IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA IN RICADUTA

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1 PADOVA 4 GIUGNO 2016 IL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA IN RICADUTA Vittorio Meneghini Verona

2 MIELOMA MULTIPLO IN RICADUTA PERCHÈ IL MIELOMA RICADE? COME RICADE IL MIELOMA: RICADUTA BIOCHIMICA e RICADUTA SINTOMATICA CONSIDERAZIONI PRIMA DI PROPORRE IL TRATTAMENTO FARMACI DISPONIBILI E INDICAZIONI TERAPEUTICHE NUOVI FARMACI CONCLUSIONI

4 PERCHÈ IL MIELOMA RICADE? La profondità della risposta è correlata al tempo libero da malattia

5 Cellule precursori Plasmacellule Gao M et al Oncotarget 2016

6 PERCHÉ IL MIELOMA RICADE? (ramificandosi)

7 RICADUTA E RESISTENZA Cornell RF and Kassim AA Bone Marrow Transplantation 2016

8 MECCANISMI DI RESISTENZA (esempio)

9 MIELOMA MULTIPLO IN RICADUTA PERCHÈ IL MIELOMA RICADE? COME RICADE IL MIELOMA: RICADUTA SINTOMATICA E RICADUTA BIOCHIMICA CONSIDERAZIONI PRIMA DI PROPORRE IL TRATTAMENTO FARMACI DISPONIBILI E INDICAZIONI TERAPEUTICHE NUOVI FARMACI CONCLUSIONI

10 RICADUTA SINTOMATICA E RICADUTA BIOCHIMICA Ricaduta sintomatica: comparsa di nuovi sintomi legati al mieloma come ipercalcemia, insufficienza Renale, Anemia, Lesioni ossee (Bone) (sintomi CRAB); nuove localizzazioni, incremento delle lesioni Ricaduta biochimica significativa: raddoppio della componente monoclonale, in due misurazioni consecutive entro 2 mesi V.M. Ematologia di Verona

11 MIELOMA MULTIPLO IN RICADUTA MIELOMA RICADUTO: mieloma ricaduto (che ha ottenuto almeno una minima risposta in precedenza) che ha ricevuto una o più terapie, in progressione dopo un periodo senza terapia (oltre 60 giorni) MIELOMA RICADUTO e REFRATTARIO: mieloma ricaduto (che ha ottenuto almeno una minima risposta in precedenza) e non risponde ad una terapia di salvataggio o progredisce entro 60 giorni dal termine dell ultima terapia MIELOMA REFRATTARIO PRIMARIO: mieloma che non ha mai ottenuto almeno una minima risposta con qualsiasi terapia, sia che la malattia siastabileoinprogressione tbil i i (MIELOMA IN PROGRESSIONE) V.M. Ematologia di Verona

12 QUANDO E INDICATO RIPRENDERE IL TRATTAMENTO? L inizio di un trattamento è indicato quando il paziente sviluppa una ricaduta sintomatica o i livelli di componente monoclonale crescono rapidamente, o se la malattia all esordio allesordio presentava aspetti di aggressività, come una grave compromissione renale (o livelli di FLC elevati) o scheletrica o di sedi extramidollari, che fanno prevedere una imminentei comparsa di sintomi i con danno d organo I pazienti che sviluppano una ricaduta biochimica non necessariamente devono iniziare subito un trattamento. In questocaso devonofare controlli più ravvicinati. V.M. Ematologia di Verona

14 MIELOMA MULTIPLO IN RICADUTA: considerazioni prima di proporre il trattamento Quali sono le caratteristiche di esordio e ricaduta della MALATTIA?.ma abbiamo di fronte un PAZIENTE.che è già stato sottoposto a TERAPIA V.M. Ematologia di Verona

15 MIELOMA MULTIPLO IN RICADUTA MALATTIA Caratteristiche della malattia all esordio e ricaduta: Indolente, lenta progressione, localizzata Aggressiva con rapida progressione in multiple sedi Malattia extramidollare, cute, sistema nervoso centrale, leucemizzazione Fattori prognostici aggiuntivi in particolare il rischio citogenetico(del17p, t(4;14), 1q+..), LDH elevato V.M. Ematologia di Verona

16 MIELOMA MULTIPLO IN RICADUTA PAZIENTE Caratteristiche del paziente: Età, performance status, comorbidità, scala geriatrica, eleggibilità al trapianto t di midollo osseo, compliance, aspettative ti Riserva midollare Funzione renale Neuropatia Malattia Tromboembolica Infezioni, diabete, cardiopatia V.M. Ematologia di Verona

17 MIELOMA MULTIPLO IN RICADUTA STORIA TERAPEUTICA Terapia precedente: Farmaci impiegati in prima linea: inibitori del proteasoma (Bortezomib), Immunomodulanti i(thaldomideolenalidomide),con lid Cortisone ad alte dosi, +/ Alchilanti, Trapianto di midollo osseo Tollerabilità, tossicità pregressa e residua correlata altrattamento Durata della risposta: ricaduta precoce < 6 mesi o tardiva> 2 anni e grado di risposta ottenuta (completa, molto buona..) V.M. Ematologia di Verona

18 MIELOMA MULTIPLO IN RICADUTA PERCHÈ IL MIELOMA RICADE? COME RICADE IL MIELOMA: RICADUTA BIOCHIMICA e RICADUTA SINTOMATICA CONSIDERAZIONI PRIMA DI PROPORRE IL TRATTAMENTO FARMACI DISPONIBILI E INDICAZIONI TERAPEUTICHE NUOVI FARMACI CONCLUSIONI V.M. Ematologia di Verona

19 TRATTAMENTO DEL MIELOMA MULTIPLO dll dalla terapia convenzionale al trapianto t di midollo osseo, fino ai nuovi farmaci 40 anni 15 anni Terapia di supporto MP M = Melphalan P = Prednisone Trapianto autologo di midollo osseo Thalidomide Bortezomib, Lenalidomide Bendamustine Pomalidomide (Carfilzomib, Ixazomib, Panobinostat, Anticorpi Monoclonali ) Ciclo VAD V = Vincristina A = Adriblastina D = Desametasone MPT/MPV (MPR)/VTD(RD VRD) BVD B= Bendamustine M = Alkeran P = Prednisone T = Talidomide V = Bortezomib R = Lenalidomide V.M. Ematologia di Verona

20 Classi di farmaci Immunomodulanti Farmaci disponibili o in fase avanzata di regolamentazione Disponibili (AIFA) Lenalidomide Pomalidomide Inibitori del Proteasoma Bortezomib Calfilzomib Ixazomib. Non ancora disponibili (EMA/AIFA) Anticorpi Monoclonali / Daratumumab Elotuzumab. Inibitori dell Istone Deacetilasi Alchilanti Antracicline / Panobinostat. Ciclofosfamide, Melphalan, Bendamustine Doxorubicina V.M. Ematologia di Verona

21 Studio SUMMIT fase II BORTEZOMIB Studio Apex fase III

22 LENALIDOMIDE

23 BORTEZOMIB AIFA (02/05) Scheda tecnica: in monoterapia del mieloma multiplo in progressione in pazienti che abbiano già ricevuto almeno una precedente linea di trattamento e che siano già stati sottoposti o non siano candidabili a trapianto di midollo osseo LENALIDOMIDE AIFA (03/08) Scheda tecnica: in associazione con desametasone, è indicato per il trattamento di pazienti con mieloma il multiplosottoposti l tt ad almeno una precedente terapia

24 AGENTI IMMUNOMODULANTI O O O O H O N N N O N O N O H N O O NH 2 NH 2 O Thalidomide Lenalidomide *Pomalidomide Strutturalmente simili, ma diversi funzionalmente sia qualitativamente che quantitativamente * mieloma multiplo (MM) recidivato e refrattario, dopo almeno due precedenti regimi di trattamento, comprendenti sia Lenalidomide che Bortezomib, e con dimostrata progressione della malattia durante l ultima terapia (AIFA). V.M. Ematologia di Verona

25 POMA + LoDEX vs HiDEX (MM 003 Design) PFS POM + LoDEX: 4.0 months (95% CI ) HiDEX: 1.9 months (95% CI ) P <.0001 After adjusting for crossover of HiDEX pts, the median OS for POM + LoDEX was more than double that for HiDEX (12.7 vs. 5.7 mos) The difference in median OS was 7.0 mos OS POM + LoDEX: 12.7 months (95% CI ) HiDEX: 8.1 months (95% CI ) P=.0285 Morgan G et al BJH 2014 San Miguel J, et al. Lancet Oncol. 2013

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30 MIELOMA MULTIPLO IN RICADUTA: STRATEGIA GENERALE CONSIDERAZIONI PRIMA DI PROPORRE IL TRATTAMENTO: Malattia Paziente Terapia p Precedente FARMACI DISPONIBILI Classe diorigine (inibitori delproteasoma, immunomodulanti, alchilanti, ecc.) Evidenze scientifiche Studi sperimentali V.M. Ematologia di Verona

31 INDICAZIONI TERAPEUTICHE CONSIDERARE IL TRAPIANTO AUTOLOGO (SE ELEGGIBILE E RICADUTA TARDIVA > MESI) Risposta buona e prolungata (>12 mesi), assenza di tossicità significativa Risposta scarsa e di breve durata, tossicità significativa Ritrattamento Terapia iniziale? Immunomodulanti: Talidomide o Lenalidomide Inibitori del Proteasoma: Bortezomib Passare a farmaci disponibili diversi Bortezomib based +/ Dex +Bendamustine +Ciclofosfamide +Antracicline Immunomodulanti based Lenalidomide + Dex (+Ciclofosfamide) Pomalidomide ld d CONSIDERARE SEMPRE L ARRUOLAMENTO IN STUDI CLINICI V.M. Ematologia di Verona

32 MIELOMA MULTIPLO IN RICADUTA: STRATEGIA GENERALE Caratteristiche del Lenalidomide Thalidomide Bortezomib Pomalidomide Carfilzomib Paziente e Malattia Insufficienza renale ± (?) + Neuropatia Rischio tromboembolico + + Scarsa riserva midollare ± + + ± + Storia precedente di neoplasia ± Prognosi sfavorevole (rischio citogenetico) t(4;14) Del17p ± V.M. Ematologia di Verona

34 MIELOMA MULTIPLO: NUOVI FARMACI Inibitori del proteasoma Immunomodulanti Anticorpi Monoclonali Inibitori dell istone deacetilasi Target vari Bortezomib Thalidomide anti CS1/SLAMF7 Elotuzumab Carfilzomib Lenalidomide Anti CD38 Daratumumab SAR Ixazomib MLN9708 Marizomib NPI 0052 Oprozomib ONX 0912 Delanzomib CEP18770 Pomalidomide Chemioterapici Bendamustine Melflufen Anti CD 138 Indatuximab/ BT062 Anti CXCR4 BMS Anti IL6 Siltuximab/CNTO 328 PD 1/PDL 1 Axis antagonist Nivolumab Pembrolizumab/MK 3475 Pidilizumab/CD 011. Vorinostat Panobinostat Rocilinostat/ACY 1215 Romidepsina AKT inhibitors Perifosine Afuresertib/GSK CDK inhibitors Dinaciclib/SCH MEK (MAPK Kinase) inhibitors Selumetenib/AZD6244 mtor inhibitors (mammalian target of rapamcyn) Everolimus Temserolimus Heath shock protein 90 inhibitors Tanespimycin XPO1 selective inhibitor of nuclear export Selinexor/KPT330 KinesinSpindleProtein Inhibitors Filanesib/Arry 520 Target hypoxic MM cells TH 302. V.M. Ematologia di Verona

35 MIELOMA MULTIPLO IN RICADUTA: studi clinici con nuovi farmaci in combinazione (selezione) PANORAMA 1 : Panobinostat più Bortezomib e desametasone ENDEAVOR : Carfilzomib/desametasone ib/d vs Bortezomib/desametasone ASPIRE : Carfilzomib piùlenalidomide edesametasone TOURMALINE MM1 : : Ixazomibpiù Lenalidomide e desametasone ELOQUENT 2 : Elotuzumab più Lenalidomide e desametasone SIRIUS : Daratumumab in monoterapia V.M. Ematologia di Verona

36 San Miguel J. et al Lancet Oncol 2014 Lonial S. et al NEJM 2015 Stewart AK. et al NEJM 2015 Lokhorst HM. et al NEJM 2015 Dimopoulos MA. et allancet Oncol 2016 Lonial S. et al Lancet 2016 Moreau P. et al NEJM 2016

37 TERAPIA PER IL MIELOMA PRECEDENTEMENTE TRATTATO: il futuro? AIFA Agenzia Italiana del Farmaco Linee Guida NCCN (modif.) Bortezomib +/ Dex Bortezomib + Bendamustine + Desametasone Lenalidomide + Desametasone Pomalidomide* + Desametasone * mieloma multiplo (MM) recidivato e refrattario, dopo almeno due precedenti regimi di trattamento, comprendenti sia immunomodulanti che Bortezomib con dimostrata progressione della malattia durante l ultima terapia (AIFA) o entro 60 giorni dal termine (FDA) Ritrattamento (se ricaduta > 6 mesi) category 2A category 1 Bortezomib Bortezomib/Doxorubicina liposomiale Lenalidomide/Dexamethasone Carfizomib/Lenaldomide/Dexamethasone Panobinostat/Bortezomib/Dexamethasone Pomalidomide*/Dexamethasone Elotuzumab/Lenalidomide /Dexamethasone Ixazomib/Lenalidomide/Dexamethasone category 2A Bortezomib/Dex Bortezomib/Lenalidomide/Dexamethasone Bortezomib/Thalidomide/Dexamethasone Carfilzomib Carfilzomib/Dexamethasone Cyclophosphamide/Bortezomib/Dexamethasone Cyclophosphamide/Lenalidomide/Dexamethasone h lid /D h Daratumumab DCEP, DT PACE, VDT PACE Ixazomib Ixazomib/Dexamethasone Pomalidomide/Dexamethasone Altri: Bendamustine Bortezomib/Vorinostat Lenalidomide/Bendamustine/Dexamethasone Panobinostat/Carfilzomib V.M. Ematologia di Verona

38 TERAPIA PER IL MIELOMA PRECEDENTEMENTE TRATTATO: indicazioni Bortezomib/Lenalidomide/Dexamethasone: indicato per il mieloma precedentemente trattato Carfilzomib (plus Lenalidomide/Dexamethasone): indicato per il mieloma precedentemente trattato Ixazomib, Ixazomib/Dexamethasone, Ixazomib/Lenalidomide/Dexamethasone Indicato per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia Elotuzumab (plus Lenalidomide/Dexamethasone):indicatoperiltrattamentodipazienti che hanno ricevuto da una a tre linee di terapia Panobinostat/Bortezomib/Dexamethasone: indicato in associazione con Bortezomib e Dexamethasone per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due linee di terapia incluso Bortezomib e un immunomodulante Panobinostat/Carfilzomib: fl b Indicato per il trattamento di pazienti che hanno ricevuto almeno due linee di terapia incluso Bortezomib e un immunomodulante Daratumumab: indicato per pazienti che hanno ricevuto almeno 3 linee di terapia, incluso un inibitore del proteasoma e un immunomodulante o pazienti refrattari ad entrambi VM Ematologia di Verona

39 TERAPIA PER IL MIELOMA PRECEDENTEMENTE TRATTATO: la combinazione di nuovi farmaci aumenta la % di risposta

40 MIELOMA MULTIPLO IN RICADUTA PERCHÈ IL MIELOMA RICADE? COME RICADE IL MIELOMA RICADE: RICADUTA BIOCHIMICA e RICADUTA SINTOMATICA CONSIDERAZIONI PRIMA DI PROPORRE IL TRATTAMENTO FARMACI DISPONIBILI E INDICAZIONI TERAPEUTICHE NUOVI FARMACI CONCLUSIONI

41 TERAPIA PER IL MIELOMA PRECEDENTEMENTE TRATTATO PAZIENTE MALATTIA TERAPIA PRECEDENTE FARMACI DISPONIBILI Tossicità ità Efficacia QUALITÀ DI VITA V.M. Ematologia di Verona

42 TERAPIA PER IL MIELOMA PRECEDENTEMENTE TRATTATO Non è possibile stabilire una strategia terapeutica uniforme per tutti i pazienti precedentemente trattati: si devono considerare la storia della malattia, le caratteristiche del paziente, la terapia precedente e la tossicità osservata e residua Pomalidomide e Desametasone è lo schema di riferimento disponibile per i pazienti refrattari a Bortezomib e Lenalidomide (in alternativa considerare studi clinici) Inibitori del Proteasoma (Bortezomib, Carfilzomib, Ixazomib) con Immunomodulanti (Lenalidomide, Pomalidomide), e/o Anticorpi Monoclonali (Elotuzumab, Daratumumab), e altre classi di farmaci, sono proposti come terapia raccomandata, non ancora disponibile al di fuori di studi clinici Ulteriori studi sono necessari per determinare la più efficace sequenza e/o combinazione nell utilizzo di queste classi di farmaci. V.M. Ematologia di Verona

43 GRAZIE PER L ATTENZIONE V.M. Ematologia di Verona