettamente controllata da sanofi-aventis, laddove per controllo si intende la proprietà diretta o indiretta o la detenzione di una quota superiore al 50% del pacchetto azionario o dei diritti di voto in tale società, partnership o altra entità.» Property of the sanofi-aventis group - strictly confidential lpage 1 of 8

2 SINOSSI STUDIO DIREG_C_ CANTARISK Titolo Sede dello studio Presidente del Comitato Direttivo Obiettivi Studio prospettico, non interventistico, di coorte, sul rischio di tromboembolismo venoso (TEV) in pazienti sottoposti a un nuovo trattamento chemioterapico per cancro Circa 25 Paesi in tutto il mondo Dr. Alok A. Khorana, Università di Rochester (USA) Obiettivi primari: Costruzione di un modello di punteggio predittivo del rischio di eventi tromboembolici in pazienti che iniziano un nuovo trattamento chemioterapico per cancro (del polmone o del colonretto) localmente avanzato o metastatico, basato sui fattori di rischio specifici di ciascun tipo di tumore. Obiettivi secondari: Valutare l incidenza di eventi tromboembolici comprovati in pazienti oncologici che iniziano un nuovo trattamento chemioterapico Descrivere la gestione del TEV e il suo impatto sulla safety del paziente (compresi sanguinamenti e trombocitopenia) Valutare l evoluzione del cancro Valutare l impiego di risorse sanitarie Disegno e durata dello studio Studio prospettico, non interventistico, internazionale, multicentrico, di coorte, su pazienti oncologici che stiano per essere sottoposti a chemioterapia. Durata dello studio per ciascun paziente: 6 mesi (4 mesi per l analisi primaria e altri 2 mesi per l analisi di follow-up). Durata dell arruolamento: 12 mesi. Durata totale dello studio: 18 mesi. Pagina 2 di 8

3 Popolazione Criteri di inclusione: Pazienti con: cancro del colon-retto o del polmone (a piccole cellule (SCLC) o non a piccole cellule (NSCLC)), confermato citologicamente o istologicamente, metastatico o localmente avanzato, in procinto di iniziare un nuovo trattamento chemioterapico, età 18 anni, consenso informato scritto. Criteri di esclusione pazienti in trattamento con terapia anticoagulante al momento dell ingresso nello studio o per i quali si prevede di iniziare una terapia anticoagulante, ad eccezione dell uso al fine di mantenere pervio il catetere venoso centrale, aspettativa di vita < 4 mesi, pazienti che stiano partecipando o per i quali si prevede la partecipazione ad uno studio clinico in cieco. Numero totale previsto di pazienti/paesi/centri: Numero totale di pazienti previsto: circa Numero previsto di paesi: circa 25, in tutto il mondo. Numero previsto di centri: circa 340. Modalità di arruolamento Selezione degli sperimentatori Gli sperimentatori saranno selezionati dalle affiliate sanofi-aventis partecipanti allo studio. Selezione dei pazienti Sarà proposto lo studio a tutti i pazienti che soddisfino i criteri di inclusione e non quelli di esclusione, cercando di rispettare la consecutività per limitare i bias di selezione dei pazienti. A ciascun centro sarà richiesto di compilare un registro di screening anonimo, specificando il motivo della mancata partecipazione dei pazienti. Principali criteri di valutazione Endpoint primari: Costruzione di un modello di punteggio predittivo del rischio di TEV al Mese 4 nei pazienti che iniziano un nuovo trattamento chemioterapico per cancro (del polmone o del colon-retto) localmente avanzato o metastatico Valutare i fattori di rischio di TEV specifici di ciascun tipo di tumore al Mese 4 Pagina 3 di 8

4 Endpoint secondari: Incidenza di TEV comprovato (fra cui TVP (Trombosi Venosa Profonda) sintomatica e diagnosticata incidentalmente, EP (Embolia Polmonare), trombosi da catetere, trombosi viscerale) Trombosi arteriosa (ictus ischemico, IM (Infarto del Miocardio), arteriopatia periferica acuta) Trombosi venosa superficiale Tutti i decessi (compresi i decessi correlati a TEV) Trattamento del TEV (preventivo, curativo) Sanguinamenti e trombocitopenia Evoluzione del tumore (risposta, stabilità di malattia, progressione) Impiego di risorse sanitarie Principali dati raccolti Questionario per lo sperimentatore Visita 1 Visita di inclusione: Consenso informato scritto Dati demografici Criteri di inclusione/esclusione Esame fisico (peso, altezza, performance status ECOG) Stato di mobilizzazione Anamnesi clinica/chirurgica Diagnosi, stadio/estensione del tumore, Catetere venoso centrale Terapia antitumorale: intervento chirurgico, radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, biologici, ormonoterapia, altro. Terapia antitrombotica e altri farmaci Trasfusioni di sangue Ematologia, biochimica, biomarcatori di infiammazione, mutazioni geniche e biomarcatori tumorali Visita 2 (a 2 mesi), Visita 3 (a 4 mesi) e Visita 4 (a 6 mesi) Stato del paziente (vivo, deceduto) Performance status ECOG Stato di mobilizzazione TEV (TVP, EP, trombosi da catetere, trombosi viscerale) Trombosi venosa superficiale Trombosi arteriosa (ictus ischemico, infarto del miocardio (IM) e arteriopatia periferica acuta) Sanguinamenti e trombocitopenia (sospetto di trombocitopenia indotta da eparina (HIT)) Modifiche della terapia del paziente (terapia antitumorale, Pagina 4 di 8

5 Metodologia statistica radioterapia, farmaci antitrombotici e di altro tipo) dall ultima visita. Risposta tumorale complessiva utilizzando i criteri RECIST Catetere venoso centrale Ematologia, biochimica, biomarcatori di infiammazione e biomarcatori tumorali (raccolti soltanto in occasione della Visita 3). Tutti i decessi (compresi i decessi correlati a TEV) Utilizzo di risorse sanitarie Calcolo della dimensione del campione Saranno inclusi complessivamente 4300 pazienti. Assumendo che, a 4 mesi, il tasso di TEV sia compreso fra il 4% e il 5% (4% per il cancro del colon-retto e 5% per il cancro del polmone), con un tasso di non valutabilità del 10%, l inclusione di 3000 pazienti (1500 per ciascun tipo di tumore) permetterà di ottenere un odds ratio di sviluppare TEV compreso fra almeno 2.7 e 3.1 (3.1 per il cancro del colon-retto e 2.7 per il cancro del polmone), con un fattore di rischio stimato in una percentuale di pazienti variabile dal 15% all 80% (con alfa=5% e beta=20%). L inclusione di 1300 pazienti (650 per ciascun tipo di tumore) consentirà di validare il modello. Analisi primaria: Per individuare i fattori di rischio del TEV a 4 mesi si utilizzerà una regressione logistica stepwise, saranno forniti gli odds ratios e i relativi intervalli di confidenza al 95%. Sulla base dei coefficienti di regressione si costruirà un modello di punteggio predittivo del rischio. Quando il 50% dei pazienti di ciascun gruppo (cioè 750 pazienti per ciascun carcinoma) avrà completato 4 mesi, si effettuerà un analisi ad interim per stimare la percentuale di TEV e per consentire l adeguamento della dimensione del campione, ove necessario. Tempistiche Durata stimata dell arruolamento: 12 mesi Arruolamento del primo paziente : Marzo 2011 Arruolamento dell ultimo paziente: Marzo 2012 Ultimo paziente, ultima visita per l Analisi primaria: Luglio 2012 Ultimo paziente, ultima visita per il Follow-up: Settembre 2012 Data prevista per la chiusura del database per l analisi primaria: Settembre 2012 Data prevista per la chiusura del database per il Follow-up: Dicembre 2012 Data stimata del Report/della Pubblicazione: 1 Trimestre 2013 Pagina 5 di 8

6 FLOW CHART Rappresentazione grafica del disegno dello studio Raccolta dei dati 6 mesi Pazienti che iniziano un nuovo trattamento chemioterapico per un carcinoma V1 Visita di inclusione V2 Visita mese 2 V3 Visita mese 4 V4 (fine studio) Visita mese 6 Analisi degli endpoint primari Pagina 6 di 8

7 Flow chart dello studio Valutazione Periodo dello studio Periodo V1 V2 V3 V4 Visita di inclusione (mese 2) 1 (mese 4) 1 (mese 6) 1 Consenso informato 2 Criteri di inclusione/esclusione Dati demografici Anamnesi clinica/chirurgica Esame fisico 3 Anamnesi oncologica Evoluzione del tumore (RECIST) Stato di mobilizzazione Stato del catetere venoso centrale Ematologia 4 Biochimica 5 Mutazioni geniche 6 Biomarcatori tumorali 7 Biomarcatori di infiammazione 8 TEV 9 Altri eventi trombotici 10 Sindrome post trombotica Sanguinamento e trombocitopenia Terapie 11 Terapie correlate al cancro 12 Impiego di risorse sanitarie 1. I dati raccolti in occasione di ciascuna visita dovrebbero essere i dati disponibili in una data quanto più vicina possibile a quella della visita prevista. 2. Deve essere firmato prima dell inclusione nel registro 3. Altezza, peso, ECOG 4. Emoglobina, Globuli bianchi, Neutrofili, Linfociti, Monociti, Piastrine raccolti in occasione della Visita 1 e Emoglobina, Globuli Bianchi, Neutrofili, Piastrine raccolti in occasione della Visita 3 5. Fosfatasi alcalina, Albumina, LDH, bilirubina totale, creatinina raccolti in occasione della Visita 1 e creatinina raccolta in occasione della Visita 3 6. EGFR, K-RAS e B-Raf 7. CEA e CA VES e Proteina C-reattiva (CRP) 9. TVP, EP, trombosi da catetere e trombosi viscerale 10. Trombosi venosa superficiale e trombosi arteriosa 11. Antitrombotici e altri farmaci (FANS, oppioidi, ASA, farmaci antiaggreganti, statine, corticosteroidi, terapia ormonale orale) 12. Chemioterapia, radioterapia, terapia mirata, intervento chirurgico, altro Pagina 7 di 8

8 Nota: Questo registro opera in condizioni di pratica clinica reale; raccoglie soltanto i dati disponibili. Non vi sono visite o procedure imposte dal protocollo. Pagina 8 di 8