Il ruolo della terapia di mantenimento. Maria Teresa Petrucci

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1 Il ruolo della terapia di mantenimento Maria Teresa Petrucci

2 Terapia di mantenimento: Definizione Trattamento designato a mantenere la risposta ottenuta con le terapie di induzione. Terapia somministrata a pazienti in remissione di malattia per prevenirne la recidiva.

3 Definizione Terapia protratta Facile somministrazione Scarsa tossicità Miglioramento di PFS Miglioramento di OS

4 CHT prolungata Alexanian et al. Arch Int Med 1975 Carmustina + PDN MP No CHT Infezioni = PFS e OS Belch et al. Br J Cancer 1988 MP Stop TTP =PFS finale =OS Chemioresistenza acquisita MDS/LAM secondarie

5 Interferone

6 Mandelli et al, pazienti con MM sintomatico in risposta obiettiva dopo 12 cicli di CHT Durata risposta Survival IFN No trattamento 26 mesi 14 mesi 52 mesi 39 mesi La differenza di sopravvivenza è significativa se si considerano solo i pazienti responsivi

7 IFN post CHT convenzionale Studio Nr pazienti PFS OS Salmon NS NS Westin NS Bowman Peest NS NS Ludwig Drayson NS NS Bladé NS Schaar NS

8 IFN post CHT convenzionale Meta-analisi Nr pazienti PFS OS Fritx & Ludwig mesi +7 mesi MM trialists mesi +4 mesi

9 IFN post ABMT Studio Cunningham 1998 Nr pazienti 85 PFS NS a 77 mesi OS NS a 77 mesi Bjorkstrand Barlogie NS NS

10 IFN Effetti collaterali % Febbre Flu-like syndrome Astenia Dolori muscolari Nausea 5-15 Neuro/psico 5-15 Leucopenia Piastrinopenia Ipertransaminasemia Rash Iper/ipotiroidismo Anoressia Diarrea

11 PDN in mantenimento Autore Studio Nr Pz PFS OS Salmon 1998 Berenson 2002 IFN vs IFN + PDN 50mg a dì alterni PDN 10mg vs 50mg a dì alterni

12 Dex in mantenimento Autore Studio Nr Pz PFS OS Alexanian 2000 IFN vs HD DEX 84 NS NA Shustik 2006 HD DEX vs osservazione NS

13 Terapia di mantenimento Raccomandazioni IMF (2003) L IFN produce solo un beneficio marginale, con prolungamento di durata della risposta di 4-7 mesi senza beneficio sulla sopravvivenza L IFN può essere considerato in contesti dove si è rivelato utile: Post autologo MM IgA Infezioni virali concomitanti Gli steroidi sono la terapia di mantenimento più semplice I pro e contro di una terapia di mantenimento devono essere valutati su base individuale

14 Terapia di mantenimento Raccomandazioni SIE,SIES e GITMO (2004) IFN ± steroidi può essere proposto ai pazienti responsivi alla CHT di prima linea Nonostante l efficacia l dell IFN sia sostenuta da studi randomizzati, la forza della raccomandazione è modesta a causa dei frequenti effetti collaterali Gli steroidi dovrebbero essere usati solo nel contesto di un trial clinico IFN ± steroidi non deve essere raccomandato dopo trapianto autologo al di fuori di un trial clinico

15 Terapia di mantenimento Raccomandazioni UK Myeloma Forum (2005) L IFN può essere considerato attivo come mantenimento nella fase di plateau post CHT o ABMT, sebbene al costo di una alterazione della qualità di vita Dati insufficienti per raccomandare l uso l di steroidi in mantenimento

16 Talidomide

17 Talidomide in mantenimento Studi fase II Autore Nr Pz Dosi Stewart vs 400mg/die Sahebi mg/die Risultato PFS = 32.3 mesi OS = 42.2 mesi 88% riduzioni di dose MTD =200mg/die A 2aa PFS = 49% OS = 83% 85% riduzioni di dose MTD = 200mg/die

18 Talidomide in mantenimento tossicità (%) Stewart Sahebi Brinker Neuropatia Astenia Stipsi Rash Vertigini

19 Talidomide nel mantenimento Modificazioni della dose ed interruzione del trattamento Dose Talidomide N pz Modificazioni dose a 6 mesi Interruzione a 2 anni Nessuna modificazione 400 mg/die % 82% nd 200 mg/die % 47% 18% 100 mg/die % 47% 26% 50 mg/die % 20% 33% Corticosteroidi Prednisone 50 mg q 2d % 58% nd Dex 40 mg, d1-4 ogni 2 mesi % 33% nd 1. Stuart, Clin Cancer Res, 2004; 10: Berenson, Cancer, 2005; 104: Unpublished observation

20 Mantenimento con Talidomide dopo trapianto autologo nel MM (IFM 99-02) Patients with stage 1, 2, or 3 MM <65 yr old No prior therapy 0 or 1 risk factor (n=780) VAD regimen (vincristine, doxorubicin, and dexamethasone) 3 44 cycles mo 3 Randomized if no progression (n=593 as of 6/05) Melphalan, 140 mg/m2, and ASCT Melphalan, 200 mg/m2 and ASCT Arm A No maintenance therapy (n=200) Arm B Pamidronate, 90 mg/mo (n=196) Arm C Pamidronate, 90 mg/mo Thalidomide, 100 mg/day (n=201) 3-yr EFS 3-yr OS 36% 37% 52% 77% 74% 87% Attal M et al. Blood. 2006

21 N Duration of treatment CR (%) PFS (%) OS (%) TT2 Barlogie Blood Double ASCT; Randomization to thal throughtout or not; until disease progression 65 vs 43 p< vs 4.1 yrs (median) p= vs 44 (8 yrs) p=0.09 Sign. diff.. in pts with cytogenetic abnormalities IFM Attal Blood Double ASCT; Pamidronate + Thal vs Pamidronate vs no manteinance; until disease progression >=VGPR: 67 vs 57 vs 55 p= vs 37 vs 36 (3 yrs) p< vs 74 vs 77 (4 yrs) p<0.04 Spencer JCO Single ASCT; Prednisone + Thal vs Prednisone; 12 months Not avaiable 42 vs 23 (3 yrs) p< vs 75 (3 yrs) p=0.004

22 N Duration of treatment CR (%) PFS (%) OS (%) Morgan ASH 2008 Abstract Thal vs no manteinance; until disease progression in intensive and non-intensive arms Not Avaiable Significant improvement in pts with <VGPR after ASCT* (p= ) No significant difference Ludwig IMW 2009 Abstract Thal/IFN vs IFN after Thal/Dex or MP induction therapy 20 vs vs 12.6 months (median) p= vs 52.2 months p=0.68

23 The impact of thalidomide maintenance by response post treatment in the non intensive pathway Patients in a PR at end of induction Patients in a VGPR at end of induction maintenance maintenance Nei pazienti trattati con terapia standard, la Talidomide è efficace come terapia di mantenimento in termine di miglioramento della PFS per I pazienti in PR e non per quelli in VGPR Morgan et al ASH 2008

24 Conclusioni Nonostante nel mantenimento con Talidomide non si possa parlare di miglioramento della OS, è possibile riscontrare un miglioramento di PFS per un sottogruppo di pazienti che non raggiungono la risposta ottimale dopo induzione Sulla base di questi risultati non è possibile definire un effetto di mantenimento per la Talidomide, ma piuttosto un effetto di consolidamento in pazienti con risposta sub-ottimale Questa conclusione è in accordo con I dati dll IFM sulla Talidomide in mantenimento induction HDM consolidation Sub optimal response Classical response

25 Thalidomide-dexamethasone versus Interferon-alpha-dexamethasone as maintenance treatment after ThaDD induction for multiple myeloma: a prospective, multicentre, randomised study Offidani M. et al. Br J Haematol. 2009

26 Phase II study of thalidomide plus dexamethasone induction followed by tandem melphalan-based autotransplantation and thalidomide-plus-prednisone maintenance for untreated multiple myeloma: a southwest oncology group trial (S0204). Hussein, M. A. et al. J Clin Oncol; 27:

27 Bifosfonati

28 Bisfosfonati in mantenimento VAD x 3-4 (N=780) MEL 140 MEL 200 R (N=588) Nessuna differenza nell incidenza di eventi scheletrici No mantenimento (N=200) Pamidronato (N=196) THAL+Pamidronato (N=201) Attal et al. Blood 2006

29 Nuovi farmaci: Lenalidomide e Bortezomib

30 Nuovi farmaci Lenalidomide Bortezomib Meccanismo Farmaco Effetti biologici Risultati Inibitore P38 MAPK Scios 469 IL6, VEGF, IL11, RANKL Proliferazione Adesione Inibitore FGFR3 TKI258 PKC412 FGFR1-3, FLT3 VEGF, ckit, PDGFR Apoptosi in MM FGFR3+ Anti IL6 MoAb BE-8 CNTO328 SANT7 Inibizione pathway IL6r/STAT3 Apoptosi Inibitori IGF-1R Picropordofillina Anticorpo A12 attivazione ERK attivazione AKT Proliferazione MVD

31 Bortezomib + desametasone come terapia di mantenimento nel MM in recidiva/refrattario Pazienti (n=40) rispondenti alla terapia di salvataggio (30% regimi con Velcade) Trattamento Bortezomib/dex mantenimento (6 cicli ogni 28 giorni) 1.3 mg/m 2 bortezomib, giorni 1 e mg dex, giorni 1-2 e Risultati La terapia di mantenimento migliora la qualità della risposta e converte la PR di 5 pazienti in CR (1) e VGPR (4) Consistente riduzione della CM in 11 pazienti TTP (mediana( mediana) ) : 23 mesi PFS 1-anno : 69%, OS 1-anno : 63% Eventi avversi: neuropatia grado 1 (n=12), riattivazione herpes zoster (n=2) e tossicità gastrointestinale (n=1) Conclusione Bortezomib/dex come mantenimento può migliorare la durata di remissione e la qualità della risposta con una tossicità accettabile. Benevolo et al. ASH 2008 (Abstract 2771)

32 Bortezomib nel mantenimento 63 pz provenienti da studi di fase 2 sono entrati in EXTENSION PROTOCOL Dose (1.3 mg/m2) e schedula di somministrazione: 2 volte/sett per 2 settimane con 10 gg di interruzione 2 volte/sett per 2 settimane con 17 giorni di interruzione 1 volta/sett per 4 settimane con interruzione di giorni Mediana di cicli totali eseguiti: 14 89% dei pz ha completato lo studio seguendo la somministrazione bisettimanale 75% dei pz ha ricevuto alte dosi di Desametasone in associazione al Bortezomib Berenson, Cancer 2005; 10:2141

33 Longer treatment duration is associated with prolonged overall survival Subgroup analysis of MM-009 and MM-010: Len + Dex Effect of longer duration of Len + Dex in responding patients Median treatment duration (range), months 10 months (n = 223) 6.6 ( ) 25.0) Median OS, months Year survival rate, % > 10 months (n = 98) 17.6 ( ) 25.6) NR (> 31.6 months) p value < < Every effort should be made to manage adverse events so that patients can remain on treatment NR = not reached. San Miguel JF, et al. Blood. 2008;112:[abstract 3702]; updated data presented at ASH, 2008.

34 Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma Len + Dex Dex p value Overall response 60.6 % 21.9 % < Complete response 15.0 % 2 % < Time to progression Duration of response (months) < Dimopoulos MA et al. Leukemia 2009

35 BiRD (Clarithromycin,, Lenalidomide, Dex) in Newly Diagnosed MM day Clarithromycin D D Lenalidomide D D D 500 mg bid 25 mg/day 40 mg/day Cycle 1 only ASA (81 mg/day) as DVT prophylaxis Continued cycles until SCT, disease progression, or toxicity Patients, % EBMT Response (n=42) Most Frequent Grade 3 Toxicities (n=47) Anemia 13% Neutropenia 8.5% Thrombocytopenia 13% VTE (DVT/PE) 13% *Rajkumar SV et al. Blood. 2005;106:4050; 22 VTE events were fatal and 4 VTE events occured off ASA Niesvizky R et al. J Clin Oncol. 2006;24(suppl 18S):433s [abstract 7545]

36 BiRD: : Continued Therapy Increases the Quality of the Response Patients with a Response, % Stringent CR CR VGPR PR Cycles of Treatment Niesvizky R, et al. Blood. 2008;111:

37 PAD Induction, MEL-100, Len/Prednisone Consolidation, and Len Maintenance in Elderly Patients With Newly Diagnosed MM PAD PBSC Mobilization (Cyclophosphamide + G-CSF) PAD EL-100 P MEL-100 ASCT 4 cycles 2 cycles 2 cycles PAD = bortezomib + pegylated doxorubicin + dexamethasone; ; MEL-100 = melphalan100 mg/m 2 ; LP = lenalidomide + prednisone; L= lenalidomide LP 4 cycles L 21-day cycle PAD B B B B PLD B = bortezomib 1.3 mg/m 2 ; PLD = pegylated doxorubicin 30 mg/m 2 ; Dex* Dex = dexamethasone 40 mg/d *Dex days 1 4, , on cycle 1 28-day cycle LP: Consolidation Lenalidomide 25 mg/d Prednisone 50 mg/every other day 28-day cycle L: Maintenance Lenalidomide 10 mg/d Palumbo A et al. JCO in press

38 MM-015: MPR vs MP for long-term control in newly diagnosed MM 51 centres in Europe, Australia, and Israel (N = 450) Pre-randomization Eligible candidates with newly diagnosed, untreated MM R A N D O M I Z A T I O N Double-blind treatment phase Up to 9 courses in the absence of PD or unacceptable adverse events Melphalan 0.18 mg/kg, days 1 41 Prednisone 2 mg/kg, days 1 41 Lenalidomide 10 mg/day p.o.,., days Melphalan 0.18 mg/kg, days 1 41 Prednisone 2 mg/kg, days 1 41 Lenalidomide 10 mg/day p.o.,., days Melphalan 0.18 mg/kg, days 1 41 Prednisone 2 mg/kg, days 1 41 Placebo days until progression Lenalidomide Placebo Placebo Primary end-point: progression-free survival Secondary end-points: OS, TTP, ORR, TTR, duration of response, and quality of life All patients will receive aspirin prophylaxis ( mg/day)

39 MM-020: lenalidomide + low-dose Dex vs MPT in previously untreated MM Inclusion criteria Previously untreated MM Age 65 years or not a candidate for transplantation No neuropathy of grade > 2 CL Cr > 30 ml/min N = 1,590 Centres in EU, Switzerland, USA, and Canada Lenalidomide 25mg/day, days 1-21 Dexamethasone* 40 mg/day, days 1, 8, 15, 22; every 28 days Lenalidomide 25mg/day., days 1-21, every 28 days Dexamethasone* 40 mg/day, days 1, 8, 15, 22; every 28 days Melphalan* 0,25mg/Kg/day, day 1-4, every 42 days Prednisone 2,0 mg/kg/day, day 1-4, every 42 days Thalidomide* 200 mg/day, daily through 42-day cycle Until PD Eighteen 4-week cycles or until PD Twelve 6-week cycles or until PD * In patients older than 75 years Dexamethasone 20 mg/day Melphalan 0.20 mg/kg/day Thalidomide 100 mg/day Celgene Corporation. Protocol CC-5013-MM-020/IFM 07-01; Data on file.

40 Conclusioni Al momento al di fuori dei trials clinici l osservazione l dopo terapia di induzione rimane lo standard L interferone pur dimostrandosi efficace non sembra dare significativi vantaggi clinici tali da permettere di raccomandarlo come terapia di mantenimento La talidomide efficace, ma necessita di ulteriori conferme La lenalidomide, il bortezomib e le nuove molecole ancora in valutazione come terapia di mantenimento