MM: Sopravvivenza più lunga utilizzando i nuovi farmaci

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1 Mieloma Multiplo

2 Percentuale dei sopravvissuti MM: Sopravvivenza più lunga utilizzando i nuovi farmaci Mediana: 7.3 aa Follow-up dalla diagnosi (anni) Sopravvivenza mediana a 5 anni 65 aa > 65 aa % 56 % % 31 %

3 Mieloma Multiplo eleggibile al trapianto non eleggibile al trapianto recidive/refrattari

4 pazienti non eleggibili per il trapianto 2008 MPT MPV Bortezomib settimanale MPR Seconda neoplasia Pazienti fragili Rd vs Rd 18 cicli vs MPT 12 cicli Terapia continuativa vs intermittente Rd vs Rd 18 cicli vs MPT 12 cicli Terapia continuativa vs intermittente

5 pazienti non eleggibili per il trapianto Nuovi Standard 2008 MPT MPV 2009 (Melfalan, Prednisone,Talidomide) Bortezomib settimanale 2010 MPR MPT approvato per pazienti di nuova diagnosi non 2011 elegibili per le alte dosi di chemioterapia età 65 anni Seconda neoplasia Pazienti fragili Rd vs Rd 18 cicli vs MPT 12 cicli Terapia continuativa vs intermittente Rd vs Rd 18 cicli vs MPT 12 cicli Terapia continuativa vs intermittente MPV (Melfalan, Prednisone, Velcade) approvato per pazienti di nuova diagnosi non elegibili per le alte dosi di chemioterapia età 65 anni Italia: Marzo 2009 Italia: Luglio 2009

6 pazienti non eleggibili per il trapianto 2008 MPT MPV Bortezomib settimanale Bortezomib settimanale MPR Seconda neoplasia Pazienti fragili Rd vs Rd 18 cicli vs MPT 12 cicli Terapia continuativa vs intermittente Rd vs Rd 18 cicli vs MPT 12 cicli Terapia continuativa vs intermittente

7 Da VMP bi-settimanale a mono-settimanale 5aa OS VISTA VMP BW follow-up mediano 60.1 m 5aaOS GIMEMA VMP OW Follow-up mediano 54 m 31% riduzione del rischio di morte 30% riduzione del rischio di morte VMP VISTA VMP OW 5-anni OS (%) mos (m) 56,4 60,6 Dose totale pianificata, mg/m Dose mediana cumulata, mg/m % della dose pianificata

8 Studio CR (IF-) TTP, OS PN Interruzione VISTA: VMP vs MP San Miguel et al. N Engl J Med 2008 TTP: 24 months OS: median not reached at Studi di Fase 3 pazienti VMP: 33% 14% 25.9 months 3-year OS: 72% 14 VMP + 19% V only anziani con MM alla diagnosi VMPT vs VMP Palumbo et al. JCO 2010 VMP: 20% Median TTP and OS not yet available VMPT: 3-year PFS 75% VMP: 3-year PFS 70% 2% 10% VMP vs VTP Mateos et al. Lancet Oncol 2010 VMP: 22% Median TTP and OS not yet available 2-year TTP: 72% 2-year OS: ~90% 5% 8%

9 pazienti non eleggibili per il trapianto 2008 MPT MPV 2009 Bortezomib settimanale 2010 MPR Seconda neoplasia Pazienti fragili Rd vs Rd 18 cicli vs MPT 12 cicli Terapia continuativa vs intermittente Rd vs Rd 18 cicli vs MPT 12 cicli Terapia continuativa vs intermittente

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11 pazienti non eleggibili per il trapianto 2008 MPT MPV 2009 Bortezomib settimanale 2010 MPR Seconda neoplasia Pazienti fragili Rd vs Rd 18 cicli vs MPT 12 cicli Terapia continuativa vs intermittente Rd vs Rd 18 cicli vs MPT 12 cicli Terapia continuativa vs intermittente

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13 Incidence Rate (per 100 PY) Incidence of Second Primary Malignancies in Normal Population INCIDENCE Age Specific Rates (per 100 PY) Years of Age PY, person-year. Piedmont Cancer Registry, Italy, City of Turin,

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15 Retrospective Study Design 9 EMN experimental trials 2459 NDMM Patients CRD/CPR: n = 287 MPR: n = 685 ASCT-R maint: n = 484 VMPT: n = MP: n = 164 MPT: n = VMP: n = analyzed patients (with at least 1 year of follow-up) Times of observation were censored on Mar 15, 2011 ASCT-R, autologous stem cell transplantation followed by lenalidomide maintenance; CRD, cyclophosphamide, lenalidomide, dexamethasone; CPR, cyclophosphamide, prednisone, lenalidomide; EMN, European Myeloma Network; MP, melphalan, prednisone; MPR, melphalan, prednisone, lenalidomide; MPT, melphalan, prednisone, thalidomide; NDMM, newly diagnosed multiple myeloma; SPM, second primary malignancy; VMP, bortezomib, melphalan prednisone; VMPT, bortezomib, melphalan, prednisone, thalidomide. 661 excluded patients (diagnosed in the last year; after Mar 15, 2010) 1. Palumbo A, et al. Blood. 2008;112: Palumbo A, et al. J Clin Oncol. 2010;28: Gay F, et al. Eur J Haematol. 2010;85:

16 Second Second Primary primary Malignancies malignancies and MM and Progression MM progression Risk risk All patients Lenalidomide No Lenalidomide Proportion of patients months months months Progression or death Solid SPMs Hematologic SPMs MM, multiple SPM, secondary myeloma; primary SPM, malignancy. second primary malignancy. Palumbo et al, IMW 2011

17 Rationale 1 L età è un fattore negativo sulla sopravvivenza dei pazienti di nuova diagnosi affetti da MM AGE NEGATIVELY AFFECTS SURVIVAL OF ELDERLY NEWLY DIAGNOSED MYELOMA PATIENTS Results are shown, on a log10 scale, for analysis adjusted for gender, International Staging System stage and creatinine. Interaction test (heterogeneity) P=

18 New treatment algorithm for elderly MM - Age - ADL - IADL - Charlson co-morbidity score PATIENT STATUS ASSESSMENT FIT UNFIT FRAIL Age <80 yr ADL 6 IADL 8 Charlson 0 Full-dose regimens Dose level 0 Fit >80 yr ADL 5 IADL 6-7 Charlson 1 Reduced-dose regimens Dose level -1 Unfit >80 yr ADL 4 IADL 5 Charlson 2 Go-go moderate-go slow-go Reduced-dose Palliative approach Dose level -2 ADL, Activity of Daily Living; IADL, Instrumental Activity of Daily Living; ASCT, autologous stem cell transplantation

19 pazienti non eleggibili per il trapianto 2008 MPT MPV 2009 Bortezomib settimanale 2010 MPR Seconda neoplasia Pazienti fragili KCyD VP vs VCP vs VMP pazienti frail Rd vs Rd 18 cicli vs MPT 12 cicli Terapia continuativa vs intermittente

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21 pazienti non eleggibili per il trapianto 2008 MPT MPV 2009 Bortezomib settimanale 2010 MPR Seconda neoplasia Pazienti fragili KCyD VP vs VCP vs VMP pazienti frail Rd vs Rd 18 cicli vs MPT 12 cicli Terapia continuativa vs intermittente

22 FIRST: Progression-free Survival

23 Trattamenti di Induzione Terapia durata definita MPT (Melfalan, Prednisone,Talidomide) approvato per pazienti di nuova diagnosi non elegibili per le alte dosi di chemioterapia età 65 anni Marzo 2009 MPV (Melfalan, Prednisone, Velcade) approvato per pazienti di nuova diagnosi non elegibili per le alte dosi di chemioterapia età 65 anni Luglio 2009 Terapia continuativa Rd Lenalidomide, Desametasone approvato per pazienti di nuova diagnosi non elegibili per le alte dosi di chemioterapia

24 Possibile strategia terapeutica Progressione Terapia A Terapia B Esempio: VMP Fixed duration treatment Progressione Terapia A Terapia B Esempio: RD Continuous treatment

25 pazienti eleggibili al trapianto Terapia di induzione consolidamento mantenimento Trapianto in induzione vs in recidiva

26 pazienti eleggibili al trapianto Terapia di induzione consolidamento mantenimento Trapianto in induzione vs in recidiva

27 TD VD PAD VCD(CyBorD) TAD CTD ultimo approccio: la terapia continuativa VTD ASCT VTD/VRd consolidamento Btz o Len mantenimento Rd CRd VRD VDCR KRD 2008 s 2016 s Increasing of PFS, DFS and OS

28 Approccio terapeutico nei pazienti elegibili al trapianto The Italian Real Life VTD x 4/6 ASCT VTD x 2 ± 2 nd ASCT ± thalidomide maintenance 2017: EMA approva Lenalidomide in mantenimento

29 pazienti eleggibili al trapianto Terapia di induzione consolidamento mantenimento Trapianto in induzione vs in recidiva

30 Autologous transplant vs oral chemotherapy and lenalidomide in newly diagnosed young myeloma patients: a pooled analysis

31 Autologous transplant vs oral chemotherapy and lenalidomide in newly diagnosed young myeloma patients: a pooled analysis

32 PFS: protocollo EMN02/HO95

33 PFS: alto rischio citogenetico

34 Risultati dell autotrapianto nel MM induzione con i nuovi farmaci Risposte complessive % Risposte complete % Sopravvivenza mediana 3 anni >85% PFS 3 anni >65% Mortalità correlata a trapianto < 2 % Buona qualità di vita post auto Indicazione assoluta nei pazienti < 65/70 aa

35 pazienti in recidiva/refrattari Poma CFZ EloRd DARA Poma DARA Pomalidomide approvata nel 2016 Dara in monoterapia approvato nel Panobinostat DRd DARA EloRd KRd DVd DRd Venetoclax KRd approvato nel 2016 EloRd approvato nel 2017

36 2017 Federico Silvestri Udine Tolomeo Anna Vercelli Ursoleo Paola Milano Garvey Kimberly Ancona Tomassetti Simona Rimini Ferrara Maria Giovanna Napoli Fani Arianna Firenze Veltroni Marinella Firenze Camera Andrea Caserta Califano Catello Pagani Attingenti Enrico Caserta Maesano Silvana Sondrio

37 Domande Citogenetica/citofluorometria Eseguita in alcuni centri ma non per indirizzo terapeutico Terapia Anziano MPT 1 centro VMP o Rd decisione sulla base delle caratteristiche del paziente, malattia e logistica Terapia Giovane VTD 4icli + Auto + e VDT no Tal 2 centri Lena NON SEMPRE DOPPIO TRAPIANTO

38 Recidiva Difficoltà di eseguire KRd o EloRd (centri prescrittori) Seconodo autotrapianto considerato se almeno 24 mesi Daratumumab difficoltà organizzative

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40 domani oggi Algoritmo terapeutico Diagnosi < 65 y > 65 y Velcade +Thalidomide Dexamethasone MEL200 + SCT (Stell Cell Transplant) Melphalan +Prednisone+ Thalidomide Melphalan +Prednisone +Velcade Lenalidomide+Desametasone Pomalidomide+Dex recidiva o Daratumumab Lenalidomide Desametasone Velcade or Velcade-Caelyx Bendamustina (+/- Velcade) Carfilzomib Lenalidomide Desametasone Elotuzumab Lenalidomide Desametasone Daratumumab Lenalidomide Kyprolis Desametasone Daratumumab Velcade Desametasone Panobinostat Velcade Desametasone Ixazomib

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