Dott. D. Cortinovis. S.C. Oncologia Medica A.O. San Gerardo Monza

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1 Algoritmi terapeutici nel NSCLC in stadio avanzato Dott. D. Cortinovis S.C. Oncologia Medica A.O. San Gerardo Monza Il presente slide kit riporta l'esperienza di pratica clinica del Dott. Cortinovis. Per le indicazioni autorizzate di Avastin e Tarceva fare riferimento ai rispettivi RCP di prodotto, visualizzabili attraverso le relative icone Algoritmo aggiornato a Giugno 2015

2 I n t r o d u z i o n e s t o r i c a ( 1) L evoluzione nella storia del trattamento del tumore polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ha radici molto profonde nel passato. Per comprendere gli algoritmi terapeutici che guidano il clinico quest oggi è bene eseguire un rapido excursus storico. Prima degli anni 90 la domanda che ci si poneva era legata a quale fosse l impatto di un trattamento medico chemioterapico nel tumore polmonare e solo in seguito a una metanalisi pubblicata nel ci si è convinti che un trattamento medico chemioterapico contenente cisplatino poteva essere una soluzione nel trattamento di prima linea del carcinoma polmonare rispetto alla sola terapia di supporto. Nel decennio si è consolidato sempre di più l impiego di doppiette a base di platino differenziate a seconda delle due macro-istologie: carcinoma polmonare a piccole cellule e non a piccole cellule. 2 BMJ 1995;311(7010): (Ref.1) Jiang L, et al. Int Med J 2012;42(12): (Ref. 2)

3 I n t r o d u z i o n e s t o r i c a ( 2 ) Lo schema cisplatino etoposide per la prima volta era impiegato esclusivamente nel carcinoma a piccole cellule, mentre farmaci di seconda generazione venivano impiegati insieme al cisplatino nel carcinoma polmonare non a piccole cellule. 3 Nell ultimo decennio si è compreso che il tumore polmonare non a piccole cellule è costituito da 2 ulteriori macroidentità: il carcinoma squamoso e quello non squamoso (costituito più frequentemente da adenocarcinoma). Questa differenza è stata notata rispetto al comportamento dei 2 sottotipi di tumore che hanno risposte differenti a seconda della doppietta a base di platino a cui sono esposti. 3,4 Hirsch FR, et al. JTO 2008;3(12): (Ref. 3) Einhorn L. J Clin Oncol 2008;26(21): (Ref. 4)

4 E v o l u z i o n e d e l t r a t t a m e n t o d e l N S C L C a v a n z a t o T r a t t a r e o n o n t r a t t a r e? N S C L C = S C L C <1980 SCLC Platino Etoposide NSCLC Doppietta a base di platino 1 Oggi SCLC Platino Etoposide 2 Squamoso NSCLC Doppietta a base di platino 1 Non squamoso BMJ 1995;311(7010): (Ref.1) Jiang L, et al. Int Med J 2012;42(12): (Ref. 2) Elaborazione grafica da Ref. 1 e 2

5 E v o l u z i o n e d e l t r a t t a m e n t o c h e m i o t e r a p i c o L evoluzione che ha portato alla scelta della terapia chemioterapica legata all istologia fa parte della storia contemporanea. Tuttavia, negli ultimi anni, si è assistito a un ulteriore affinamento nella valutazione del profilo biomolecolare del tumore polmonare non a piccole cellule. In particolare nella forma non squamosa il dato dello stato mutazionale di EGFR prima e la presenza o meno della traslocazione di ALK dopo hanno evidenziato tumori definiti oncogene addicted. 5 Tali tumori che riguardano solo una piccola parte delle forme non squamose (circa il 15-20%) dipendono in maniera stringente da queste varianti genetiche sia per i processi di proliferazione che di invasione che di metastatizzazione. Il blocco da parte di molecole specifiche verso questi targets ha portato non solo a individuare una strategia tailored sulla malattia, ma anche a un impatto decisivo sull outcome clinico di queste particolari patologie. Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26: (Ref. 5)

6 S c e l t a d e l t r a t t a m e n t o : d a l l i s t o l o g i a a i d r i v e r o n c o g e n i c i 1999 Selezione istologica 2010 Driver oncogenici* 5 Evoluzione del trattamento del NSCLC Adenocarcinoma Non squamoso Squamoso Carcinoma squamoso EGFR Mu EGFR WT Squamoso Carcinoma a grandi cellule KRAS BRAF PIK3CA EGFR Mu ALK+ KRAS Mu Altro WT non squamoso Squamoso 2008 Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;27(26): (ref. 5) EGFR MET HER2 ALK Unknown MET+ Standard attuali del trattamento del NSCLC * Incidenza di mutazioni nell adenocarcinoma. KRAS, oncogene virale del sarcoma di Kirsten nel ratto; EGFR, recettore del fattore di crescita epidermico; BRAF, omologo B1 dell oncogene virale del sarcoma murino; HER2, recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano; PIK3CA, phosphatidyl 3-kinase p110 alpha catalytic submit isoform; MET, recettore del fattore di crescita degli epatociti; Mu, mutante; WT, wild-type.

7 D e t e r m i n a n t i d e l l a s c e l t a t e r a p e u t i c a PS (ECOG): stato fisico generale del paziente riassunto dallo score internazionale Performance Status secondo ECOG. ISTOLOGIA: valutazione attraverso l anatomo-patologo del sottotipo di tumore di cui un paziente è affetto e segnatamente la presenza di una forma squamosa rispetto ad una non squamosa. 6,7 STATO BIOMOLECOLARE: valutazione di un pannello biomolecolare generalmente chiesto alla diagnosi di malattia in stadio avanzato, se il materiale bioptico risulta sufficiente, che comprenda lo stato mutazionale di EGFR e la traslocazione del gene ALK-EML4. 8,9 Cadioli A, et al. Am J Surg Pathol 2014;38(4): (Ref.6); Rossi G, et al. Int J Surg Pathol 2013;21(4): (Ref.7); Marchetti A, et al. J Clin Oncol 2005;23(4): (Ref.8); Marchetti A, et al. JTO 2013;8(3): (Ref.9) NB: In questo pannello l età, un tempo considerata un fattore di scelta fondamentale, è oggi meno importante per quanto il mondo del paziente anziano (considerato >70 anni) risulti spesso difficile da standardizzare. Tuttavia è ormai opinione comune considerare le scelte terapeutiche in prima linea nel paziente anziano con un buon Performance Status allo stesso modo del paziente giovane

8 I s t o l o g i a ( 1 ) Carcinoma squamoso vs Carcinoma a piccole cellule p63/p40 +++/+++ (~100%) / TTF-I ++ (~80%) Cromogranina ++ (dot-like) Carcinoma squamoso vs Adenocarcinoma p63/p40 +++/+++ (~100%) + (~20%)/ TTF-I ++ (~80%) Napsin A ++ (~85%) Adenocarcinoma vs Carcinoma a piccole cellule Fig. 3: Confronto tra p63 e p40 per l identificazione di adenocarcinoma (TTF-1 ± /p63 ± /p40 ), carcinoma a cellule squamose (TTF-1 /p63 + /p40 + ) e NSCLC-NOS (TTF1 /p63 ± /p40 ) Rossi G, et al. Int J Surg Pathol 2013; (Ref. 7) Napsin A ++ (~85%) Cromogranina ++ (dot-like) Tab. 2: Immunoistochimica nella diagnosi differenziali e di cancro al polmone Norme principali L espressione Napsin A esclude il carcinoma squamoso e il carcinoma a piccole cellule; l espressione p40 esclude il carcinoma a piccole cellule e l adenocarcinoma; l espressione del fattore di trascrizione tiroideo (TTF-1) esclude il carcinoma squamoso

9 I s t o l o g i a ( 2 ) Come identificato precedentemente il ruolo dell istologia si è dimostrato fondamentale per la scelta dei farmaci più opportuni nel carcinoma polmonare non a piccole cellule. Spesso, tuttavia, il materiale derivante da piccole biopsie o da aspirati è quantitativamente/qualitativamente modesto e non sempre il riconoscimento dell istotipo è fattibile alla prima indagine morfologica dopo colorazione con ematossilina/eosina. Oggi gli anatomopatologi, nelle forme tumorali più difficili da percepire, riescono attraverso un pannello di analisi in immunoistochimica (IHC) a definire con maggiore certezza la corretta attribuzione ad uno specifico sottotipo istologico. 6,7 Cadioli A, et al. Am J Surg Pathol 2014;38(4): (Ref.6); Rossi G, et al. Int J Surg Pathol 2013;21(4): (Ref.7)

10 I s t o l o g i a ( 3 ) TTF1 (tissue transcriptor factor 1), ad esempio, è considerato un fattore espresso sino nell 85% dei casi di adenocarcinoma; la proteina p63 o p40 è correlata nel % dei casi a differenziazione squamocellulare; mentre altri marcatori, tra cui la cromogranina, identificano la presenza di un tumore con caratteristiche neuroendocrine (ad esempio il carcinoma a piccole cellule). Come riportato nella tabella precedente (slide 8) l incrocio di queste colorazioni permette di identificare il sottotipo istologico con verosimile certezza in circa 80-90% dei casi analizzati. 6,7 Questo sforzo ha ridotto, infatti, a circa il 10% quei casi di tumore polmonare non a piccole cellule non altrimenti specificato (NAS) che rende difficile una scelta terapeutica sicuramente esaustiva per il paziente o spesso è foriera di ulteriori tentativi agobioptici. Cadioli A, et al. Am J Surg Pathol 2014;38(4): (Ref.6); Rossi G, et al. Int J Surg Pathol 2013;21(4): (Ref.7)

11 A n a l i s i b i o m o l e c o l a r e ( 1 ) EGFR (sequenziamento diretto) 8 ALK-EML4 (IHC/FISH) 9 Marchetti A, et al. J Clin Oncol 2005;23(4): (Ref.8); Marchetti A, et al. JTO 2013;8(3): (Ref.9)

12 A n a l i s i b i o m o l e c o l a r e ( 2 ) Anche l analisi biomolecolare segue specifiche regole per poter determinare la riproducibilità del risultato. La tecnologia impiegata per determinare la mutazione di EGFR e la traslocazione di ALK è oggi standardizzata. In particolare per EGFR viene generalmente adottata la tecnica del sequenziamento diretto secondo Sanger 8 mentre per ALK la metodica FISH ormai accostata all immunoistochimica 9 viene considerata la metodica di riferimento. Si ricorda che la standardizzazione del laboratorio biomolecolare è oggi guidata in Italia dall unione degli sforzi di due differenti società scientifiche, l Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) e la Società Italiana di Anatomia Patologica e Citologia diagnostica (SIAPEC), alle quali si rimanda per gli opportuni riferimenti. 9 Le problematiche legate all interpretazione dei risultati e le più recenti metodiche dotate di maggiore sensibilità e quindi di minore necessità di materiale biologico vanno al di fuori dello scopo di questa presentazione. Marchetti A, et al. J Clin Oncol 2005;23(4): (Ref.8); Marchetti A, et al. JTO 2013;8(3): (Ref.9)

13 S c r e e n i n g m o l e c o l a r e n e l N S C L C ( 1 ) NSCLC Screening simultaneo Test di mutazione KRAS Test di mutazione EGFR Gene di fusione ALK KRAS+ (15-30%) EGFR+ (10) ALK+ (3-5%) Non sensibile a EGFR TKI Sensibile a EGFR TKI Sensibile agli inibitori ALK Altre mutazioni? HER-2, BRAF,MEK1, AKT1, PI3K/m TOR ecc Elaborazione grafica di dati testuali (ref 5 e 10) Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26: (ref. 5); Shaw AT, et al. J Clin Oncol 2009;27(26): (ref. 10)

14 S c r e e n i n g m o l e c o l a r e n e l N S C L C ( 2 ) Nella popolazione caucasica la presenza di mutazioni di EGFR in particolare e la traslocazione di ALK riguardano la minoranza della popolazione di pazienti affetti da carcinoma polmonare di tipo non squamoso. Oggi si stima che la mutazione sensibilizzante di EGFR sia presente nel 10-12% di tutta la popolazione di carcinomi polmonari non squamosi 5 e che questa percentuale si abbassi al 3-5% per la presenza di traslocazione di ALK 10. Per molto tempo si è cercato di arricchire questa popolazione andando a individuare laddove vi fossero caratteristiche cliniche particolari 5,10. La presenza di una forma di adenocarcinoma, in paziente donna e non fumatrice incrementa la probabilità di mutazione di EGFR di più del doppio rispetto alla popolazione comune (25-30%); tuttavia si è presto capito che la selezione per fattori clinici o abitudini voluttuarie avrebbe escluso una serie di pazienti che sicuramente avrebbero potuto beneficiare di una strategia terapeutica superiore alla sola chemioterapia. 5,10 Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26: (ref. 5); Shaw AT, et al. J Clin Oncol 2009;27(26): (ref. 10)

15 S c r e e n i n g m o l e c o l a r e n e l N S C L C ( 3 ) Per questa ragione, oggi si consiglia di eseguire il test mutazionale di EGFR e ALK in tutta la popolazione di pazienti affetti da carcinoma polmonare non squamoso senza impiegare ulteriori fattori di selezione. Un discorso differente riguarda la determinazione della mutazione di KRAS che è anche la mutazione più frequente nel carcinoma polmonare non squamoso. Essendo una mutazione esclusiva, cioè che la sua presenza dovrebbe escludere la presenza della mutazione di EGFR o ALK, alcuni gruppi di lavoro tendono a determinare ab initio questa mutazione che, laddove positiva, non renderebbe necessario proseguire nell iter di ricerca di ulteriori mutazioni nel pezzo bioptico con risparmio di materiale e tempo di risposta. Tale atteggiamento, tuttavia, non è condiviso da tutti i gruppi e non viene pertanto menzionato nelle linee guida Nazionali AIOM.

16 S c r e e n i n g m o l e c o l a r e n e l N S C L C ( 4 ) Nell immediato futuro sarà possibile l ampliamento del numero di geni da testare come ad esempio la presenza della traslocazione di ROS1 oppure le mutazioni di BRAF 5 o l iperespressione di MET 10. Tali indagini, al momento, devono essere considerate non routinarie anche per via della impossibilità a somministrare l eventuale farmaco attivo. In questi casi la comunità scientifica consiglia di eseguire questi test all interno di studi clinici controllati come metodica di screening. 5,10 Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009;26: (ref. 5); Shaw AT, et al. J Clin Oncol 2009;27(26): (ref. 10)

17 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o P r i m a l i n e a N S C L C n o n s q u a m o s o E G F R wt/ u n k n o w n STADIO IIIB/IV PS 0-2 PLATINO + Pemetrexed 11 (oppure gemcitabina / taxani / vinorelbina) 12 COMBINAZIONI PLATINO + BEVACIZUMAB Paclitaxel 13 / gemcitabina 14 Rappresentazione grafica di dati testuali (ref 11-14) Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008;26(21): (Ref.11); Brown T, et al. Health Tecnol Assess 2013;17(31):1-278.(Ref.12) Sandler A, et al. N Engl J Med2006;355(24): (Ref.13); Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27(8): (Ref.14)

18 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o : c o m m e n t o ( 1 ) Stante la parte introduttiva precedente, è possibile ora entrare più nel dettaglio sulle possibili scelte terapeutiche in relazione al disegno di un algoritmo terapeutico in prima linea di terapia. In pazienti affetti da tumore non squamoso in stadio avanzato/non operabile in cui lo stato mutazionale di EGFR sia wild type o non determinabile, la scelta terapeutica ottimale è oggi rappresentata dalla chemioterapia. Osservando il Performance Status come driver determinante, la scelta, al pari di istologia e assetto biomolecolare, oggi in questo ambito ricade sull impiego di cisplatino associato ad un farmaco di terza generazione quale l antimetabolita pemetrexed. Questo suggerimento nasce dallo studio pubblicato nel 2008 da Scagliotti et al. 11 che ha chiaramente identificato nella sottopopolazione di pazienti affetti da carcinoma polmonare non squamoso come pemetrexed fosse superiore rispetto a gemcitabina negli outcomes di attività ed efficacia. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008;26(21): (Ref.11)

19 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o : c o m m e n t o ( 2 ) In alcuni pazienti non candidati a cisplatino per comorbilità (insufficienza renale di grado lieve, diabete mellito non ben compensato, patologie cardiache rilevanti) è possibile utilizzare il carboplatino anche se i dati dello studio registrativo non lo contemplavano come possibilità di scelta. L associazione con altri farmaci spalla quali gemcitabina, taxani, vinorelbina 12 dovrebbe essere considerata come una seconda opzione anche se attiva in questo setting di pazienti. In questa stessa popolazione è possibile impiegare anche una doppietta chemioterapica a cui si aggiunge un anticorpo anti-vegf quale bevacizumab. Lo studio registrativo 13 ha osservato come bevacizumab abbia incrementato in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza globale nel gruppo di pazienti trattati con bevacizumab associato a carboplatino e paclitaxel rispetto al solo schema carboplatino e paclitaxel. Brown T, et al. Health Tecnol Assess 2013;17(31):1-278.(Ref.12); Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355(24): (Ref.13)

20 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o : c o m m e n t o ( 3 ) Anche l associazione tra cisplatino, gemcitabina e bevacizumab si è dimostrata attiva rispetto alla sola chemioterapia, 14 tuttavia i dati sono risultati significativi per quanto concerne la sopravvivenza libera da progressione e non la sopravvivenza globale. Bevacizumab è ad oggi registrato in associazione con doppiette a base di platino; tuttavia anche le linee guida nazionali AIOM consigliano la somministrazione in associazione con carboplatino e paclitaxel, essendo questo il trattamento che ha determinato in maniera incontrovertibile un incremento della sopravvivenza globale. Allo stato attuale non è possibile valutare la superiorità di una scelta terapeutica con o senza bevacizumab mancando un dato di confronto testa a testa tra cisplatino e pemetrexed versus carboplatino, paclitaxel e bevacizumab. Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27(8): (Ref.14)

21 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o : c o m m e n t o ( 4 ) La scelta deve avvenire, quindi, attraverso una selezione appropriata del paziente. È noto, infatti, che è controindicazione assoluta somministrare bevacizumab in pazienti che abbiamo una manifesta emottisi 13 e particolare attenzione deve essere posta alla presenza di neoplasie infiltranti direttamente grossi vasi. Tuttavia bisogna sottolineare come bevacizumab, essendo autorizzato solo per la prima linea, non può essere impiegato in linee successive 14, cosa possibile per pemetrexed. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355(24): (Ref.13); Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27(8): (Ref.14)

22 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o Prima linea NSCLC EGFR wt/unk Paziente anziano STADIO IIIB/IV PS 0-2 >70 anni Combinazioni platino (anziano fit) 15 Monochemioterapia (anziano unfit) 16 Elaborazione grafica di dati testuali (ref 15-16) Gridelli C, et al. J Clin Oncol 2007;25(29): (Ref. 15) Gridelli C, et al. JNCI 2003;95(5): (Ref 16)

23 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o n e l p a z i e n t e a n z i a n o : c o m m e n t o ( 1 ) L ambito del paziente anziano è sicuramente da considerarsi un capitolo difficile in quanto gli studi sviluppati metodologicamente in questa fascia di pazienti sono pochi. Quanto ad oggi appreso deriva dall insufficienza dell età cronologica come unico parametro nel considerare un soggetto anziano. Il cut off di età di 70 anni, considerato in maniera arbitraria, è dai maggiori autori considerato insufficiente per misurare la fragilità di un paziente. 15 Le scale di valutazione geriatrica multidimensionali sono state invocate come il vero strumento per comprendere quando considerare un paziente realisticamente non candidabile a terapie che generalmente possono essere erogate ad una popolazione più giovane. Tuttavia queste scale, per quanto validate, non sono largamente impiegate nella pratica clinica, in parte per la loro lunghezza, in parte per la mancanza di una competenza geriatrica nel team multidisciplinare. Gridelli C, et al. J Clin Oncol 2007;25(29): (Ref. 15)

24 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o n e l p a z i e n t e a n z i a n o : c o m m e n t o ( 2 ) Per questa ragione, nella pratica clinica, spesso la scelta terapeutica viene lasciata maggiormente a una certa percezione soggettiva e di esperienza. Dai dati di letteratura emerge chiaramente che il paziente anziano, in buone condizioni generali e senza apparenti comorbilità può giovarsi di doppiette contenenti cisplatino con adeguamento del dosaggio rispetto all emuntorio renale, 15 mentre risulta necessario l impiego di una monochemioterapia in tutti i restanti casi. 16 Il concetto di associazione tra derivati del platino e secondo farmaco attivo segue i drivers prima descritti e cioè l istologia e la ovvia assenza di mutazioni attivanti EGFR/traslocazione ALK. Per quanto nella pratica clinica si affaccino sempre di più pazienti con età superiore agli 80 anni in buone condizioni generali, ad oggi non ci sono dati utili nell impiego di chemioterapia in questa categoria di veri anziani. Gridelli C, et al. J Clin Oncol 2007;25(29): (Ref. 15) Gridelli C, et al. JNCI 2003;95(5): (Ref 16)

25 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o Prima linea NSCLC ad istotipo squamoso (SCC)/NOS STADIO IIIB/IV PS 0-2 PLATINO + gemcitabina / taxani / vinorelbina 11,12 Elaborazione grafica di dati testuali (ref 11-12) Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008;26(21): (Ref.11) Brown T, et al. Health Tecnol Assess 2013;17(31):1-278.(Ref.12)

26 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o N S C L C S C C / N O S : c o m m e n t o ( 1 ) Il carcinoma polmonare squamoso è rimasto ad oggi una patologia orfana rispetto alla forma non squamosa che ha visto, nel trascorrere degli anni, aggiungere opzioni terapeutiche importanti. Con l esclusione di 2 farmaci di rilievo quali pemetrexed e bevacizumab che per motivi differenti non possono essere impiegati e l assenza di drivers riconosciuti quali le mutazioni di EGFR e ALK, l unica reale opzione terapeutica in prima linea rimane una doppietta a base di platino e un secondo farmaco attivo quale gemcitabina, taxani o vinorelbina. 11,12 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008;26(21): (Ref.11) Brown T, et al. Health Tecnol Assess 2013;17(31):1-278.(Ref.12)

27 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o Mantenimento NSCLC nonscc 4/6 cicli doppietta platino + bevacizumab Non PD Bevacizumab 13,14 Pemetrexed (continuation) 17 4/6 cicli doppietta a base di platino Non PD Pemetrexed (switch) 18 Elaborazione grafica di dati testuali (ref 13-14, 17-19) Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355(24): (Ref.13); Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27(8): (Ref.14) Paz-Ares L, Lancet Oncol 2012;13(3): (Ref. 17); Ciuleanu T, et al. Lancet 2009;374: (Ref.18) Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010;11(6): (Ref.19) Erlotinib (solo SD) 19 PD, progressione di malattia; SD, malattia stabile.

28 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o n e l m a n t e n i m e n t o : c o m m e n t o ( 1 ) Un ulteriore avanzamento nella strategia terapeutica di pazienti affetti da carcinoma polmonare non squamoso è stata l introduzione del concetto di terapia di mantenimento declinata per i maggiori farmaci disponibili oggi in commercio e in particolare per bevacizumab, pemetrexed ed erlotinib, 13,14, con unica clausola per quest ultimo la restrizione alla sua rimborsabilità in questa indicazione. Queste strategie terapeutiche hanno portato, per la prima volta, a evidenziare delle sopravvivenze globali mediane complessive anche superiori ai mesi con i limiti, tuttavia, di una selezione intrinseca di una popolazione a probabile migliore prognosi. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355(24): (Ref.13); Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27(8): (Ref.14); Paz-Ares L, Lancet Oncol 2012;13(3): (Ref. 17); Ciuleanu T, et al. Lancet 2009;374: (Ref.18) Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010;11(6): (Ref.19)

29 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o n e l m a n t e n i m e n t o : c o m m e n t o ( 2 ) Bevacizumab è stato il primo farmaco ad avere una indicazione alla prosecuzione dopo i 6 cicli di chemioterapia in pazienti non soggetti a progressione di malattia. 13,14 È vero, tuttavia, che gli studi registrativi non davano una risposta sul termine di mantenimento vero e proprio in quanto bevacizumab era prescritto di default in tutti quei pazienti permissivi che non erano in progressione al termine della chemioterapia. Successivamente diversi studi hanno mantenuto questa strategia terapeutica nello schema principale e ad oggi è accettato che bevacizumab debba proseguire in tutti i pazienti che al termine della chemioterapia non siano in progressione e in assenza di controindicazioni specifiche. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355(24): (Ref.13); Reck M, et al. J Clin Oncol 2009;27(8): (Ref.14)

30 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o n e l m a n t e n i m e n t o : c o m m e n t o ( 3 ) Pemetrexed è stato studiato specificatamente in mantenimento, sia dopo 4 cicli con doppiette a base di platino senza pemetrexed (switch maintenance) 18 che nella doppietta contenente pemetrexed (continuation maintenance). 17 In ambedue le strategie, seppur con un razionale diverso, pemetrexed ha dimostrato un vantaggio negli outcomes di efficacia e in particolare nei termini di sopravvivenza mediana rispetto alla strategia che non contemplava il mantenimento. Infine erlotinib, in una popolazione non selezionata per la mutazione di EGFR, è stato studiato in regime di mantenimento 19 dopo chemioterapia di prima linea in pazienti non in progressione a quest ultima. Il beneficio in termini di incremento della sopravvivenza si è visto in particolare nei pazienti che rimanevano stabili dopo la chemioterapia di prima linea. Tuttavia questo incremento è stato giudicato statisticamente ma non clinicamente significativo e ad oggi il farmaco non è rimborsato per questa indicazione. Da sottolineare come il vantaggio più significativo sia stato ottenuto in quella popolazione in cui lo stato di EGFR è risultato mutato. Paz-Ares L, Lancet Oncol 2012;13(3): (Ref. 17); Ciuleanu T, et al. Lancet 2009;374: (Ref.18); Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010;11(6): (Ref.19)

31 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o P r i m a l i n e a N S C L C E G F R M U T + EGFR MUT (sensibilità) Gefitinb Erlotinib Afatinib 26,27 Elaborazione grafica di dati testuali (ref 20-27) Mok TS, et al. N Engl J Med 2009;361(10): (Ref.20); Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010;362(25): (Ref.22); Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13(3): (Ref.23); Zhou C, et al. Lancet Oncol 2011;12(8): (Ref24); Wu Y, et al. JTO 2014; 9 (4): S37 (Ref.25) ; Sequist LV, et al. J Clin Oncol 2013;31(27): (Ref.26); Wu Y, et al. Lancet Oncol 2014;15(2): (Ref.27)

32 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o N S C L C E G F R M U T + : c o m m e n t o ( 1 ) Nella popolazione con mutazioni sensibilizzanti del gene EGFR, in particolare la delezione dell esone 19 e la mutazione puntiforme dell esone 21 (L858R), gli inibitori dell EGFR tirosino chinasici si sono dimostrati vantaggiosi in termini di sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia. 20,27 Questo vantaggio, comune a tutte le piccole molecole (gefitinib, erlotinib e afatinib) ha portato il valore di sopravvivenza libera da progressione uguale o superiore a quello che si è ottenuto in termini di sopravvivenza globale in popolazioni non selezionate: tra i 9 e i 13 mesi. L assenza di vantaggio in termini di sopravvivenza globale nasce dal cosiddetto fenomeno del cross-over. Parte dei pazienti con mutazione di EGFR nel braccio di chemioterapia ha ricevuto l EGFR TKI come seconda linea Mok TS, et al. N Engl J Med 2009;361(10): (Ref.20); Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010;11(2): (Ref21); Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010;362(25): (Ref 22); Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13(3): (Ref 23); Zhou C, et al. Lancet Oncol 2011;12(8): (Ref 24); Wu Y, et al. JTO 2014; S9 (4): S37 (Ref.25); Sequist LV, et al. J Clin Oncol 2013;31(27): (Ref.26); Wu Y, et al. Lancet Oncol 2014;15(2): (Ref.27)

33 A l g o r i t m o t e r a p e u t i c o N S C L C E G F R M U T + : c o m m e n t o ( 2 ) Per quanto non vi siano dati di confronto tra EGFR TKI oggi si può concludere senza dubbio che nei pazienti con mutazione sensibilizzante di EGFR la piccola molecola è la terapia di scelta rispetto alla chemioterapia. La scelta su quale EGFR TKI impiegare in prima linea è oggi fonte di dibattito scientifico. Come spesso succede la strategia terapeutica in questo setting di pazienti si basa sull unione del dato di letteratura e l esperienza del clinico nei confronti di una molecola rispetto a un altra con una particolare attenzione anche al bilancio tra la gestione degli effetti collaterali attesi e l efficacia Mok TS, et al. N Engl J Med 2009;361(10): (Ref.20); Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2010;11(2): (Ref21); Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010;362(25): (Ref 22); Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13(3): (Ref 23); Zhou C, et al. Lancet Oncol 2011;12(8): (Ref 24); Wu Y, et al. JTO 2014; S9 (4): S37 (Ref.25); Sequist LV, et al. J Clin Oncol 2013;31(27): (Ref.26); Wu Y, et al. Lancet Oncol 2014;15(2): (Ref.27)

34 S e c o n d a l i n e a : f a t t o r i c h e g u i d a n o l a s c e l t a 28 Precedente risposta alla chemioterapia (PR/CR vs SD vs P) TTP Performance status Sesso (donna>uomo) Carico di malattia Istologia (non SCC>SCC) Elaborazione grafica di dati testuali (ref 28) Di Maio M, et al. Eur J Cancer 2010;46(4): (Ref.28)

35 S e c o n d a l i n e a : c o m m e n t o ( 1 ) Allo stato attuale delle conoscenze tutti i pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato/inoperabile tendono a ricadere/progredire dopo l esposizione a una prima linea di terapia medica. La possibilità di ricevere una seconda linea è oggi più elevata rispetto al passato arrivando a sfiorare a seconda delle casistiche anche il 60% della popolazione trattata in prima linea. Esistono anche dei criteri che possono aiutare il clinico in questa decisione in particolare per cercare di evitare effetti collaterali inutili quando realisticamente la spettanza di vita è considerevolmente bassa (<3 mesi). Questa stima, tuttavia, è piuttosto difficile da valutare; esistono dei fattori predittivi di beneficio della seconda linea che in parte seguono anche fattori prognostici che possono essere integrati per determinare una scelta maggiormente consapevole. 28 Di Maio M, et al. Eur J Cancer 2010;46(4): (Ref.28)

36 S e c o n d a l i n e a : c o m m e n t o ( 2 ) Il Performance Status rimane anche per la seconda linea un fattore determinante così come il vantaggio e la durata della risposta alla prima linea. Altri fattori da considerare sono il sesso, l estensione di malattia (numero di organi coinvolti dalla malattia) e l istologia. In questo elenco devono essere aggiunte anche la determinazione delle mutazioni di EGFR e traslocazione di ALK se non determinate precedentemente. In seconda linea, infatti, le piccole molecole, nei pazienti naïve, vengono considerate la scelta migliore. 28 Di Maio M, et al. Eur J Cancer 2010;46(4): (Ref.28)