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1 Lucio Crinò, MD: Salve e benvenuti a questo programma. Sono Lucio Crinò, un oncologo medico di Perugia (Italia). Oggi parleremo degli attuali paradigmi per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule non squamoso (NSCLC). Sono affiancato dai colleghi Tony Mok dell Università Cinese di Hong Kong, Luis Paz-Ares Rodriguez dell Istituto di Biomedicina di Siviglia (Spagna) e Martin Reck del Grosshansdorf Hospital in Germania.

2 Parleremo del trattamento del NSCLC non squamoso, che comprende una molteplicità di malattie. I progressi più interessanti fatti negli ultimi anni in questo campo sono stati la scoperta che alcune di queste malattie sono condizionate da specifici oncogeni. Tony, che cosa ne pensi?

3 Tony Mok, MD: È ovviamente importante che per il carcinoma polmonare correlato a driver oncogeni possiamo disporre di trattamenti specifici. Otteniamo ottimi risultati con gli inibitori tirosin-chinasici (TKI) del recettore del fattore di crescita dell epidermide (EGFR) rispetto alla chemioterapia standard. Tuttavia, va detto che persino in Asia, in una popolazione selettiva molto specifica, l incidenza è soltanto del 40% circa. Nella popolazione caucasica è probabilmente molto inferiore. Come gestire quindi il resto dei pazienti? Martin Reck, MD, PhD: Penso si tratti di una domanda molto importante. Siamo soddisfatti quando riusciamo a identificare un paziente con una mutazione EGRF, per esempio, ma dobbiamo ammettere che tra l'85% e il 90% dei nostri pazienti non presentano questa alterazione oncogenica. Dr Crinò: Continuiamo a sottoporre a chemioterapia la maggioranza dei nostri pazienti. Luis, quali sono gli attuali regimi di prima linea utilizzati in Europa e negli Stati Uniti?

4 Luis Paz-Ares Rodriguez, MD, PhD: Per la maggioranza dei nostri pazienti che non presentano mutazioni driver, solitamente usiamo la chemioterapia. Lo standard di cura attuale è una combinazione chemioterapica comprendente un agente a base di platino e un agente cosiddetto di terza generazione come vinorelbina, pemetrexed o gemcitabina. In alcuni casi usiamo anche un regime chemioterapico a tre farmaci comprendente, ad esempio, carboplatino, paclitaxel e bevacizumab. Di solito sottoponiamo i pazienti a quattro-sei cicli di chemioterapia di induzione; da molti anni questa è la pratica consueta. Recentemente abbiamo ottenuto dati sulla continuazione del trattamento per più di quattro cicli ed è anche di questo che parleremo oggi. Dr Crinò: Le linee guida scientifiche dettano il numero di cicli chemioterapici consigliati per il trattamento di prima linea. Nei regimi chemioterapici contenenti cisplatino, le linee guida consigliano un massimo di sei cicli con tale agente, altrimenti la tossicità a livello midollare può diventare un problema. Nella maggioranza delle linee guida, il numero mediano di cicli consigliati è quattro. In quali casi prolungate il trattamento fino a sei cicli?

5 Dr Mok: Finché il paziente continua a beneficiare della chemioterapia di combinazione con due farmaci, non c è motivo di interromperla. Ovviamente se ci fosse stata tossicità il trattamento sarebbe stato interrotto prima. Se invece la tossicità è limitata e il trattamento è efficace, penso che non ci sia motivo per non somministrare i sei cicli. Rifacendomi alla tua domanda se si debba interrompere il trattamento dopo quattro cicli e passare alla terapia di mantenimento o se invece si debbano somministrare sei cicli, nella mia pratica quotidiana, se le condizioni del paziente sono buone, lo sottopongo a sei cicli chemioterapici. Dr Reck: Ritengo che solo una piccola percentuale di pazienti (circa il 10 o il 20%) stiano bene e continuino a beneficiare della chemioterapia dopo quattro cicli. Nella maggioranza dei pazienti si riscontra che il trattamento è più efficace nei primi quattro cicli della chemioterapia. Penso che l evidenza a favore del proseguimento fino a sei cicli sia bassa quando si notano segnali indicanti un aumento della tossicità. Dr Paz-Ares Rodriguez: In passato tendevo a usare solo quattro cicli per la maggioranza dei pazienti, tuttavia in alcuni pazienti in ottime condizioni fisiche e che rispondevano bene, ho usato sei cicli. Recentemente, visti i risultati degli studi di sperimentazione sulla chemioterapia continuativa di mantenimento, tendo a sospendere il platino dopo quattro cicli, perché ritengo che altrimenti potrebbe presentarsi il rischio che il paziente non sia un

6 candidato ideale per la terapia di mantenimento. Non è sempre facile prevedere se un paziente evidenzierà tossicità durante il quinto o il sesto ciclo. Dr Crinò: Pensate che nella nostra pratica quotidiana i tassi di risposta possano essere migliorati semplicemente continuando la chemioterapia? Dr Mok: In linea di massima sono d'accordo con le tue affermazioni, tuttavia, quanto valide sono le nostre valutazioni sulla risposta? Siamo veramente in grado di valutare il beneficio utilizzando le scansioni TC (tomografia computerizzata) o PET (tomografia a emissione di positroni)? Sono d accordo con i criteri RECIST che la riduzione della dimensione del tumore avviene soprattutto nel primi tre-quattro cicli. Quali sono i benefici dopo questi primi tre-quattro cicli? Sono ancora tante le cose che non sappiamo. Ovviamente, la raccomandazione di somministrare da quattro a sei cicli riguarda i regimi terapeutici meno recenti. Non dico che dovremmo sottoporre tutti i pazienti a sei cicli chemioterapici, però se un paziente può trarre beneficio da cicli aggiuntivi di chemioterapia e non presenta problemi avversi di tossicità, non vedo perché non dovremmo prescrivergli un sesto ciclo.

7 Dr Reck: Sono completamente d accordo: ogni paziente è un caso a sé stante. L argomentazione di Luis è la chiave del problema: è molto importante mantenere il paziente in ottime condizioni fisiche in vista della terapia di mantenimento. Nella mia pratica, il quinto ciclo è spesso quello critico, poiché quello è il ciclo durante il quale i pazienti evidenziano problemi di tossicità e non possono più ricevere la terapia di mantenimento. Dr Crinò: La situazione attuale è leggermente diversa: in passato non disponevamo di molti farmaci idonei per l istologia non squamocellulare. Oggi abbiamo agenti chemioterapici che possono essere usati per periodi di tempo più lunghi. Dobbiamo mantenere i pazienti in buone condizioni fisiche senza tossicità significativa. Fin dall inizio del trattamento dobbiamo anche considerare quali agenti usare per l induzione e quali pazienti sono idonei al trattamento di mantenimento. Dr Paz-Ares Rodriguez: Se esaminiamo gli studi di sperimentazione sulla terapia di mantenimento, la differenza negli esiti non si osserva tipicamente nei primissimi mesi dopo il trattamento, ma emerge più tardi, dopo sei mesi o più. Ciò suggerisce che la somministrazione di altri due cicli può non essere così importante. I pazienti che effettivamente riscontrano un beneficio sono quelli sottoposti a sei, otto o persino dodici cicli di terapia.

8 Dr Crinò: Hai sollevato un punto molto importante. In che modo decidiamo quali dei pazienti sono candidati alla terapia di mantenimento? Somministriamo chemioterapia di induzione ai pazienti con buon performance status. In che modo programmiamo di far seguire al trattamento di induzione il trattamento di mantenimento? Dr Reck: Ciò è parte del problema a cui ci siamo trovati di fronte negli studi di sperimentazione in cui tutti i pazienti con regressione o stabilizzazione della malattia e buon performance status dovrebbero essere candidati alla terapia di mantenimento. La realtà clinica è piuttosto differente. Personalmente consiglio il trattamento di mantenimento per i pazienti che hanno ricevuto un certo beneficio dal trattamento di induzione il che potrebbe essere un alleviamento dei sintomi o la regressione radiologica. È una situazione molto più complessa che nei recenti studi di sperimentazione. Dr Mok: D altro canto dobbiamo capire che la definizione di malattia stabile è leggermente artificiale. Persino in ambito clinico potremmo trovarci di fronte a un paziente con una riduzione della malattia del 20%. Molti di questi pazienti ricevono effettivamente un beneficio in termini di miglioramento dei sintomi e qualità della vita e sono candidati alla terapia di mantenimento. In ambito clinico non uso rigorosamente i criteri RECIST, che però vanno usati nella ricerca. Molte decisioni che riguardano quali candidati sottoporre alla terapia di mantenimento sono dettate da una sensazione istintiva. Se un paziente può beneficiare della terapia di mantenimento, allora prendo in considerazione la possibilità di sottoporlo a quella terapia. Dr Crinò: Luis, tu eri il ricercatore responsabile dello studio di sperimentazione sulla terapia di mantenimento PARAMOUNT. Come si è tradotto questo studio nella tua pratica clinica?

9 Dr Paz-Ares Rodriguez: Sfortunatamente, uno dei problemi di questo studio di sperimentazione è dato dal fatto che non abbiamo cercato un biomarcatore che ci aiutasse a identificare quali pazienti avrebbero tratto beneficio dalla terapia di mantenimento rispetto a quelli che non avrebbero tratto alcun beneficio. Pertanto ora, quando dobbiamo decidere se sottoporre o meno un paziente alla terapia di mantenimento, cerchiamo di determinarne i benefici potenziali e il rischio per il paziente se non fosse sottoposto a questa terapia. Prendiamo in considerazione come si sente il paziente, il grado di affaticamento dopo la chemioterapia di induzione e se necessita di una pausa dai farmaci. Teniamo in considerazione se il paziente è sintomatico o no, e quanto carico di malattia ha ancora. Tutti questi fattori mi aiutano a prendere una decisione. Se il paziente è in buone condizioni, senza tossicità, e non vuole rischiare la progressione della malattia a causa dell interruzione del trattamento, tendo a prescrivere la terapia di mantenimento, in particolare la terapia continuativa, in quanto questa strategia mi consente di tenere di riserva alcuni farmaci per poterli utilizzare in futuro.

10 Dr Mok: Vorrei rivolgerti una domanda a proposito delle cosiddette pause. Mi sono trovato di fronte a pazienti che mi hanno detto: Ho finito i miei quattro cicli e sono disposto a sottopormi alla terapia di mantenimento, ma vorrei prendermi una pausa di due mesi." Questi pazienti non vogliono che la terapia di mantenimento venga avviata immediatamente dopo quella di induzione come nello studio PARAMOUNT. Vogliono prendersi una pausa di due o persino tre mesi. Tu lo permetti? Dr Paz-Ares Rodriguez: Il problema posto da una pausa di tre mesi è che il 50% di questi pazienti ha progressione della malattia. Con questi pazienti tendo a prescrivere terapia di mantenimento ogni quattro settimane anziché ogni tre, sebbene non abbia molti dati a supporto di questa mia strategia. Concedo loro più tempo tra un ciclo di mantenimento e l altro. Dr Reck: Penso che questo sia un concetto valido. Nel nostro ospedale siamo abbastanza flessibili con i pazienti che ricevono sei o sette mesi di chemioterapia. Programmiamo la terapia di mantenimento ogni quattro settimane. Ritengo che in generale i pazienti la accettino di buon grado; sono soddisfatti che si possa fare qualcosa per tenere sotto controllo la malattia, ma temono anche di interrompere il trattamento.

11 Dr Paz-Ares Rodriguez: Penso sia utile ricordare che nell oncologia colorettale non interrompiamo mai il trattamento. I medici non dicono mai a un paziente: Le prescriverò quattro cicli di terapia. I pazienti iniziano il trattamento con due o tre agenti chemioterapici e dopo un certo numero di mesi il medico sospende alcuni dei farmaci, come l ossaliplatino a causa della tossicità cumulativa, e continuano con altri agenti. Ritengo anche che sia molto importante informare il paziente che il trattamento che gli sarà somministrato è il più idoneo al suo caso; pertanto forse non dovremmo pensare in termini di un numero fisso di cicli. Dr Crinò: È chiaro che siamo in una situazione di continuo avanzamento. In passato era impossibile persino prendere in considerazione la possibilità di somministrare ai pazienti affetti da NSCLC non squamoso una terapia che si protraesse per svariati mesi. Adesso invece tutti noi abbiamo usato agenti chemioterapici come il pemetrexed per 25 o persino 30 cicli di terapia. Quali tipi di eventi sfavorevoli osservate durante la fase di mantenimento? Quali sono gli effetti collaterali più importanti e rilevanti del trattamento di mantenimento? Dr Paz-Ares Rodriguez: Secondi i dati, la tossicità non è il problema principale riscontrato nella terapia di mantenimento. La tossicità di grado 3-4 è infrequente e osservata in meno del 5% dei pazienti. Eventi sfavorevoli di grado 1-2 si verificano in circa il 20% dei pazienti e tipicamente sono astenia, vomito o nausea, con un tasso di

12 incidenza che non supera il 10% per ciascuno di questi eventi. Secondo me il problema principale è l edema, che in alcuni pazienti si presenta in special modo dopo sei-sette mesi. Non è facile da gestire ed è piuttosto problematico per i pazienti. Un altro problema è, secondo me, la congiuntivite. Dr Reck: Sono d accordo; questo è uno dei più importanti effetti collaterali derivati dall uso cronico. Dr Crinò: Abbiamo discusso dell esperienza che abbiamo in Europa con il pemetrexed, ma il pemetrexed non è l unico agente usato per la terapia di mantenimento. Nell America Settentrionale e in Europa abbiamo provato anche l anticorpo monoclonale bevacizumab, che viene somministrato per periodi prolungati ai pazienti che rispondono alla terapia. Qual è la vostra esperienza con questo agente nella terapia di mantenimento?

13 Dr Reck: Relativamente alla tollerabilità del bevacizumab, la terapia di mantenimento non costituisce un problema, in quanto non osserviamo tossicità significativa. L unica cosa da monitorare è l ipertensione. L'uso cronico di bevacizumab potrebbe aumentare l incidenza di ipertensione nei pazienti. A parte tale effetto, non abbiamo osservato tossicità degne di nota con il bevacizumab per la terapia di mantenimento.

14 Dr Mok: Penso che il grande dilemma sia che se un paziente inizia la terapia combinata a base di platino e bevacizumab, quando è il momento di prescrivere la terapia di mantenimento le opzioni sono: bevacizumab da solo, mantenimento con il solo agente singolo o entrambi. Fino ad ora mancano dati di confronto validi e diretti che indichino l opzione più efficace. All inizio del trattamento, nel scegliere la terapia di prima linea è necessario decidere se includere il bevacizumab. Si evita così di decidere quale sarà l agente usato per la terapia di mantenimento. Ovviamente la decisione dipenderà dalla situazione economica, dal sistema sanitario e da altri fattori. Dr Crinò: Secondo te la scelta dell agente di mantenimento dipende dalla terapia di prima linea selezionata. Se si inizia con bevacizumab, carboplatino e paclitaxel, è naturale continuare con il bevacizumab di mantenimento. Altrimenti, come in molti Paesi europei, il regime di induzione è costituito da un derivato del platino e pemetrexed, e pertanto viene seguito dalla terapia di mantenimento con pemetrexed. Ritieni che vi siano differenze in termini di efficacia? Dr Reck: Ora dobbiamo capire come combinare pemetrexed con altri agenti e se sia il caso di combinarlo con cisplatino o carboplatino. Abbiamo visto dati favorevoli dallo studio di sperimentazione PARAMOUNT in cui è

15 stato utilizzato pemetrexed in combinazione con cisplatino. Tuttavia, non tutti i pazienti con NSCLC non squamoso in fase avanzata sono idonei al trattamento con cisplatino. Che opzioni abbiamo a disposizione per i pazienti che non sono idonei al trattamento con cisplatino, ma sono idonei a ricevere carboplatino? Qual è il regime di induzione ideale? È il regime Sandler 1 o un altra chemioterapia a base di carboplatino con bevacizumab? Se è così, allora è logico far seguito con la terapia di mantenimento con bevacizumab. È una discussione aperta e fino ad ora non abbiamo dati conclusivi che diano una risposta a queste domande. Dr Mok: Quali critiche muoverebbe il ricercatore responsabile dello studio di sperimentazione PARAMOUNT nei confronti dello studio POINTBREAK? Dr Paz-Ares Rodriguez: Ritengo che lo studio di sperimentazione POINTBREAK si sia prefisso traguardi un po troppo ambiziosi. In un unico studio è difficile dare risposta a una complessa serie multifattoriale di cinque domande insieme. Alla fin fine, era difficile mostrare le differenze; infatti, esaminando questo studio, la fase di mantenimento ha avuto un impatto molto limitato sull esito principale.

16 Lo studio si è concluso con il 60 o 70% di decessi, tuttavia la maggioranza dei decessi ha riguardato pazienti non candidati alla terapia di mantenimento. L endpoint principale dello studio non è stato influenzato molto dalla fase di mantenimento. La conclusione che ne trarrei è che quando si usa un regime a base di carboplatino (che, secondo me, non costituisce la scelta migliore), non c è differenza tra carboplatino, paclitaxel più bevacizumab rispetto a carboplatino, pemetrexed più bevacizumab. Per quanto riguarda i regimi di induzione, questa è la mia opinione; non sono sicuro invece della componente di mantenimento. Dr Crinò: Tony, prima hai accennato ai fattori economici. Pensi che i fattori economici costituiscano un problema nella scelta della terapia di mantenimento? Dr Mok: Al momento di decidere se un trattamento è conveniente, è opportuno considerare un numero di fattori differenti, incluso il singolo paziente. Ho una giovane paziente in terapia di mantenimento da 24 mesi; non ditemi che la sua terapia di mantenimento non ha un effetto su di lei, poiché le consente di rimanere in vita e di prendersi cura di un figlio piccolo. Su base individuale, il beneficio è ovvio a prescindere dai costi. Se però prendiamo in esame la questione su scala globale, potremmo giungere a conclusioni leggermente differenti.

17 Dr Crinò: Fino ad ora abbiamo discusso della terapia continuativa di mantenimento, che utilizza un agente chemioterapico che faceva parte del regime iniziale. C è anche un altro tipo di terapia di mantenimento definita switch, che utilizza un agente chemioterapico non incluso nel regime terapeutico iniziale. Abbiamo usato erlotinib, e anche gemcitabina e docetaxel come farmaci per la terapia di mantenimento switch. Qual è la vostra opinione su queste strategie differenti, continuativa di mantenimento o switch? Dr Paz-Ares Rodriguez: È utile disporre di alternative che si sono dimostrate efficaci. Non ritengo che ci sia una grossa differenza in termini di benefici tra la terapia continuativa di mantenimento e quella "switch". Istintivamente preferisco la chemioterapia continuativa di mantenimento in quanto riservo l altro agente chemioterapico per il futuro, specialmente se il paziente ha tollerato un farmaco e ha mostrato una buona risposta. Perché passare a un farmaco differente? Ci sono tuttavia dei pazienti che sono buoni candidati per lo switch, come ad esempio un paziente al quale avevamo prescritto la chemioterapia, ma che al secondo ciclo si è rivelato portatore della mutazione dell EGFR. Dopo il quarto non il quinto ciclo, gli somministrerei la terapia di manutenzione con erlotinib. Dr Mok: Perché non aspettare fino alla progressione e poi prescrivergli TKI?

18 Dr Paz-Ares Rodriguez: La mia sensazione è che quando si esamina la sopravvivenza senza progressione, la portata è molto più vasta rispetto al confronto dei regimi impiegati. Dr Mok: Sono tendenzialmente d accordo con te, tuttavia non disponiamo di dati sufficienti. Ritengo che i pazienti con il più piccolo volume tumorale tendano ad avere la più lunga sopravvivenza senza progressione. Se riusciamo a indurre una risposta tumorale con la chemioterapia e abbiamo un carico tumorale basso, allora la terapia di mantenimento con TKI probabilmente darà il beneficio migliore. Ciò potrebbe spiegare perché lo studio di sperimentazione FASTACT-2 2 ha evidenziato un beneficio in termini di sopravvivenza. Dr Reck: È molto difficile dire al paziente che è portatore della mutazione del recettore EGFR e che deve aspettare ad essere sottoposto al trattamento. Dr Crinò: Martin, vorrei che tu ci parlassi brevemente dell esperienza SATURN con agenti chemioterapici mirati in popolazioni non selezionate di pazienti.

19 Dr Reck: Nello studio di sperimentazione SATURN-1 i pazienti hanno ricevuto quattro cicli di chemioterapia di induzione a base di platino, seguiti dalla possibilità di usare chemioterapia di mantenimento switch con erlotinib o un placebo. L endpoint primario era la sopravvivenza senza progressione, che era positiva. Anche la sopravvivenza complessiva era positiva, favorendo i pazienti che avevano ricevuto erlotinib. Il problema era un leggero effetto differenziale correlato all efficacia del trattamento di induzione. Il beneficio nella maggioranza dei pazienti è stato riscontrato in quelli con stabilizzazione della malattia, e questo è stato il motivo per l indicazione di erlotinib in questa situazione. Sono titubante su questo, perché se osservo questo tipo di beneficio terapeutico in un gruppo di pazienti con stabilizzazione della malattia dove il controllo tumorale è soltanto marginale, penso che sia importante cambiare trattamento. Secondo il mio punto di vista, questo è un trattamento di seconda linea precoce piuttosto che una terapia di mantenimento. Dr Crinò: Grazie. Abbiamo affrontato molti argomenti nel corso di questa discussione molto interessante. Mi auguro che questo programma e gli argomenti in esso sollevati vi siano stati utili. È chiaro che stiamo facendo progressi nel trattamento dell adenocarcinoma non squamoso o NSCLC non squamoso. Adesso abbiamo nuovi paradigmi nel trattamento di induzione e mantenimento; c è un uso sempre più diffuso del trattamento di mantenimento dell adenocarcinoma. La terapia per il tumore del polmone seguirà quella per altri tumori come il tumore del colon-retto e della mammella, nei quali la malattia può essere tenuta sotto controllo mediante terapia più a lungo termine.

20 Desidero ringraziare tutti voi per questa interessante discussione e ringraziare tutti coloro che hanno assistito a questo programma. Grazie. Bibliografia 1. Sandler A, et al. Paclitaxel carboplatin alone or with bevacizumab for non small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006;355(24): Mok TS, et al. Biomarker analysis and overall survival (OS) from the randomized, placebo-controlled, phase 3, FASTACT-2 study of intercalculated erlotinib with first-line chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: European Society for Medical Oncology 2012 Congress; September 28-October 2, 2012; Vienna, Austria. Abstract 1226O. Questa trascrizione è stata riveduta per perfezionarne lo stile e renderla più chiara.