Years since Randomization No. at Risk

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1 HER2Club in gastric cancer Obiettivi della terapia nel carcinoma gastrico metastatico e standard terapeutici. Carcinoma gastrico metastatico HER2-positivo: il ruolo di trastuzumab. Mario Scartozzi L ampliamento delle conoscenze sulla biologia tumorale e il conseguente incremento delle scelte terapeutiche ha significativamente aumentato le possibilità di trattamento per i pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico. Purtroppo, però la sopravvivenza mediana per i pazienti con diffusione a distanza rimane tuttora scarsa e raramente supera i 1 mesi. Questi dati dimostrano che molto resta ancora da fare in questo settore. Nel corso degli anni numerosi studi clinici hanno contribuito a definire le potenziali alternative chemioterapiche per questa patologia, ma senza mai arrivare ad un pieno consenso per uno schema da ritenersi standard. Nonostante la metanalisi più rilevante nel settore (COCHRANE 21) abbia infatti suggerito che uno schema a 3 farmaci (cisplatino, antraciclina, 5FU) potesse essere superiore ad uno schema a 2 (cisplatino-5fu o antracicline-5fu), la cronologia degli studi inclusi (piuttosto datati per la maggior parte) ed il disegno degli studi analizzati ne hanno impedito una piena incorporazione nella pratica clinica. Alcuni altri studi hanno però fornito contributi rilevanti per la cura di questi pazienti. Tra quelli più significativi, lo studio REAL-2, che ha dimostrato una sostanziale non inferiorità rispetto allo schema ECF per combinazioni con oxaliplatino al posto di cisplatino e capecitabina al posto di 5FU (figure 1 e 2). Fig. 1 Disegno dello studio REAL-2.

2 A Fluoropyrimidine Comparison 1 1 Probability of Survival (%) Probability of Progression-free Survival (%) A Fluoropyrimidine Comparison Capecitabine Fluorouracil Fluorouracil Capecitabine Years since Randomization No. at Risk Fluorouracil Capecitabine Fluorouracil Capecitabine B Platinum Comparison 1 1 Probability of Survival (%) Probability of Progression-free Survival (%) 2 No. at Risk B Platinum Comparison Oxaliplatin 2 Cisplatin Oxaliplatin 2 Cisplatin 3 Years since Randomization 1 Years since Randomization No. at Risk Cisplatin Oxaliplatin 1 Years since Randomization No. at Risk Cisplatin Oxaliplatin Fig. 2 Risultati in termini di sopravvivenza dello studio REAL-2. Nel complesso i 3 regimi testati sono equivalenti in termini di efficacia al comparatore rappresentato da ECF. Pur con i limiti del disegno statistico dello studio (non inferiorità), i migliori risultati sembrerebbero comunque essere raggiunti con lo schema EOX, che ottiene la migliore sopravvivenza mai verificatasi per questa classe di pazienti in una popolazione occidentale (11,2 mesi). Nel complesso lo studio REAL-2 sancisce la possibilità di utilizzare indifferentemente oxaliplatino o cisplatino e fluorouracile infusionale o capecitabina. Naturalmente i 4 regimi, pur equiefficaci, sono diversi per profilo di tossicità (figure 3 A e B). Fig. 3 A) Tossicità ematologica di grado 3 e 4 nei diversi regimi di trattamento

3 Fig. 3 B) Neuropatia periferica nei diversi regimi di trattamento. Un altro studio rilevante nella definizione delle opzioni di trattamento del carcinoma gastrico metastatico è lo studio V325 che confronta TCF vs. CF per dimostrare la superiorità del regime contenente docetaxel in termini di TTP (obiettivo primario) (figura 4). Fig. 4 Disegno dello studio V325. Lo studio ha dimostrato superiorità del regime TCF sia in termini di TTP che OS e RR (figura 5).

4 Table 3. Best Overall Response Rate (full analysis population) Treatment DCF (n 221) Parameter Overall response rate 95% CI P ( 2 test) Complete response Partial response No change/stable disease Progressive disease Not assessable No. (n % to No. CF 224) % to Abbreviations: DCF, docetaxel, cisplatin, and fluorouracil; CF, cisplatin and fluorouracil. Fig. 5 Risultati dello studio V325: la tripletta contenente docetaxel è superiore alla doppietta cisplatino-5fu in termini di OS, TTP e RR. Purtroppo la tripletta con docetaxel si è dimostrata anche decisamente più tossica, in particolare in termini di neutropenia: grado 3-4 presente in oltre l 8%, con neutropenia febbrile in oltre il 3% dei pazienti trattati con TCF. L analisi dei dati dimostra inoltre che tali effetti tossici sono più frequenti nella popolazione con età superiore a 65 anni. Attualmente, quindi, le opzioni a disposizione sono rappresentate dall uso di schemi contenenti fluoropirimidine (5FU o capecitabina) a cui associare un derivato del platino (cisplatino o oxaliplatino), che possono a loro volta essere combinate con epirubicina o docetaxel. Nonostante tutto questo, ci troviamo a tutt oggi di fronte ad una virtuale assenza di una prima linea standard e di indicazioni definite per l uso di un regime chemioterapico rispetto ad un altro. Alcune caratteristiche cliniche e biologiche possono però guidare il clinico nella scelta del giusto trattamento per il giusto paziente. Spesso, nella definizione di carcinoma gastrico avanzato, sono inclusi pazienti con malattia metastatica e pazienti esclusivamente con malattia localmente avanzata non resecabile, nonostante invece queste due categorie siano tra loro molto diverse per prognosi ed obiettivi di trattamento (figura 6).

5 Fig. 6 Diversità clinica all interno del gruppo di pazienti con carcinoma gastrico avanzato Di fatto, mentre la sopravvivenza, pur con le dovute differenze, è obiettivo comune in entrambi i gruppi (localmente avanzato non resecabile e metastatico), nei pazienti con carcinoma gastrico metastatico la palliazione dei sintomi e quindi la qualità di vita divengono preminenti. In quest ultimo gruppo, quindi, la scelta del trattamento deve tenere conto in maniera particolare anche del profilo di tossicità e va attentamente bilanciata al profilo clinico del paziente. Nei pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato non operabile, ma in assenza di malattia metastatica, l ottenimento della risposta obiettiva come tramite verso un eventuale resezione chirurgica è di cruciale importanza. I dati clinici sembrerebbero, infatti, indicare che in questa categoria di pazienti l ottenimento di una resezione radicale (R) porta a una prognosi virtualmente sovrapponibile a quella di pazienti con carcinoma gastrico operabile ab initio (figura 7). Fig. 7 Sopravvivenza per pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato inizialmente non resecato e trattati con chemioterapia di prima linea. A) pazienti resecati B) pazienti non resecati.

6 In questi pazienti, ovviamente se le condizioni cliniche lo consentono, è ipotizzabile l uso di un regime di trattamento più intensivo, giustificato da un incremento delle probabilità di risposta. In questi casi potrebbe quindi essere giustificabile l uso di un regime come il TCF, che ha dimostrato un incremento del tasso di risposta pur a prezzo di tossicità ematologica di un certo rilievo. A questo proposito, pur in assenza di dati da studi di fase III, l impiego di regimi settimanali potrebbe consentire una riduzione significativa della tossicità, mantenendo l efficacia (figure 8 e 9). Fig. 8 Studio ATTAX, TCF settimanale nel trattamento del carcinoma gastrico metastatico. Fig. 9 Risultati dello studio ATTAX per l obiettivo principale (RR). Il regime TCF settimanale risulta superiore.

7 In generale, l uso di un regime a 3 farmaci, nonostante possa determinare un incremento della sopravvivenza rispetto ai regimi a 2 farmaci, non necessariamente rappresenta una scelta obbligata specialmente in pazienti con malattia metastatica che siano fragili, anziani, o con comorbidità di rilevo che potrebbero incrementare la tossicità, deteriorare la qualità di vita e rendere sfumato il vantaggio in sopravvivenza. La stratificazione prognostica diviene allora di grande rilievo, insieme naturalmente alla valutazione clinica. Non considerando (almeno per adesso!) parametri di natura biologica, altre caratteristiche, più facilmente riscontrabili (ECOG PS, tipologia della diffusione metastatica, ALP) possono aiutare il clinico (figura 1). Fig. 1 Prognostic Index del Royal Marsden di Londra per pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico. Da alcuni anni le conoscenze sulle caratteristiche biologiche del carcinoma gastrico sono aumentate di pari passo (ed in alcuni casi anche più velocemente) rispetto alle conoscenze cliniche. Recentemente è stato possibile verificare come l espressione alterata di HER-2, K-RAS, FGFR2, MET ed EGFR sia infatti in grado di identificare profili molecolari distinti e mutualmente esclusivi di tumore gastrico (figura 11). Conseguentemente, si può ipotizzare la possibilità di identificare sottotipi biologici distinti in circa il 4% dei pazienti con possibili implicazioni di tipo prognostico, ma, soprattutto, di tipo terapeutico, visto che la maggior parte di questi determinanti molecolari può rappresentare un bersaglio terapeutico.

8 Fig. 11 Fattori molecolari amplificati o espressi in maniera abnorme nel carcinoma gastrico. Tali fattori individuano pathway molecolari distinti e mutualmente esclusivi in circa il 4% dei casi. Tra questi, un ruolo preminente viene ricoperto dalla via molecolare attivata da HER-2, che in questo momento è l unica che dispone di un farmaco attivo in grado di colpirla selettivamente: trastuzumab (herceptin). Nello studio randomizzato di fase III ToGA, pazienti affetti da carcinoma gastrico avanzato sono stati sottoposti a screening per amplificazione di HER-2 e, in caso di positività, sono stati randomizzati a ricevere chemioterapia con cisplatino in associazione a 5FU o capecitabina (a scelta del ricercatore) in associazione o meno a herceptin. Obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza globale (figura 12). Fig. 12 Disegno dello studio ToGA.

9 Sono stati randomizzati 584 pazienti. Le caratteristiche dei pazienti sono risultate ben bilanciate nei 2 bracci di trattamento. Nella maggioranza dei casi la popolazione studiata aveva malattia metastatica (pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato erano solo il 3%) e presentava iperespressione immunoistochimica di HER-2 3+ o 2+ con FISH positiva (figura 13). Quasi il 9% dei casi in entrambi i bracci di trattamento ha ricevuto capecitabina. Fig. 13 Caratteristiche dei pazienti nei 2 bracci di trattamento e risultati per HER-2 nel pezzo tumorale. Lo studio ha raggiunto l obiettivo primario, dimostrando un vantaggio di sopravvivenza per i pazienti trattati con herceptin rispetto ai pazienti trattati con sola chemioterapia. La riduzione del rischio di morte in questa popolazione è stata superiore al 25% (figura 14).

10 Fig. 14 OS nello studio TOGA. I pazienti trattati con herceptin hanno avuto una sopravvivenza mediana di 13,8 mesi, mentre nei pazienti trattati con sola chemioterapia la sopravvivenza mediana si è fermata a 11,1 mesi. Anche la PFS è risultata migliore per i pazienti trattati con herceptin. Il rischio di progressione in questi pazienti è risultato infatti ridotto di circa il 3% (figura 15). Fig. 15 PFS nello studio ToGA. I pazienti trattati con herceptin hanno avuto una PFS mediana di 6,7 mesi, mentre nei pazienti trattati con sola chemioterapia la PFS è stata di 5,5 mesi. Tra gli obiettivi secondari era previsto il tasso di risposte obiettive. I pazienti trattati con herceptin hanno avuto un tasso di risposte obiettive complessive (ORR) del 47,3% rispetto al 34,5% dei pazienti trattati con sola chemioterapia (figura 16).

11 Fig. 16 ORR nello studio ToGA. La sottoanalisi dei parametri di sopravvivenza in relazione alla espressione di HER-2 ha evidenziato come il sottogruppo con espressione immunoistochimica 3+ di HER-2 o HER-2 2+/FISH amplificata sembrerebbe trarre il massimo beneficio dall aggiunta di herceptin alla chemioterapia con cisplatino/ fluoropirimidine (figura 17). In questi pazienti la sopravvivenza mediana raggiunge i 16 mesi (figura 18). Fig. 17 Nei pazienti HER-2 3+ o HER-2 2+/FISH amplificata il rischio di morte risulta ridotto del 35%.

12 Fig. 18 Analisi esploratoria della sopravvivenza complessiva in pazienti HER-2 3+ o HER-2 2+/FISH amplificata nello studio ToGA. In questo gruppo i pazienti trattati con herceptin hanno avuto una sopravvivenza mediana di 16 mesi, mentre nei pazienti trattati con sola chemioterapia la sopravvivenza mediana si è fermata a 11,8 mesi. L aggiunta di herceptin non ha determinato un incremento della tossicità attesa dal trattamento chemioterapico (figura 19). Dato il profilo del farmaco (già noto per il suo uso nel carcinoma mammario), il monitoraggio della funzione cardiaca rimane indispensabile. Fig. 19 Profilo di tossicità dei 2 regimi di trattamento nello studio TOGA.

13 Lo studio ToGA dimostra in maniera decisiva che l aggiunta di herceptin a chemioterapia con cisplatino e fluoropirimidine in presenza di iperespressione di HER-2 migliora la sopravvivenza in pazienti con carcinoma gastrico metastatico. Diventa molto importante quindi che tra i criteri irrinunciabili nella scelta del trattamento rientri, oltre alla valutazione clinica, anche lo studio dell espressione di HER-2. Herceptin rappresenta quindi, al momento attuale, l unica scelta terapeutica mirata in un sottogruppo di pazienti identificati biologicamente. I vantaggi derivanti da tale selezione sono principalmente legati all efficacia dimostrata in una popolazione selezionata e quindi con alta probabilità di ricevere beneficio dalla terapia. Bibliografia essenziale Cunninhgam D, Starling N, Rao S et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 28; 358: Scartozzi M, Bittoni A, Pistelli M et al. Toward molecularly selected chemotherapy for advanced gastric cancer: state of the art and future perspectives. Cancer Treat Rev 29; 35: Deng N, Goh LK, Wang H et al. A comprehensive survey of genomic alterations in gastric cancer reveals systematic patterns of molecular exclusivity and co-occurrence among distinct therapeutic targets. Gut 212; 61: Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2- positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): A phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 21; 376: