Nuovi regimi terapeutici nel trattamento del mieloma multiplo in pazienti non candidabili a trapianto

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1 Nuovi regimi terapeutici nel trattamento del mieloma multiplo in pazienti non candidabili a trapianto Antonio Palumbo Divisione di Ematologia Universitaria, Ospedale Molinette, Torino Per più di quattro decadi la combinazione melfalan + prednisone ha rappresentato lo standard di trattamento per i pazienti non candidabili al trapianto. Questo regime ha consentito di ottenere risposte globali nel 40-60% dei pazienti, con incidenza di risposte complete inferiore al 5%. L'avvento dei nuovi farmaci ha permesso di modificare significativamente la storia della malattia in questo setting di pazienti: con i due nuovi regimi recentemente approvati e che prevedono l'aggiunta a melfalan-prednisone di talidomide (MPT) o di bortezomib (MPV), i tassi di risposta sono molto più elevati e le risposte sono simili a quelle ottenute nei soggetti sottoposti a trapianto classico (Figura 1). Nell'approccio al paziente con nuova diagnosi di mieloma multiplo è fondamentale tenere in considerazione una serie di fattori, come l età e le comorbidità, che spesso rendono necessario un adattamento dei dosaggi e delle schedule. In particolare, per quanto riguarda l ultimo standard approvato, melfalan-prednisone-bortezomib (MPV), sono in corso due studi clinici di fase III tesi a valutare l'effetto terapeutico, in termini di efficacia e sicurezza, di trattamenti meno intensivi rispetto a quello utilizzato nello studio VISTA: i risultati preliminari di questi studi hanno evidenziato che tali schedule potrebbero rappresentare valide alternative allo schema VISTA, in particolare negli individui più anziani o fragili, mantenendo un rapporto efficacia/tossicità adeguato alle condizioni di questi pazienti. Vediamo nel dettaglio quanto è emerso comparativamente dagli studi VISTA, PETHEMA/GEM e GIMEMA. FIGURA 1 Percentuali di risposte complete con i nuovi regimi di combinazione % 30 Risposte complete ,6% 13% 5 0 3% 2% 4% MPT MP MPT MP MPV MP Palumbo 1 Facon 2 San Miguel 3 Pazienti età >75 anni 25% 0% 31% MP, melfalan-prednisone; MPT, melfalan-prednisone-talidomide; MPV, melfalan-prednisone-bortezomib. 1

2 STUDIO VISTA In questo studio, lo schema MPV prevede 9 cicli, ciascuno della durata di 6 settimane (Figura 2). Dal primo al quarto ciclo, bortezomib viene somministrato per 2 volte alla settimana (ciclo bisettimanale), ovvero nei giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32. Dal quinto al nono ciclo, bortezomib è somministrato per una sola volta alla settimana (ciclo mono-settimanale), ovvero nei giorni 1, 8, 22 e 29. La somministrazione di melfalan e prednisone avviene sempre nella prima settimana di ogni ciclo, nei giorni 1, 2, 3 e 4. Tale schema ha determinato un tasso di risposte complete del 33% il più alto a oggi ottenuto con combinazioni simili oltre al miglioramento significativo del time to progression (TTP), del time to next therapy (TNT) e della sopravvivenza rispetto alla terapia di combinazione melfalan-prednisone. Sulla base di questi dati, lo schema MPV ha ottenuto indicazione nel trattamento del mieloma multiplo alla diagnosi nei pazienti non candidabili al trapianto. In Tabella 1 e 2 sono riportati i risultati di efficacia ottenuti con questa schedula. FIGURA 2 Rappresentazione schematica di un ciclo bisettimanale e di un ciclo mono-settimanale secondo lo schema VISTA. CICLO BISETTIMANALE, ripetuto 4 volte (cicli 1-4) Settimana 1 Settimana 2 Settimana 3 Settimana 4 Settimana 5 Settimana CICLO MONOSETTIMANALE, ripetuto 5 volte (cicli 5-9) Settimana 1 Settimana 2 Settimana 3 Settimana 4 Settimana 5 Settimana

3 STUDIO VISTA TABELLA 1 Confronto degli indicatori clinici rilevati con i due schemi terapeutici MPV ed MP. MPV MP P-value TTP 24 m 16,6 m P <0, TNT 28,1 m 19,2 m P <0, TFI 16,6 m 8,4 m P <0,00001 MPV, melfalan-prednisone-bortezomib; MP, melfalan-prednisone; m, mesi; TTP, time to progression; TNT, time to next therapy; TFI, treatment-free interval. TABELLA 2 Risposte secondo i criteri dell'international Myeloma Working Group (IMWG) 3,4 MPV (n = 337) MP (n = 331) P-value ORR ( PR) 74% 39% <10-6 CR 33% 4% <10-6 VGPR 8% 4% PR 33% 31% MR NA NA SD 23% 58% P <0,00001 Tempo alla risposta e durata della risposta Tempo alla risposta (mesi) MPV (n = 337) MP (n = 331) P-value Tempo alla prima risposta* 1,4 4,2 <10-10 Tempo alla risposta completa* 4,2 5,3 <10-10 Durata della risposta (mesi) Risposte PR 19,9 13,1 CR 24 12,8 ORR, overall response ratio; PR, partial response; CR, complete response; VGPR, very good partial response; MR, minor response; SD, stable disease; MPV, melfalan-prednisone-bortezomib; MP, melfalan-prednisone. *Mediane dei pazienti rispondenti: P-value basato su studi sulla popolazione totale. L efficacia di questo trattamento lo rende un nuovo standard di terapia per questi pazienti, consentendo di ottenere tassi di risposta simili a quelli che si ottenevano con il trapianto classico. Tuttavia, in particolare nel paziente anziano, in considerazione delle condizioni cliniche, la scelta terapeutica deve garantire un buon equilibrio tra efficacia e tossicità. Nel caso della schedula MPV, la tossicità che maggiormente può incidere sulla possibilità di portare a termine la terapia è la neuropatia periferica, che può indurre il clinico a ridurre la dose o a interrompere il trattamento. Sono in fase di studio schedule alternative che hanno lo scopo di ottimizzare i regimi di trattamento per renderli fruibili anche ai pazienti più anziani o fragili. 3

4 STUDIO PETHEMA/GEM Sono stati recentemente presentati, ai congressi dell'american Society of Hematology 2008 e dell'international Myeloma Working Group del 2009, i risultati preliminari di uno studio coordinato dal gruppo PETHEMA 5, nel quale uno dei due bracci prevede una schedula MPV in parte modificata rispetto a quella dello studio VISTA, come riportato in Figura 3: Nel primo ciclo, della durata di 6 settimane, bortezomib è somministrato 2 volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Questo ciclo è uguale al ciclo bisettimanale dello schema VISTA. Nei cicli 2-6, bortezomib è somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8, 15 e 22). In questo caso ogni ciclo è costituito da 5 settimane. Melfalan e prednisone devono essere entrambi somministrati ai giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo. I dati iniziali sembrano indicare che l alleggerimento dello schema MPV determini una riduzione delle percentuali di risposte complete con immunofissazione negativa (CR IF-) rispetto alla schedula VISTA, favorendo d altro canto il profilo di tollerabilità. In particolare, l incidenza di neuropatia periferica di grado 3-4 risulta inferiore rispetto a quella riportata nello studio VISTA (Tabella 3). FIGURA 3 Rappresentazione schematica di un ciclo bisettimanale e di un ciclo mono-settimanale PETHEMA. CICLO BISETTIMANALE (uguale al ciclo bisettimanale VISTA) (ciclo 1) Settimana 1 Settimana 2 Settimana 3 Settimana 4 Settimana 5 Settimana CICLO MONOSETTIMANALE, ripetuto 5 volte (cicli 2-6) Settimana 1 Settimana 2 Settimana 3 Settimana 4 Settimana

5 STUDIO GIMEMA Un altro studio con lo stesso obiettivo è stato condotto dal GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell Adulto) 6. In questo caso lo schema di terapia prevede 9 cicli, tutti di 5 settimane, con somministrazione mono-settimanale di bortezomib (Figura 4): in tutti e 9 i cicli, bortezomib è somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8, 15 e 22). melfalan e prednisone devono essere entrambi somministrati ai giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo. Risultati analoghi sono stati ottenuti anche con questo approccio mono-settimanale: le percentuali di risposte complete in questo studio risultano nell ordine del 20%, ma con una riduzione significativa della neuropatia periferica di grado 3-4 (Tabella 3). Le schedule MPV mono-settimanali consentono dunque di ridurre notevolmente l incidenza di neuropatia periferica, migliorando il profilo di tollerabilità (Tabella 3). FIGURA 4 Rappresentazione schematica di un ciclo GIMEMA. CICLO SETTIMANALE, ripetuto 9 volte (cicli 1-9) Settimana 1 Settimana 2 Settimana 3 Settimana 4 Settimana TABELLA 3 Risposte complete e neuropatia periferica. Risultati delle schedule melfalan-prednisone-bortezomib (MPV) e melfalan-prednisone-talidomide (MPT). Studio n CR (IF-) NP Riferimento MPV VISTA % 14% San Miguel et al. 3 MPV PETHEMA % 5% Mateos et al. 5 MPV GIMEMA % 2% Palumbo et al. 6 MPT Palumbo % 10% Palumbo et al. 1 MPT Facon % 6% Facon et al. 2 CR (IF-), risposte complete con immunofissazione negativa; NP, neuropatia periferica; MPV, melfalan-prednisonebortezomib; MPT, melfalan-prednisone-talidomide. 5

6 STUDIO GIMEMA In attesa dei dati di un follow-up più lungo, le schedule mono-settimanali potrebbero rappresentare una valida alternativa alla schedula MPV VISTA. Questi schemi permettono di non rinunciare a questa opzione terapeutica anche in presenza di condizioni sfavorevoli come età molto avanzata, presenza di comorbidità o limitata autonomia del paziente: in ogni caso sono consigliati per proseguire il trattamento in caso di insorgenza di neuropatia periferica durante la somministrazione bisettimanale (Tabella 4). TABELLA 4 Algoritmo per la somministrazione settimanale o bisettimanale dello schema MPV in relazione all'età e alle comorbidità. Età dei pazienti Bortezomib bisettimanale anni anni con comorbidità + >75 anni + Insorgenza di neuropatia periferica di grado 1 con regime bisettimanale stop + Bortezomib settimanale Se si verifica un evento avverso di grado 3-4: 1. sospendere la terapia; 2. attendere che l'evento avverso diventi di grado 1; 3. ricominciare la terapia a una dose inferiore. 6

7 BIBLIOGRAFIA 1. Palumbo A et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 2006; 367 (9513): Facon T et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007; 370 (9594): San Miguel JF et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359: Durie BGM et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: Mateos MV et al. Bortezomib (Velcade)- Melphalan-Prednisone (VMP) versus Velcade- Thalidomide-Prednisone (VTP) in elderly untreated multiple myeloma patients: which is the best partner for Velcade: an alkylating or an immunomodulator agent? Blood 2008; 112 (11): Abs Palumbo A et al. A prospective, randomized, phase III study of Bortezomib, Melphalan, Prednisone and Thalidomide (VMPT) versus Bortezomib, Melphalan and Prednisone (VMP) in elderly newly diagnosed myeloma patients. Blood 2008; 112 (11): Abs