TERAPIA DEL PAZIENTE RICADUTO. Anna Maria Cafro A.O. Niguarda Ca Granda Varese, 14 novembre 2011

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1 TERAPIA DEL PAZIENTE RICADUTO Anna Maria Cafro A.O. Niguarda Ca Granda Varese, 14 novembre 2011

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3 DEFINIZIONE RECIDIVA/REFRATTARIO Pz che ricadono dopo trattamento efficace -Recidiva biochimica: OSSERVAZIONE CM siero > 25% e CM urine > 0.5 g/dl no CRAB -Recidiva clinica: CRAB + TERAPIA Pz che hanno progressione durante specifico trattamento o recidiva entra 60gg : REFRATTARI Pz PRIMARY REFRACTORY : non risposta alla tp di induzione TERAPIA di COMBINAZIONE

4 MM RECIDIVATO : presentazione Recidiva spesso sintomatica Frequente malattia extramidollare Esteso coinvolgimento osseo

5 SCELTA del TRATTAMENTO FATTORI CORRELATI ALLA MALATTIA -Durata del trattamento - Alterazioni citogenetiche/fish : t(4;14) o p53 FATTORI CORRELATI ALLA TERAPIA PRECEDENTE - Farmaci usati -Tossicità - Modalità di somministrazione (IV PO) - Precedente Trapianto FATTORI CORRELATI AL PAZIENTE -Età - Co-morbità( IR, Diabete) -Pre-esistente Tossicità( mielosoppressione, TVP, neuropatia) -PS

6 DIAGNOSI 1 RELAPSE 2 RELAPSE 3 RELAPSE 30 MESI 15MESI 7 MESI 3 MESI MALATTIA SENSIBILE MALATTIA RESISTENTE

7 Controllo della malattia Obiettivo del trattamento Migliorare sintomi Migliorare la qualità di vita Prolungare Sopravvivenza

8 Guidelines for the diagnosis and management of multiple myeloma 2011 J.M. Bird, BJH 2011,154, Re- esposizione al trattamento usato all esordio è associato ad un aumento del grado di resistenza al trattamento. La recidiva precoce dopo un trattamento è un forte indicatore ad utilizzare regimi alternativi 2.L attività dei singoli agenti tra i nuovi farmaci è limitata e quindi le associazioni massimizzano i benefici

9 TRATTAMENTI ALLA RECIDIVA CHEMIOTERAPIA CONVENZIONALE TALIDOMIDE BORTEZOMIB LENALIDOMIDE TERAPIA AD ALTE DOSI TRAPIANTO ALLOGENICO NUOVI FARMACI

10 MM RR- OPZIONI TERAPIA TRATTAMENTO PRIMA LINEA REGIMI CON VELCADE REGIMI CON TALIDOMIDE REGIMI CON LENALIDOMIDE TRATTAMENTO SECONDA LINEA V- TERAPIE T- TERAPIE V- TERAPIE R- TERAPIE V- TERAPIE T- TERAPIE R- TERAPIE

11 TALIDOMIDE-Alone.Diversi Trials: dose mg Response Rate:. Talidomide da sola PR rate 30% e OS rate aumenta con l aggiunta di Desametasone Tossicità è dose correlata (dose>200mg): sedazione, costipazione, tromboembolismo, neuropatia periferica (Glasmacher et al BJH 2006) Dose-risposta: confronto tra mg non nessuna differenza OS a 1aa. Pz che ricevevano dose di 100 mg presentavano risposte subottimali, ma presentavano bassa incidenza di tossicità ( Yakoub-Aga JCO2006)

12 TALIDOMIDE-Combinazioni n. Regime ORR rate (%) PFS mediana(mesi) OS( mesi) Knopp HyperCTD Hussein PLD-T Kyriakou CTD Offidiani T/PLTD/D NYR Palumbo MPT Offidani, Eu J Haemaol2007 Case-mached ThaaDDvsThaD ORR 92% vs30% CR 63% vs 10% PFS 21 m vs 11 OS 35 m vs 20 m Aumento del rischio di TV Incidenza >25% USO DI PROFILASSI ANTTROMBOTICA

13 VELCADE Possibile ritrattamento con Velcade anche se presente nel ciclo di induzione -se recidiva dopo 6-12 mesi - se non c è tossicità correlata ( neuropatia) Utile in caso di insufficienza renale Combinazioni con Velcade -ORR 50-80% -RC 10%

14 APEX fase 3 Richardson NEJM 2005 Bortezomib vs HD desametasone in pz con recidiva di MM dopo una mediana di 2 trattamenti N PZ >PR CR OS 1-y Bor 1.3 mg/mq 1,4,8,11/8 cicli Bor 1,3 mg/mq 1,8,15,22/3 cicli DEX40 mg 1-4;9 12;17-20/5 cicli DEX 40 mg 1-/4 cicli % 6% 80% % < 1% 66% FOLLOW-UP: ORR: 43% vs 9% OS : 29.8 m vs 23.2 m (60% dei pz braccio DEX crossover con Bortezomib) Tossicità Nausea,diarrea, Ppenia reversibile, fatigue, neuropatia periferica

15 VISTA fase III (Mateos JCO2010) Pazienti trattati in I linea con VMP e alla recidiva trattati con regime contenente Bortezomib Fine terapia 12 mesi VMP TFI Inizio terapia TFI< 12 mesi TFI > 12 mesi >PR 25% 71% CR 6% 14% Pz che recidivano dopo VMP non sono più resistenti rispetto a quelli trattati con MP Le risposte sono correlate alla bassa selezione di cloni resistenti durante il I trattamento Bortezomib non preclude uso di imid alla ricaduta

16 Velcade in combinazione Pineda- Romanè 2008 n.pz Regime Overall Response Rate (%) CR/nCR Rate (%) Mediana PFS (mesi) Mediana OS (mesi) 85 VDT Biehn B+PLD (TTP) 38.3 Popat B+Mel(iv) +/-Dex Palumbo 2007 Reece (TTP) - 30 VMPT % (1 Y) 84% (1 y) 13 B+Cy+P >12 >12

17 Phase II Trial : VRD ( Richardson, 2010) 64 pz con MM RR ( 58%)/R-R (42%) trattati con almeno due linee di trattamento precedente Terapie precedenti : Bortezomib (53%), Talidomide ( 73%) e Lenalidomide (6%) Numero di cicli: 8 Pz responders terapia di mantenimento con 8 cicli di VRD alle dosi tollerate End-point : PFS a 6 mesi PFS TTP TTP mediano OS mediana 75% a 6 mesi 36% a 12 mesi 15% a 24 mesi 76% a 6 mesi 9,5 mesi 86% a 12 mesi 55 % a 24 mesi VRD e ben tollerato ed efficace Buone risposte anche pz pretrattati con Bortezomib Dati di sopravvivenza sono incoraggianti Possibilità di trial simile in I linea

18 LENALIDOMIDE Trattamento di scelta se recidiva dopo trapianto oppure se terapia di induzione con Velcade Se è presente neuropatia periferica Utilizzato come singolo agente associato a desametasone

19 MM-009/MM010 Regime N pz >PR (%) CR (%) TTP (mesi) OS (mesi) Dimopoulos (MM010) Len-DEX Pacebo-DEX , Weber (MM009) LEN-DEX Placebo- DEX Superiorità in termini di ORR,CR,TTP e OS nel gruppo con Lenalidomide Crossover di pz in Dex alone vs Len o LEN_DEX AES: neutropenia, piastrinopenia TV ( non profilassi: 11.4% maggiore nel gruppo LEN-DEX)

20 Lenalidomide in combinazione n.pz Regime Overall Response Rate (%) CR Rate (%) Mediana TTP (mesi) Mediana OS (mesi) Schey, RCD (VGPR) 6 - Knop, RAD (1 Y) Reece, LPC (VGPR) - - Baz, Lpldvd (1y) Anderson RVD (Ncr) 12 29

21 Optimizing the use of lenalidomide in relapsed or refactory multiple myeloma: consensus statement (Dimopoulos et al Leukemia 2011) Len-Dex èpiùefficace se utilizzata al I relapse Efficacia di Len-Dex è indipendente da precedenti trattamenti ( talidomide, bortezomib e ASCT, anche se è minore pazienti refrattari a talidomide) Lenalidomide deve essere associata a Desametasone all inizio e dose deve essere aggiustata nei pz con IR ( cl-creatinina) e con pancitopenia Bassi dosaggi di Dex sono meglio tollerati senza compromettere l efficacia ( alternativa uso Prednisone; aggiustamento dose per età)

22 Optimizing the use of lenalidomide in relapsed or refactory multiple myeloma: consensus statement (Dimopoulos et al Leukemia 2011) Len-Dex nei responders deve essere continuata fino ad evidenza di progressione di malattia, anche per stable disease, dose meglio tollerata. Dex long-term : cautela Impatto di Len sulla citogenetica : dati ancora incerti per alto rischio ( t 4; 14, del 13, 17p) anche se trend di efficacia. Pazienti con 17 p dovrebbero essere arruolati in trials clinici che valutano nuovi farmaci e le combinazioni Gestione AEs: - Infezioni: profilassi antibiotica nei primi tre cicli, uso di G-CSF - TV: profilassi con LMWH nei primi 4 cicli poi ASA 100 e continuata per l intera durata del trattamento - Rush cutaneo: uso di antistaminici

23 Terapia ad alte dosi (HDM) Età alla recidiva e disponibilità di PBSC TTP dal Itrapianto: >1,5-2 aa Procedura fattibile ed efficace (Mansi :CR=55%; PR=38% TTP : 17 mesi, se recidiva mediana 20 mesi) HDM dopo il tandem : scarsa efficacia

24 Allotrapianto Solo in casi selezionati EBMT registri (Blood 2005): 229 MM pretrattati TRM a 2aa: 26% ; PFS a 3 aa: 21%;OS a 3aa:41% EFEBERA, (Biol BMT,2010) : 51 MM pretrattati PFS a 2 aa: 19%;OS a 2aa:32% 17% (6pz) in CR a 6 aa da alloric Patriarca, 2009: 136 MM recidivati: Induzione con nuovi farmaci TRM a 1 y: 8% PFS a 2 y 55% OS a 2 aa 57%

25 NUOVI FARMACI INIBITORI DELL ISTONE DEACETILASE INIBITORI DEL PROTEOSOMA AGENTI IMMUNOMODULATORI ANTICORPI MONOCLONALI INIBITORI mtor INIBITORI Alk/p13 K VORINOSTAT PANOBINOSTAT ROMIDEPSINA CARFILZOMIB MLN9708 NPI-0052 POMALIDOMIDE ELOTUZOMAB (CSI) BT-062 (CD138) SGN-40 (CD40) CNTO-328 (IL6) CC-779 Rad001 PERIFOSINA SFI 126 Cal-101 BEZ-235

26 INIBITORI DELL ISTONE DEACETILASE Da soli danno risultati deludenti Associazioni con nuovi farmaci: sinergismo - Bortezomib +/- Vorinostat - Bortezomib +/- Panobinostat Agiscono indirettamente su pathway alternativo del catabolismo delle proteine: aggresoma pathway

27 CARFILZOMIB Nuovo inibitore del sito chemotripticoo ( legame specifico) Inibitore irreversibile: aumenta l apoptosi della cellula neoplastica Studio fase II 003 : pazienti ricaduti dopo almeno 2 linee di tp, valutava dose escalation(20 mg/mq fino a 27 mg/mq iv gg 1,2-8,9-15,16 ogni 28gg fino a 12 cicli) Impatto sulla citogenetica Pretrattamento con Bortezomib non preclude il beneficio clinico dell uso di carfilzomib. Combinazione con LenDex è molto attiva sui MM ricaduti AES: neutropenia, piastrinopenia, assente la neuropatia periferica

28 A Randomized, Multicenter, Phase 3 Study Comparing CRd vs Rd in Subjects with Relapsed MM ASPIRE PX Studio randomizzato, multicentrico, phase 3, che confonta Carfilzomib, lenalidomide e desametasone (CRd) vs Lenalidomide e Desametasone (Rd) in pazienti con MM recidivato RAZIONALE: Carfilzomib è agente attivo sul MM-RR LEN-DEX: standard cure MM-RR Associazione Carfilzomib+ LEN-DEX dovrebbe avere una attività superiore a LEN-DEX Endpoint primario: PFS Endpoint secondario: OS, ORR, DCR,DOR,sicurezza

29 POMALIDOMIDE Nuovo agente immunomodulante con caratteristiche simili a Taliomide e Lenalidomide Piùpotente e sicuro 3 Clinical Trials hanno dimostrato attivitàdi Pomalidomide dopo l uso di Lenalidomide e Bortezomib Dati di phase II mostrano efficacia in combinazione con basse dosi di desametasone

30 Pomalidomide (CC4047) plus low dose dexamethasone (Pom/dex) is active and well tolerated in lenalidomide refractory multiple myeloma (MM) Lacy et Blood 2011 Pazienti refrattari a lenalidomide Dose POM: 2 mg die p.o. in continuo cicli 28gg+ Dex 40 mg /settimana 37 pz arruolati13 14 pz alto rischio VGPR 3 (9%) PR 8(23%) alto rischio 8 (57%) PR+MP MR 5 (15%) SD 12 (35%) PD 6 (18%) ORR=47% TTR mediana: 2 mesi Durata di risposta: 9.1 mesi OS mediana : 13.9 mesi TOX (3/4) anemia (18%): ppenia (19%), neutropenia (19%)

31 Clinical trials in phase III Bortezomib+/- Vorinostat Bortezomib+/- Perifosine Bortezomib +/- Panobinostat Lenalidomide/Dex +/- Carfilzomib

32 Ab Monoclonali ANTICORPI MONOCLONALI ELOTUZOMAB (CSI) BT-062 (CD138) SGN-40 (CD40) CNTO-328 (IL6) Terapia efficace basata Mabs - Effetti citotossici - Interfenza con i ligandi ( G-proteins) - Ab Mo come carriers di agenti citotossici

33 Elotuzumab (HuLuc 63) Ab Mo contro CS1 presente sulle MM-PC Èanticorpo umanizzato Ig G1 target CS1 Attivitàanti MM aumenta con Lenalidomide Trials phase I/II : ORR : 80-90% Trial di phase III approvato : LenDexElo vs LenDex in MMRR

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